苯佐卡因的制備方案

1、苯佐卡因的實驗室制備方案探究苯佐卡因(Benzocainum )是一種非水溶性的局部麻醉藥，有止痛、止癢作用, 主要用于創(chuàng)面、潰瘍面、粘膜表面和痔瘡麻醉止痛和癢癥，其軟膏還可用作鼻咽 導管、內突窺鏡等潤滑止痛。苯佐卡因作用的特點是起效迅速，約30秒鐘左右 即可產(chǎn)生止痛作用，且對粘膜無滲透性，毒性低，不會影響心血管系統(tǒng)和神經(jīng) 系統(tǒng)。1984年美國藥物索引收載苯佐卡因制劑即達104種之多，苯佐卡因的市 場前景是廣闊的?！颈阶艨ㄒ蚝喗椤浚航Y構式:大類：麻醉藥及輔助藥物中文名：苯佐卡因英文名：Benzocaine化學名：4-aminobenzoic acid ester分子式：C19H11NO2分子量

2、：165.19理化性質：白色結品粉末，Tm 8090C無臭，味微苦，后又麻痹感；與光 色變黃。易溶于乙醇，氯仿，乙醚，難溶于水。作用特點及適應癥：麻醉作用較普魯卡因弱。ethylp-nitrobenzoate【合成中間體簡介】： 化學名：結構式C9H9NO4195.17分子式分子量理化性質：無色或淺黃色針狀品體，Tm57, Tb186.3，易溶于乙醇、乙醚， 不溶于水。苯佐卡因的藥理作用：藥理作用1 藥理毒理 本品局麻作用比普魯卡因弱，不可作浸潤麻醉（不溶于 水），局部吸收緩慢持久。水解為對氨基苯甲酸，在正常使用濃度2 %10 %時無 刺激性和毒性，毒性僅相當于可卡因的5 %或10 %（可卡因

3、成癮、價貴），局部使用 最大安全量為5g或者20 %溶液25 mL。2 藥效學 抑制來自感覺神經(jīng)末梢的神經(jīng)沖動的傳導，使味覺變鈍，結 構與普魯卡因相似，因此它吸收緩慢，麻醉作用持久。3藥代動力學很少通過正常皮膚吸收,而較快通過粘膜吸收。通過血漿膽堿酯酶代謝和較少被肝膽堿酯酶代謝。用途暫時緩解疼痛和瘙癢皮膚的不適，輕度燒傷、曬傷、創(chuàng)傷和昆蟲叮咬。耳用 制劑被用來減輕急性充血性、濃性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙癢以及耳外用。 對牙痛、咽喉痛、口腔潰瘍、各種痔瘡、肛裂、外陰瘙癢也是有效的，作為男性 生殖器脫敏劑使射精緩慢?；蛴米鲗Ч芎蛢如R管的麻醉潤滑劑。注意事項有藥物過敏史。皮膚剝露或重度的外傷的粘膜

4、，6歲小孩慎用。苯佐卡因 可中和磺胺類抗菌藥的作用。避免全部制劑對眼睛的接觸,當用噴霧劑時，小心不 要吸入霧氣，不要使噴霧劑靠近明火或烙鐵和不要暴露在高溫中，噴霧劑至少遠 離有影響的地區(qū)30 cm;苯佐卡因應用前,化學灼傷應被沖洗;在痔制劑使用前，應 先徹底清潔或干燥直腸部位，在早、晚或每次排便后經(jīng)常使用；制劑應貯藏于 15 C30 。的密閉容器中?！颈阶艨ㄒ蚝铣陕窂健恳约谆桨窞樵?，苯佐卡因的合成方法主要有：1.1以對甲基苯胺為原料，經(jīng)?；?、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因;1.2先用硫酸亞鐵還原對硝基苯甲酸得對氨基苯甲酸，再與無水乙醇在酸性 條件下酯化得苯佐卡因；1.3酯化與還原合并為一步進

