《藥事管理學(xué)》第七章 藥品生產(chǎn)管理

1、1將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程.包括原料藥的生產(chǎn)藥物制劑的生產(chǎn)生藥的加工制造 藥用無機元素和無機化合物的加工制造藥用有機化合物的加工制造 從天然物分離提取制備 用化學(xué)合成法制備藥品 用生物技術(shù)獲得的生物材料的生物制品 第一節(jié) 藥品生產(chǎn)管理的特點藥品生產(chǎn)2一、藥品生產(chǎn)的主要特點1機械化、自動化程度要求高;2生產(chǎn)中使用的儀器設(shè)備多，且設(shè)備具有 多用性;3衛(wèi)生要求嚴(yán)格;4對生產(chǎn)條件有較高的要求;35. 產(chǎn)品有嚴(yán)格的質(zhì)量基線要求; 6. 產(chǎn)品的生產(chǎn)及其內(nèi)在質(zhì)量檢驗的專業(yè)性較強; 7. 生產(chǎn)環(huán)節(jié)多、生產(chǎn)過程較為復(fù)雜; 8. 通常產(chǎn)生較多的“三廢”; 9. 固定成本較高、規(guī)模經(jīng)濟性較強; 10.

2、 產(chǎn)品的種類、規(guī)格、劑型繁多. 4二、藥品生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)及特點（一）生產(chǎn)企業(yè)的性質(zhì)經(jīng)濟性 營利性獨立性開放性 5（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點（l）藥品生產(chǎn)企業(yè)在講求經(jīng)濟效益的同時必須比一般企業(yè)更加講求社會效益；（2）在企業(yè)的開辦條件及生產(chǎn)要求等方面受到更為嚴(yán)格的監(jiān)督與管理；（3）負有質(zhì)量自檢的責(zé)任和不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品不得出廠的義務(wù)；（4）負有對物料、中間產(chǎn)品和成品進行留樣的責(zé)任和進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告的義務(wù)。6（三）藥品生產(chǎn)管理的特點質(zhì)量第一、預(yù)防為主;企業(yè)內(nèi)部管理與外部監(jiān)管相結(jié)合;執(zhí)行強制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);實行規(guī)范化生產(chǎn).7第二節(jié) 國內(nèi)外藥品生產(chǎn)管理概況8 一、美國的藥品生產(chǎn)管理概況 20世

3、紀(jì)60年代初期,美國就曾占世界藥品生產(chǎn)總量的50%左右,占國際藥品貿(mào)易的1/3，長期以來,美國的制藥工業(yè)在新藥的研究開發(fā)、藥品生產(chǎn)管理及產(chǎn)銷量等各個方面一直處于世界領(lǐng)先地位。9美國藥品生產(chǎn)管理的成功是多方面因素促成的,主要有以下三個方面: 1.擁有較好的管理環(huán)境和氛圍； 2.有足夠的壓力和動力； 3.有雄厚的工業(yè)基礎(chǔ)和經(jīng)濟實力。10 二、日本藥品生產(chǎn)管理概況 日本從1973年開始制定與實施GMP,比美國晚了十多年,比英國、法國、德國、瑞士等國也晚了幾年。盡管如此,日本卻是世界上第二個實現(xiàn)了GMP法制化的國家。 11 日本藥品生產(chǎn)管理取得成功的因素是多方面的,包括以下幾個主要方面: 1.適宜的政

4、策的實行； 2.訓(xùn)練有素的人員； 3.較強的質(zhì)量意識。12三、我國藥品生產(chǎn)管理的概況我國制藥工業(yè)主要經(jīng)歷了三個較好的發(fā)展時期： 第一個時期：第一個五年計劃，貫徹“自力更生為主，引進外援為輔”的方針，一方面對上海、北京、沈陽、天津、廣州、淄博等地藥廠進行改造和擴建，另一方面重點建設(shè)華北制藥廠，從而為制藥工業(yè)打下了較好基礎(chǔ)。13 第二個時期：1960年至1979年前。上世紀(jì)60年代，國家進行工業(yè)管理體制改革試點，試辦12個專業(yè)公司（托拉斯），醫(yī)藥是其中之一。這一時期，治療心腦血管疾病和惡性腫瘤的藥品成為發(fā)展重點；甾體激素和計劃生育藥品有了較快發(fā)展；半合成抗生素開始生產(chǎn)。14第三個時期：醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展

