肝腎綜合征2【可編輯的】課件

1、 肝腎綜合征 Hepatorenal Syndrome（HRS）第1頁，共42頁。 肝腎綜合征（HRS）是各種肝臟疾病發(fā)展到嚴(yán)重階段由于門靜脈高壓引起循環(huán)改變繼而發(fā)生腎灌注不足而導(dǎo)致的功能性腎衰竭。其特征是腎臟形態(tài)學(xué)未發(fā)生改變，但循環(huán)改變所造成的腎血流調(diào)節(jié)機(jī)制變化使腎小球濾過率嚴(yán)重下降而腎小管重吸收和濃縮功能被最大限度地提高，最終導(dǎo)致少尿或無尿。肝腎綜合征幾乎均發(fā)生于肝硬化腹水的患者。典型臨床表現(xiàn)為自發(fā)性少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉。定 義第2頁，共42頁。 一、病理生理機(jī)制第3頁，共42頁。肝腎綜合征病理生理 HRS患者體內(nèi)出現(xiàn)低灌注的兩個理論1、腎臟低灌注與患病肝臟有關(guān),而

2、與全身血流動力學(xué)方面的紊亂沒有任何關(guān)系肝-腎關(guān)系理論2、腎臟低灌注與全身血流動力學(xué)變化有關(guān),而HRS只是肝硬化動脈充盈不足的外周表現(xiàn)之一充盈不足理論（動脈擴(kuò)張假說）但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HRS的發(fā)病因素是多方面的第4頁，共42頁。肝腎綜合征病理生理內(nèi)臟血管的舒張導(dǎo)致有效動脈血容量減少和平均動脈壓下降交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致腎血管收縮和腎臟血管自動調(diào)節(jié)曲線的改變由于肝硬化心肌病的發(fā)生而出現(xiàn)的心功能受損，導(dǎo)致繼發(fā)于血管舒張的心輸出量代償性增加相對受損可影響腎血流或腎小球微循環(huán)血流動力學(xué)的一些血管活性介質(zhì)合成增加，如半胱氨酰白三烯，血栓素A2，F(xiàn)2-異構(gòu)前列腺素，內(nèi)皮素-1第5頁，

3、共42頁。肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制肝硬化、門脈高壓內(nèi)臟血管擴(kuò)張物質(zhì)增加如NO，CO，細(xì)胞因子內(nèi)臟血管擴(kuò)張動脈充盈不足血管收縮因子激活如腎素血管緊張素醛固酮，內(nèi)皮素腎血管收縮腎血流量下降腎小球濾過率下降肝腎綜合征補(bǔ)償動脈充盈不足水鈉潴留，腹水形成加重腎血管擴(kuò)張因子減少如PGE2加重第6頁，共42頁。二、 肝腎綜合征診斷第7頁，共42頁。肝硬化肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(2007年)肝硬化腹水血肌酐1.5mg/dl (133 mol/L) 無休克無低血容量，至少停用2 天利尿劑（如果使用利尿劑）并且白蛋白1g/kg/天直到最大100g/天擴(kuò)容后，腎功能無持續(xù)性改善（血肌酐133 mol/L）目前或近期無腎毒性藥

4、物使用史無腎實(shí)質(zhì)疾病。蛋白尿500mg/天，無鏡下血尿（每高倍鏡電視野50 個紅細(xì)胞）和腎臟超聲正常第8頁，共42頁。 HRS的臨床分型 I型(急進(jìn)型) ：表現(xiàn)急性進(jìn)展型腎衰竭，在2周以內(nèi)血清肌酐倍增達(dá)25mgL以上，或肌酐清除率倍減達(dá)到 20ml/min以下，該型80于2周內(nèi)死亡。 型(緩進(jìn)型) 表現(xiàn)腎功能損害，血清肌酐1.5mgL，或24小時肌酐清除率133umol/L（1.5mg/dl)，排除肝病本身以外的因素（利尿劑、休克、腎毒性藥物）的影響。AKI 血肌酐突然增加（26.4umol/L,0.3mg/dl),或增加50%(達(dá)到基線值的1.5倍）而不用除外其他因素影響（是否容量反應(yīng)性），