5、行；1.4對硝基苯甲酸在濃硫酸的催化下先酯化得對硝基苯甲酸乙酯，對硝基苯 甲酸乙酯經(jīng)鐵粉還原得苯佐卡因。對以上幾種合成路徑進行比較：方法1.1所用條件較溫和，但反應步驟較多，收率低。方法1.2用硫酸亞鐵還原生成的對氨基苯甲酸，由于其羰基與鐵離子形成不 溶性沉淀而混于鐵泥中不易分離，此外對氨基苯甲酸的化學活性比對硝基苯甲酸 的活性低，故其第二步的酯化反應的效率也不高，產(chǎn)物的收率較低。方法1.3需要用到金屬錫，原料昂貴。方法1.4工藝成熟，原料易得，是許多藥廠采用的方法。但濃硫酸因具有強氧化性，使副反應較多，后續(xù)處理麻煩，產(chǎn)品色澤深，對設備腐蝕嚴重。上世紀 80年代末，Gedye等用微波輻射加熱方

6、法進行有機合成研究，給有機化學研究 帶來一片新天地。微波技術用于有機合成反應具有特殊的優(yōu)越性。它因具有均勻 快速、收率高、產(chǎn)物易分離、污染小或無污染等特點而倍受注重。為此，我們在 方法1.4的基礎上合成苯佐卡因，在酯化反應中采用對甲苯磺酸為催化劑，利用 微波輻射技術合成對硝基苯甲酸乙酯。工藝改進后，反應時間大大縮短，相應反 應階段收率和目標產(chǎn)物收率有所提高。以對硝基甲苯為原料苯佐卡因的合成路徑如下：1 以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化、還原和酯化反應，最終得到苯佐卡 因。其制備路線如下:2. 2 以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化、酯化和還原反應，最終得到苯佐卡因。其制備路線如下:3 以對硝基甲苯為原料

7、，經(jīng)過氧化、鹵化、酯化和還原反應，最終得到 苯佐卡因。其制備路線如下:4 以對硝基甲苯為原料，經(jīng)過氧化和酯化還原反應，最終得到苯佐卡 因。其制備路線如下：對幾種合成路徑進行比較：方法1. 1設計較為合理，但由于對氨基苯甲酸的化學活性比對硝基苯甲酸 的活性低，酯化反應收率低,與方法1. 2相比不是最優(yōu)的合成路線，故不選用此 制備路線。方法1. 2的制備路線設計合理,反應時間適中，原料易得，收率較好,適合實 驗室進行。故選用此制備路線。方法1. 3由于反應步驟多，反應時間長，且有氯化亞颯參與反應，氯化亞颯 對人體有害，在空氣中就可分解成二氧化硫和氯化氫，對粘膜有刺激作用，實驗后 處理也比較困難，故

8、不選用此制備路線。方法1. 4是對對硝基苯甲酸采用一步制備法制備苯佐卡因，雖然此法工藝 簡單,反應周期短，金屬錫價格適宜，產(chǎn)品純度高，但是不利于學生對多種合成技 術的掌握，且該方法還需要通入干燥的氯化氫氣體,實驗室難以滿足多組試驗臺 對氯化氫氣體的需要，故不選用此制備路線。比較兩種原料的制備方法。以對氨基苯甲酸為原料進行的,先進行酰化反應 對氨基進行保護,再進行氧化、水解和酯化反應，該反應路線步驟多,反應時間長, 且最后一步制備苯佐卡因與方法1. 2相比,對氨基苯甲酸的化學活性比對硝基 苯甲酸的活性低，酯化反應收率低，不是最佳工藝路線,故不選用此路線?！颈阶艨ㄒ蚝铣晒に嚫倪M】3.實驗室選取方法