5、最快、最好的時期（16.6%）改革開放為制藥工業(yè)帶來了新的巨大活力； 興辦了中國大冢制藥有限公司、中美上海施貴寶制藥有限公司、西安楊森等知名中外合資企業(yè)。 三資企業(yè)在引進外資的同時，引進了品種、先進技術(shù)和裝備、先進的管理，成為醫(yī)藥經(jīng)濟新的增長點。15出口增長也較快。90年代以來，發(fā)揮原料藥比較優(yōu)勢，每年出口原料藥10萬噸左右。90年代后期，生物工程藥物、某些天然藥物成為這一時期制藥工業(yè)發(fā)展的熱點。162022/7/2816162022/7/2816我國近年來醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況（2001-2008年）17預(yù)計2010年醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)總值將在2009年的基礎(chǔ)上增長26%，利潤增長30%2009年醫(yī)藥行

6、業(yè)累計工業(yè)總產(chǎn)值突破1.04萬億元業(yè)，比上年度增長21.18%19982009年，我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值年均增長20%，是GDP增速的2倍左右中國醫(yī)藥行業(yè)逆市發(fā)展182009年中國醫(yī)藥行業(yè)增長情況類別產(chǎn)值（億元）同比增長率（%）化學(xué)原料藥1837.513.7化學(xué)藥品制劑2758.619.0中成藥1998.024.0中藥飲片511.728.3生物生化制品887.229.1醫(yī)療儀器設(shè)備及器械950.022.9衛(wèi)生材料及醫(yī)藥用品520.729.0總計9915.921.419IMS公司 遠期預(yù)測 排名 2001A 2005A 2009E 2011E 2020E 1 美國 美國 美國 美國 美國 2 日本

7、日本 日本 日本 中國 3 德國 德國 德國 德國 日本 4 法國 法國 法國 法國 德國 5 意大利 意大利 英國 中國 6 英國 英國 意大利 7 西班牙 西班牙 中國 8 加拿大 加拿大 西班牙 9 墨西哥 中國 加拿大 10 中國 墨西哥 土耳其20我國藥品生產(chǎn)行業(yè)存在的問題醫(yī)藥工業(yè)大而不強特大型制藥企業(yè)：0.13大型制藥企業(yè)：5.4中型制藥企業(yè)：16.83小型制藥企業(yè)：77.6450家西藥領(lǐng)先企業(yè)產(chǎn)值只占行業(yè)總產(chǎn)值的39 21排名 企業(yè)1哈藥集團有限公司2 石藥集團有限公司3上海醫(yī)藥（集團）有限公司4天津醫(yī)藥集團有限公司5 揚子江藥業(yè)集團有限公司6吉林修正藥業(yè)集團股份有限公司7 廣州

8、醫(yī)藥醫(yī)藥集團有限公司8華北制藥集團有限責(zé)任公司9天津金耀集團有限公司（原天津藥業(yè)集團有限公司）10 拜耳先靈醫(yī)藥有限公司2008年度中國制藥工業(yè)十強22醫(yī)藥企業(yè)缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品特別是化學(xué)藥，建國以來生產(chǎn)的3000多種西藥99是仿制藥，近幾年生產(chǎn)的837種新藥中，97.4是仿制的，而且其中60還處于專利保護期。 23世界制藥工業(yè)概況總量約10，000家25家最大跨國公司銷售額占41.125家最大跨國公司處方藥銷售額占59.3普遍推行GMP、GLP創(chuàng)新開發(fā)不遺余力藥品市場份額中處方藥大約占85%，OTC占15%左右，處方藥中以專利期中的新藥比例最大24藥品的生產(chǎn)及其監(jiān)督管理第二節(jié)2007年進