5、故包含HRS。HRS vs AKI HRS診斷表面上容易，實(shí)際困難；AKI診斷不難，但處理需區(qū)別病因，AKI診斷設(shè)立的意義在于突出了實(shí)用性。第14頁，共42頁。三、肝腎綜合征臨床表現(xiàn)第15頁，共42頁。肝腎綜合征臨床表現(xiàn)1、突然出現(xiàn)的少尿是肝腎綜合征重要的標(biāo)志。2、絕大部分病人都有腹水和程度不同的黃疸。3、常合并血壓降低、乏力、惡心、嘔吐、嗜睡、胃腸道出血、抽搐等。4、HRS的肝硬化病人50以上可出現(xiàn)肝性腦病。5、HRS病人出現(xiàn)氮質(zhì)血癥時，有肌酐升高、尿素氮增多、低血鈉、低血鉀。晚期則出現(xiàn)高血鉀。6、尿常規(guī)化驗可正常，尿中無蛋白，無管型，無紅、白細(xì)胞或僅有輕微異常改變。第16頁，共42頁。肝腎

6、綜合征臨床表現(xiàn)HRS早期 肝功能異常明顯且有腹水；無氮質(zhì)血癥，血鈉低(125mmolL)尿量正常或減少，尿比重正常，尿鈉lOmmolL，對利尿反應(yīng)差。HRS中期 肝功能衰竭、腹水難以控制并出現(xiàn)進(jìn)行性氮質(zhì)血癥(BUN、Cr正常)，血鈉125mmolL、少尿(400mld)或無尿(100mld)，尿比重正常或升高、尿鈉10mmol/L,大劑量利尿劑可使尿量保持正常，此期可持續(xù)數(shù)天至6周。HRS晚期 臨床為昏迷、血壓下降；大劑量利尿劑仍然少尿或無尿。第17頁，共42頁。四、肝腎綜合征治療第18頁，共42頁。一.一般治療肝硬化腹水形成患者水分控制原則是量出為入。 避免各種誘因誘發(fā)的上消化道出血、 正確

7、使用利尿劑和避免過量利尿、避免多次大量放腹水 補(bǔ)充碳水化合物(100 gd)及多種氨基酸、保持水電解質(zhì)穩(wěn)定可有效避免肝腎綜合征的發(fā)生 第19頁，共42頁。1.腹水的治療 腹水分級和治療建議腹水分級 定義 治療1 級腹水 少量腹水，僅通過超聲檢測到 無需治療2 級腹水 中量腹水，明顯的中度對稱性腹部膨隆 限制鈉攝入和利尿劑3 級腹水 大量或嚴(yán)重腹水，顯著的腹部膨隆 腹腔穿刺大量放液， 隨后限制鈉的攝入和 利尿劑（除非患者為 頑固性腹水）第20頁，共42頁。肝硬化頑固性腹水利尿劑抵抗性腹水；由于對限鈉和利尿劑治療無應(yīng)答，腹水不能被動員或治療后早期復(fù)發(fā)而不能被預(yù)防利尿劑難治性腹水；由于發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)

8、的并發(fā)癥而妨礙有效的利尿劑劑量使用，腹水不能被動員或治療后早期復(fù)發(fā)而不能被預(yù)防第21頁，共42頁。肝硬化頑固性腹水治療1 療程；強(qiáng)化利尿劑治療（安體舒通400 mg/天和速尿160 mg/天）至少1 周，并且是90mmol/天的限制鈉鹽飲食2 無應(yīng)答；平均體重減少0.8 kg 超過4天且尿鈉排出鈉攝入3 早期腹水復(fù)發(fā)；首次動員4周內(nèi)再現(xiàn)2或3級腹水4 利尿劑的并發(fā)癥；利尿劑誘導(dǎo)的肝性腦病是指在缺乏任何其它誘因的情況下發(fā)生腦病。利尿劑誘導(dǎo)的腎損害是指對治療應(yīng)答的腹水患者血肌酐升高大于100%至2 mg/dL。利尿劑誘導(dǎo)的低鈉血癥定義為血清鈉下降10 mEq/L至血清鈉125 mEq/L。利尿劑誘