9、1. 2進行苯佐卡因的制備路線，文獻表明，以對硝基甲苯 為原料，通過氧化、酯化和還原反應合成，通.過實驗用KMnO4作氧化劑，SnCl4作催化劑， 鐵粉（氫氣）作還原劑，由對硝基甲苯合成苯佐卡因。文獻表明，在優(yōu)化條件下，苯佐 卡因的收率達70.3%?，F(xiàn)詳細介紹如下：試劑及規(guī)格：對硝基苯甲苯（化學純，6g,），鐵粉（化學純，15g），冰醋酸（化學純，）， 95%乙醇（化學純），KMnO4（化學純），SnCl4 - 5H2O（化學純），PtO（化學純）， 氫氧化鈉溶液（15%），碳酸鈉溶液（10%），濃硫酸（化學純），（以上均為市 場常見試劑）。主要試劑及產(chǎn)物的理化性質:對硝基苯甲酸：分子式9H9

10、NO4,分子量195.17,無色或淺黃色針狀結晶。熔點57C， 沸點186.3C。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水。對硝基苯甲酸乙酯：分子式9H9NO4，分子量195.17,無色或淺黃色針狀結晶。熔 點57 C，沸點186.3C。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水。苯佐卡因：分子式9H9NO4,分子量195.17,無色或淺黃色針狀結晶。熔點57C，沸點186.3C。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水。實驗步驟：1 對硝基苯甲酸的制備 對硝基甲苯6 g，重格酸鈉18 g和水40 ml , 慢慢加入28 ml濃硫酸，于80。反應1. 5小時，冷卻全室溫，將反應液傾入50 ml 冷水中，抽濾，濾餅用40 ml水洗滌兩次。

11、濾餅加入5 %稀硫酸25 ml ,沸水浴上加 熱10 min ,冷卻后抽濾，濾餅溶于15 %氫氧化鈉30 ml ,加熱至50 C后，趁熱抽濾， 得對硝基苯甲酸 g ,收率% , mpC （文獻mp 239241 C）。分析比較:升華法可精制對硝基苯甲酸。2對硝基苯甲酸乙酯的制備將一定量的95%乙醇放到圓底燒杯中，和適量SnCl45H2O混合均勻，加入適量的對硝基苯甲酸，冷凝攪拌一段時間至出現(xiàn) 明顯的透明油狀物，收回乙醇，劇烈振搖析出晶體。在通過上面方法中相同的處 理過程，得到淺黃色顆粒狀固體。得對硝基苯甲酸乙酯 g，收率 %，熔 點: C （文獻mp 57 C）?！緜溥x方案】對硝基苯甲酸6 g

12、、無水乙醇25 ml ,濃硫酸3 ml ,加熱回流2. 5 h至反應液澄清透明，蒸出部分乙醇，將反應液倒入冰水中，析出白色結品，抽 濾,濾餅用5 %碳酸鈉溶液調p H = 7. 58. 0 ,抽濾,得對硝基苯甲酸乙酯 g , 收率_ %，熔點:_ C （文獻mp 57 C）。分析比較：選用SnCl45H2O作催化劑廉價易購、易保存、運輸，與反應物 分離容易，且對實驗設備腐蝕很??；整個工藝簡單；收率較高（常用實驗室合成 使用硫酸作催化劑收率為31.2%,實驗室合成方法改進使用SnCl4 5H2O作催化 劑收率為70.3%）;后處理方便等優(yōu)點。3 苯佐卡因的制備 鐵粉15 g，水50 ml ,95 %乙醇15 ml ,冰醋酸2. 5 ml ,于沸水浴上加熱10 min ,然后加入對硝基苯甲酸乙酯6 g和95 %乙醇15 ml , 快速攪拌反應2 h，將10 %碳酸鈉溶液35 ml慢慢加入到反應物中，攪拌片刻，趁 熱抽濾，濾液冷卻后析出結品，抽濾，水洗得對氨基苯甲酸乙酯 g，收率 %?！緜溥x方案】在250 mL催化加氫反應器中加入2 g硝基