9、入世界500強的制藥企業(yè)排名 排名 企業(yè)總部所在地主要業(yè)務(wù)營業(yè)收入（百萬美元）112強生美國制藥53,324.00115 輝瑞美國制藥52,415.00147葛蘭素史克英國制藥42,730.60158拜耳德國化工、制藥 39,899.20168 諾華瑞士制藥37,020.00169賽諾菲安萬特法國制藥 36,998.40188 羅氏瑞士制藥34,702.80252阿斯利康英國制藥 26,475.00308默克（默沙東）美國制藥22,636.00312 雅培美國制藥 22,476.30346 惠氏美國制藥20,350.70406百時美施貴寶美國制藥 17,914.00481禮來美國制藥15,69

10、1.0025各地區(qū)在世界藥品市場上所占份額（） 地區(qū)年份北美 西歐 日本 東歐 拉丁美洲 非洲 亞洲 （不含日本）199431 30 21 7 其他國家 112002 51 22 12 3 4 8 200447.8 27.8 11.1 1.8 3.8 7.7 26第四節(jié) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）簡介全稱“Good manufacturing practice”， GMP是在藥品生產(chǎn)全過程實施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。27（一）的產(chǎn)生及發(fā)展GMP的產(chǎn)生美國食品、藥品和化妝品法在1906年的誕

11、生1938年對FDCA進行修改1962年FDCA重大修改20世紀(jì)初，美國社會上出現(xiàn)的食品和藥品生產(chǎn)的不良行徑被新聞界曝光，導(dǎo)致食品、藥品、化妝品法案（Food, Drug, and Cosmetic Act)產(chǎn)生1937年田納西州，磺胺酏劑事件300多人腎衰107人死亡20世紀(jì)50年代后期，“反應(yīng)?！笔录觊g，先后在28個國家發(fā)現(xiàn)海豹肢畸形胎兒12000余例一系列重大藥難事件是GMP的催生劑28GMP的產(chǎn)生1962年美國FDCA修正案明顯加強藥品法的作用：要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品是 有效的，而且要證明藥品是安全的要求制藥企業(yè)要向FDA報告藥品的不良反應(yīng)要求制藥企業(yè)實施藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范

12、根據(jù)修正案的要求，美國國會于1963年頒布了世界上第一部GMP29世界衛(wèi)生組織（WHO）的GMP1969年第22屆世界衛(wèi)生大會WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用GMP制度，以確保藥品質(zhì)量和參加“國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制” 1975年11月WHO正式公布GMP1977年第28屆世界衛(wèi)生大會時WHO再次向成員國推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī).GMP經(jīng)過修訂后，收載于世界衛(wèi)生組織正式記錄第226號附件12中。 GMP的發(fā)展301972年，歐共體公布了GMP總則指導(dǎo)歐共體國家藥品生產(chǎn)，1983年進行了較大的修訂，1992年又公布了歐洲共同體藥品生產(chǎn)管理規(guī)范新版本。1974年日本政府頒布GMP，進行指導(dǎo)

13、推行，1980年日本決定正式實施GMP。1988年，東南亞國家聯(lián)盟GMP準(zhǔn)則發(fā)布。此外，德國、法國、瑞士、澳大利亞、韓國、新西蘭、馬來西亞及臺灣等國家和地區(qū)，也先后制訂了GMP，到目前為止，世界上已有100多個國家、地區(qū)實施了GMP或準(zhǔn)備實施GMP。GMP的發(fā)展31GMP在我國的發(fā)展1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司和中國藥材公司分別制定藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行）和中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法我國制藥工業(yè)組織制定的，我國最早的1984年，藥品管理法的規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)實行GMP從法律上確認了GMP1988年，衛(wèi)生部頒布我國第一部法定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范199