9、導(dǎo)的低或高鉀血癥定義為，盡管采取了適當(dāng)?shù)拇胧?，血? mEq/L或者6 mEq/L第22頁，共42頁。2.自發(fā)性腹膜炎（SBP）診斷診斷性腹腔穿刺術(shù)：SBP 的診斷是基于診斷性腹腔穿刺術(shù)腹水細(xì)胞學(xué)分析：腹腔感染炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腹水中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。通常腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)250/mm3(250 x 106/L)且培養(yǎng)陰性為培養(yǎng)陰性的SBP。腹水培養(yǎng)： 60%的患者臨床表現(xiàn)提示SBP但腹水培養(yǎng)仍為陰性。 SBP腹水培養(yǎng)最常見的病原菌通常為大腸桿菌和革蘭氏陽性球菌（主要為鏈球菌和腸球菌）。 30%分離的革蘭氏陰性菌對喹諾酮耐藥。 30%對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥。 SBP對頭孢類藥物耐藥的GNB 發(fā)

10、生率均低。第23頁，共42頁。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎抗生素治療 診斷SBP 后立即開始經(jīng)驗性抗生素治療，90%的患者可消除SBP。SBP 最常見的致病菌是革蘭氏陰性需氧菌大腸桿菌一線抗生素治療是三代頭孢菌素，頭孢噻肟廣泛用于SBP 的治療。阿莫西林/克拉維酸與頭孢噻肟在消除SBP與死亡率上有相似的轉(zhuǎn)歸且花費(fèi)更低。環(huán)丙沙星與頭孢噻肟比較在消除SBP 及住院生存率上有相似的轉(zhuǎn)歸。第24頁，共42頁。3.消化道出血.藥物止血：肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致食管及胃底靜脈出血，應(yīng)設(shè)法降低門靜脈壓力，可靜脈滴注垂體后葉素、八肽加壓素及生長抑素。.機(jī)械止血：主要為三腔二囊管壓迫止血。如藥物仍無止血效果又不能立即進(jìn)行內(nèi)窺

11、鏡治療者應(yīng)立即采用此法。.內(nèi)窺鏡止血：急性出血的止血率達(dá) 95，對于止血部位的血管進(jìn)行栓塞止血。.手術(shù)治療：方法有：結(jié)扎胃底和食管曲張靜脈；橫切胃底部，再作胃-胃吻合術(shù)；若病人全身情況尚穩(wěn)定者，可考慮作門靜脈或脾腎靜脈吻合分流手術(shù)。第25頁，共42頁。TIPS 通過在高壓力的門靜脈區(qū)域和低壓力的肝靜脈區(qū)域間置入支架以降低門脈系統(tǒng)壓力，通過加強(qiáng)高動力循環(huán)干預(yù)肝腎返流導(dǎo)致交感和RAAS系統(tǒng)活性降低。TIPS可降低門靜脈壓、有效控制腹水復(fù)發(fā)、短期內(nèi)使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高而使全身血管阻力及有效動脈血容量降低；TIPS 術(shù)后30-50%患者可并發(fā)肝性腦病，其它并發(fā)癥包括分流處血栓形成和狹窄，

12、未覆膜支架并發(fā)狹窄的發(fā)生率多達(dá)80%。TIPS不推薦用于非常晚期肝臟疾病或合并有嚴(yán)重肝外疾病的患者；血清膽紅素5mg/dl ，INR2，間歇性肝性腦病2 級或持續(xù)肝性腦病，細(xì)菌感染，腎功能衰竭，心功能衰竭和呼吸衰竭。4經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)第26頁，共42頁。5.糾正低血容量白蛋白 應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容可減少1型HRS的發(fā)生，白蛋白的治療劑量可達(dá)50 g/d，無論如何白蛋白與血管收縮藥物是治療的基礎(chǔ)，在HRS治療前、治療中、糾正低血容量與后續(xù)的藥物治療有同等的重要性，擴(kuò)張腎血管藥 多巴胺：非升壓劑量的多巴胺(1030pgkg/min)可直接興奮腎小球多巴胺受體引起腎動脈擴(kuò)張、腎血流量

13、輕度增加、尿量增多。 酚妥拉明：a受體阻滯劑，可降低門靜脈壓、擴(kuò)張腎血管、改善腎功能； 米索前列醇：可擴(kuò)張腎血管、改善腎血流。血管收縮劑人工合成的血管加壓素類似物-特利加壓素或鳥氨酸加壓素代表治療方法的進(jìn)步。血管加壓素類似物作用于內(nèi)臟血管豐富的V1受體，可導(dǎo)致強(qiáng)烈的腸系膜血管收縮而不引起腎血管或其他血管收縮。第27頁，共42頁。血管收縮劑鳥氨酸加壓素 甘氨酰加壓素(特利加壓素) 多米君 奧曲肽： 去甲腎上腺素 第28頁，共42頁。1）特利加壓素 目前認(rèn)為特利加壓素是藥物治療I型HRS的首選，但對II型HRS的療效仍不清楚，需要更多的研究以評價其對II型HRS的作用。特利加壓素是血管加壓素（V）