14、8年，國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP，即現(xiàn)行GMP。32（二）的類型1.按適用的范圍分：具有國際性質(zhì)的GMP國家權(quán)力機構(gòu)頒布的GMP工業(yè)組織制訂的GMP適用于多個國家或地區(qū)適用于某個國家僅適用于行業(yè)或組織內(nèi)部WHO的GMP；歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的GMP；東南亞國家聯(lián)盟的GMP我國SDA頒布的GMP；美國FDA頒布的GMP；英國衛(wèi)生和社會保險部制定的GMP 橙色指南；日本厚生省制訂的GMP美國制藥工業(yè)聯(lián)合會制訂的GMP；瑞典工業(yè)協(xié)會制訂的GMP；化妝品食品醫(yī)療器械33（二）按法定性質(zhì)分： 1、法規(guī)性的GMP：作為法典，具有法律效應(yīng)的GMP 如美國、日本、中國等國有政府或立法機關(guān)頒布的GMP

15、。 2、指導(dǎo)性的：將GMP作為建議性的規(guī)定，有些GMP起到對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的指導(dǎo)作用，如WHO的GMP、我國醫(yī)藥工業(yè)公司于1982年制定的GMP。34（三）的主要內(nèi)容及特點GMP的主導(dǎo)思想任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。解釋：因此必須強調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。 35的特點1、僅指明要求的目標(biāo)；2、具有時效性，定期修訂；3、GMP強調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責(zé)任；4、GMP強調(diào)生產(chǎn)過程的全面質(zhì)量管理； 5、重視為用戶提供全方位，及時的服務(wù)。 36從專業(yè)性管理的角度看GMP的基本內(nèi)容質(zhì)量管理（質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)，QC）對原材料、中

16、間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制生產(chǎn)管理（質(zhì)量保證系統(tǒng)，QA）對影響藥品質(zhì)量的人、機、料、法、環(huán)五因素等進行系統(tǒng)嚴(yán)格管理372.的主要內(nèi)容 我國現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的主要內(nèi)容（1998年版）38藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范共十四章，88條：第一章 總則（12）；第二章 機構(gòu)與人員（37）：第三章 廠房與設(shè)施（830）；第四章 設(shè)備（3137）；第五章 物料（3847）；第六章 衛(wèi)生（4856）；第七章 驗證（5760）；第八章 文件（6165）；第九章 生產(chǎn)管理(6673)；第十章 質(zhì)量管理（7476）；第十一章 產(chǎn)品銷售與收回（7779）；第十二章 投訴與不良反應(yīng)報告（8082）；第十三章 自檢（83

17、84）；第十四章 附則（8588）。39第一章“總則”共條。 1、制定依據(jù)。根據(jù)中華人民共和國藥品管理法，特制定規(guī)范。 2、規(guī)范的作用：GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 3、適用范圍：適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程；原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序精制、烘干、包裝40第二章“機構(gòu)與人員”共條。從藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證和質(zhì)量監(jiān)督角度，對生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)、人員配備提出要求。機構(gòu)： 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)，各級機構(gòu)和人員的職責(zé)應(yīng)明確。414243人員：1、人員要求 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。2、人員的培訓(xùn)對

18、從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。44企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的負責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責(zé)人不得互相兼任。 45第三章“廠房與設(shè)施”共23條。對廠址選擇、廠區(qū)規(guī)劃布局、廠房建筑要求和工藝布局、各類廠房的要求及車間布局，廠房設(shè)施、空氣潔凈技術(shù)等作了要求。46 （一）廠房的總體設(shè)計與要求1、廠址選擇2、廠區(qū)規(guī)劃

19、布置生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應(yīng)合理，不得妨礙。廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的潔凈級別合理布局。同一廠房和鄰近廠房進行的各項生產(chǎn)操作不得相互妨礙（1）在建廠或改造時，應(yīng)將廠區(qū)總平面按建筑物的使用性質(zhì)進行全廠性的歸類分區(qū)布置（2）廠區(qū)規(guī)劃要考慮主、輔車間分開，人流、物流分開（3）工藝布局遵循“人流物流協(xié)調(diào)、工藝流程協(xié)調(diào)、潔凈級別協(xié)調(diào)”的原則（4）潔凈廠房周圍應(yīng)綠化，盡量減少廠區(qū)的露土面積。47 3、廠房建筑要求工藝布局（1）廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進行的設(shè)施；（2）廠房在設(shè)計和施工時，應(yīng)考慮便于進行清潔工作；（3）生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)就有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間；48無錫華瑞制藥企業(yè)生產(chǎn)基

20、地49廠房的潔凈級別的劃分以及潔凈廠房的要求廠房必須按生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的要求劃分潔凈級別。50GMP潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表 潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)0.5m5m浮游菌/米3沉降菌/皿100級3,50005110,000級350,0002,0001003100,000級3,500,00020,00050010300,000級10,500,00060,0001,000155152潔凈室（區(qū)）的要求建筑布局：內(nèi)表面、窗戶、天花板、管線等氣壓：潔凈室與級別不同的相鄰廠房間應(yīng)保持5帕的靜壓差，與室外大氣靜壓差應(yīng)10帕；并有指示壓差的裝置溫度、濕度：潔凈廠房的溫度和相對濕度

21、應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)；溫度：6；相對濕度：。照度：應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明；主要工作室的照度宜為300勒克斯；可設(shè)局部照明；應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施。53GMP附 錄-潔凈室內(nèi)人數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制；潔凈室與非潔凈室間設(shè)緩沖設(shè)施；100級不得設(shè)地漏；不得裸手操作；10000級（一萬級）傳輸設(shè)備不得穿越低級別區(qū)域；十萬級以上的潔凈工作服應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時滅菌；54 不同空氣潔凈級別的潔凈室區(qū)之間人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染措施。潔凈室區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量要嚴(yán)格控制，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進入；潔凈室區(qū)內(nèi)不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。 備料室和倉儲室的取

22、樣室，空氣潔凈級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致；55 其他有關(guān)廠房設(shè)施的要求: 1、生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負壓。 生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開。 2、避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開，獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)。 激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品生產(chǎn)應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。56 3、強毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)； 4、中藥材和臟器制劑的制劑生產(chǎn)，必須與其前處理、提取、濃縮或臟器組織的洗滌處理，嚴(yán)格分開。57各類藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級別要求

23、58 無菌藥品及生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別表藥品種類潔凈級別可滅菌小容量注射液（ 50ml ）濃配、粗濾：100000級 稀配、精濾、灌封：10000級 可滅菌大容量注射劑（50ml） 濃配：100000級 稀配濾過非密閉系統(tǒng)：10000級密閉系統(tǒng)：100000級 灌封：局部100級 非最終滅菌的無菌藥品及生物制品 配液不需除菌濾過：局部100級需除菌濾過：10000級灌封、分裝，凍干、壓塞：局部100級軋蓋：100000級 59 非無菌藥品及原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別表 藥品種類 潔凈級別 栓劑 除直腸用藥外的腔道用藥 暴露工序：10萬級 直腸用藥 暴露工序：30萬級 口服液體藥品

24、 非最終滅菌 暴露工序：10萬級 最終滅菌 暴露工序：30萬級 外用藥品 深部組織創(chuàng)傷和大面積體表創(chuàng)面用藥 暴露工序：10萬級 表皮用藥 暴露工序：30萬級 眼用藥品 供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑 暴露工序：10000級 一般眼用藥品 暴露工序：10萬級 口服固體藥品 暴露工序：30萬級 原料藥 藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢查要求 局部100級 其他原料藥 30萬級 60第四章“設(shè)備”共7條。提出了對藥品生產(chǎn)所用設(shè)備的要求，以及用于生產(chǎn)和檢驗用的設(shè)備、儀器、儀表、量器、衡器等的維修、保養(yǎng)、檢定、驗證、記錄、建檔管理等的要求。61設(shè)備的設(shè)計、選型與安裝1、應(yīng)與生產(chǎn)相適應(yīng)，便于徹底清洗、消毒或滅菌；2、凡與藥品

25、直接接觸的設(shè)備表面均應(yīng)光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附所生產(chǎn)藥品；3、所使用的潤滑劑等應(yīng)不污染物料與容器。4、與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向；管道設(shè)計與安裝就避免死角、盲管。5、用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯合格標(biāo)志，并定期校驗。62乳劑生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備IL乳化636465設(shè)備的維修與保養(yǎng)生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。制藥企業(yè)應(yīng)制訂設(shè)備保養(yǎng)、檢修規(guī)程，定期檢查、清潔、保養(yǎng)與維修設(shè)備。設(shè)備的管理制度生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。1、配備專職設(shè)備管理人員,建

26、立相應(yīng)的設(shè)備管理制度。2、建立設(shè)備檔案。666768第五章“物料”共10條，對原、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品等作了規(guī)定。69（一）物料管理制度藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。（二）物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)所用物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。70（三）物料的購、存規(guī)定1、物料的購進（1）藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，按規(guī)定入庫（2）中藥材應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對穩(wěn)定。2、儲存（1）待驗、合格、不合格物料要嚴(yán)格管理，不合格物料要專區(qū)存放，有明顯標(biāo)志，及時處理；（2）對濕度、溫度等有特殊要求的物料等

27、，按規(guī)定條件儲存；（3）固、液體原料分開儲存；揮發(fā)性物料注意避免污染；（4）加工后的凈藥材與未加工的藥材嚴(yán)格分開。（5）按規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定期限者，儲存不超過3年；71（四）標(biāo)簽、說明書1、內(nèi)容 藥品標(biāo)簽、說明書必須與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致 2、保管、使用 由專人保管、領(lǐng)用：（1）專柜、專庫存放，憑指令發(fā)放，按所需領(lǐng)??；（2）計數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人要核對、簽名，使用前后核對數(shù)量；（3）標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。72第六章“衛(wèi)生”共9條。規(guī)定了生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)人員、生產(chǎn)工藝的衛(wèi)生要求和衛(wèi)生管理制度。73（一）衛(wèi)生管理制度 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生

28、管理制度，并由專人負責(zé)。（二）生產(chǎn)環(huán)境 制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程。 更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對潔凈室產(chǎn)生不良影響。74（三）生產(chǎn)工藝衛(wèi)生1、生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品；2、及時處理生產(chǎn)中的廢棄物；3、潔凈區(qū)僅限該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進入；4、潔凈區(qū)應(yīng)定期消毒。5、潔凈廠房物流人流進入的方式應(yīng)遵循潔凈廠房的衛(wèi)生管理制度。757677（四）生產(chǎn)人員衛(wèi)生1、工作服應(yīng)與生產(chǎn)操作和潔凈級別的要求相適應(yīng)，不得混用；并應(yīng)分別清洗、整理，制定清洗周期，必要時消毒或滅菌；2、藥品生產(chǎn)人員穿戴與所從事作業(yè)相適應(yīng)的服裝；3、藥品生產(chǎn)人員的身體健康狀況應(yīng)符合一定標(biāo)準(zhǔn)；并應(yīng)建立健康檔案；直接接觸藥品的

29、生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。7879第七章“驗證”（共4條）（一）驗證的含義 驗證（Validation）：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。（二）藥品生產(chǎn)驗證的內(nèi)容1、驗證：（1）藥品生產(chǎn)驗證包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。（2）產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備就按驗證方案進行驗證。2、再驗證：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素（工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等）發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。80第八章“文件”共5條。規(guī)定了生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件及制度等的要求。81（一）藥品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理

30、制度的規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄。1、廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄；2、物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄；3、不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄；4、環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄；5、GMP規(guī)范和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。82（二）產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件1、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（1）生產(chǎn)工藝規(guī)程： 是產(chǎn)品設(shè)計、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化匯總。包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算方

31、法，成品容器、包裝材料的要求等。83（2）崗位操作法： 是對各具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術(shù)、質(zhì)量管理等方面的進一步詳細要求。包括：生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動保護，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。（3）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 即崗位SOP。包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。842、批生產(chǎn)記錄包括：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。85（三）產(chǎn)

32、品質(zhì)量管理文件1、藥品的申請和審批文件；2、物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗操作規(guī)程；3、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；4、批檢驗記錄。（四）文件管理制度 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度。86875W（What、How、Who、Where、When ）做我所寫的，寫我所做的88第九章“生產(chǎn)管理”1防止藥品生產(chǎn)隨意性生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改2.防止生產(chǎn)中藥品被污染和混淆的措施生產(chǎn)前應(yīng)確認無上次生產(chǎn)遺留物。防止塵埃產(chǎn)生和擴散不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行防止物料、產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體等引起的交叉污染。生產(chǎn)操作間、

33、設(shè)備、容器應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。加強藥材前處理管理。893、批生產(chǎn)規(guī)定（1）批產(chǎn)品檢查每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進行檢查。（2）批和批號在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號。904、生產(chǎn)用水的規(guī)定根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗，檢驗有記錄。應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期。 工藝用水包括： 飲用水、純化水、注射用水91第十章“質(zhì)量管理”共3條。規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門的設(shè)置，以及質(zhì)量管理部門的主要任務(wù)和權(quán)限。92（一）質(zhì)量管理部門的地位及作用1、地位：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門受企業(yè)負

34、責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)。2、作用：負責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗。93（二）任務(wù)和權(quán)限1、制定質(zhì)量管理制度和檢驗標(biāo)準(zhǔn)；2、決定物料和中間產(chǎn)品的使用，成品的發(fā)放；3、對物料、中間產(chǎn)品、成品進行取樣、檢驗、留樣，作檢驗報告；4、評價原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)；5、監(jiān)測潔凈室（區(qū)）對要求的符合；6、會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估。94（三）質(zhì)量管理部門的人員與設(shè)施要求質(zhì)量管理部門應(yīng)配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理和檢驗人員，并有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備95十二、第十一章“產(chǎn)品的銷售與回收”共條。規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品銷售記錄與退

35、貨、收回的要求。96（一）銷售記錄1、銷售記錄的要求每批成品均應(yīng)有銷售記錄。根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應(yīng)能及時全部追回。2、銷售記錄的內(nèi)容品名、劑型、批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期。3、保存期：藥品有效期后一年，不少于三年。97（二）退貨和收回規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。內(nèi)容包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。98十三、第十二章“投訴和不良反應(yīng)報告”3條。規(guī)定藥品不良反應(yīng)報告制度的要求。1、企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，指定專門機構(gòu)或人員負責(zé)管理。2、對用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良

36、反應(yīng)應(yīng)詳細記錄和調(diào)查處理。3、對藥品不良反應(yīng)，及藥品生產(chǎn)中出現(xiàn)的重大質(zhì)量問題，應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。99十四、第十三章“自檢”共2條。1、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢就有記錄。2、自檢應(yīng)按預(yù)定的程序，對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與GMP的一致性。100101102十五、第十四章“附則”共條。對規(guī)范中的一些術(shù)語作了定義和解釋，并規(guī)定了規(guī)范的修訂和解釋權(quán)。以及其施行日期。（一）GMP的解釋與實施 GMP由國家藥品監(jiān)督管理局負責(zé)解釋，自1999年8月1日起施行。103（二）有關(guān)用語、術(shù)語1、物料：原料、輔料、包

37、裝材料等。2、批號：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。3、批生產(chǎn)記錄：一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。4、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。5、生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。6、驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。104二、GMP認證管理2001年10月12日，SDA下發(fā)了448號文件“關(guān)于全面加快監(jiān)督實施藥品GMP工