14、-1受體激動劑，對內(nèi)臟血管V1受體的選擇性高，半衰期長。 縮血管藥物經(jīng)terlipressin治療后，6065的患者可獲得腎功能的改善。停藥后HRS的復(fù)發(fā)率約20，再次治療仍然有效。內(nèi)臟缺血的發(fā)生率約10%。心律失常也較常見，嚴(yán)重時停藥。第29頁，共42頁?？s血管藥物 Fabrizi等（2009年，Int J Artif Organs）meta分析（243例患者）顯示，與安慰劑對比，特利加壓素可以有效逆轉(zhuǎn)I型HRS病情，治療作用穩(wěn)定安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低，應(yīng)用劑量為0.5-1mg/q 4-6 h，療程5-15d。但對患者生存無明顯影響，需要大規(guī)模臨床試驗驗證。 第30頁，共42頁?？s血管藥物2

15、）去甲腎上腺素 去甲腎上腺素也是治療I型HRS有效的藥物，且價格便宜。Zhang等（2009年，中華醫(yī)學(xué)雜志）meta分析（305例患者）顯示，去甲腎上腺素對I型HRS的逆轉(zhuǎn)率與死亡率影響及不良反應(yīng)（心肌梗塞、心律不齊、腸缺血、外周局部缺血）發(fā)生率與特利加壓素相似。第31頁，共42頁?？s血管藥物3）奧曲肽聯(lián)合米多君 上述兩藥分別單用對HRS無明顯療效。Esrailian等研究（2007，Dig Dis Sci）顯示，奧曲肽聯(lián)合米多君治療可使I型HRS病死率下降，30 d成活率明顯改善，有40%患者腎功能得到較長時間改善。Skagen等（2009，J Clin Gastroenterol）報道，

16、奧曲肽、米多君及白蛋白三者聯(lián)用對I型和II型HRS患者短期成活率和腎功能有明顯改善作用。但上述研究均非隨機(jī)對照試驗，因此，療效有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。第32頁，共42頁。擴(kuò)血管藥物 HRS發(fā)生的機(jī)制涉及腎血管收縮造成腎臟低灌注，因此，推測應(yīng)用血管擴(kuò)張劑有可能使腎灌注得到改善。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量多巴胺（3-5g/kg/min）、內(nèi)皮素受體拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、米索前列醇等擴(kuò)血管藥物對HRS無確切療效，臨床不推薦使用。第33頁，共42頁。6.腹水超濾濃縮回輸 是目前消除頑固性腹水的有效手段之一。其作用是：補(bǔ)充白蛋白，增加血漿膠體滲透壓；增加有效循環(huán)血量。增加腎血流量I消除體內(nèi)過多的鈉和水

17、份而腹內(nèi)壓力降低，有利于門靜脈和腎循環(huán)改善。操作：將腹水2000ml濃縮至300ml回輸每周2次，3-4次為1療程。第34頁，共42頁。7.血液凈化血液透析： 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng) 成分血漿濾過吸附系統(tǒng) 生物型或組合生物型人工肝 第35頁，共42頁。血液凈化腎臟替代治療 常規(guī)的腎臟替代治療，如血液透析和血液濾過等不能改善HRS患者預(yù)后，但可以控制HRS的某些并發(fā)癥，如容量超負(fù)荷、酸中毒、高鉀血癥和尿毒癥等，提供患者等待肝移植的時機(jī)。第36頁，共42頁。血液凈化 (system，MARS)、血漿成份分離吸附分析系統(tǒng)、單次通過白蛋白透析及單次通過白蛋白延伸分析等。這些系統(tǒng)可清除水溶性及與白蛋白結(jié)合的有毒物質(zhì)，對HRS治療后，腎功能可獲改善。但上述技術(shù)也只是一種過渡性支持治療，多選擇用于等待肝移植治療的患者，而且相關(guān)臨床研究很少，尚需進(jìn)一步積累經(jīng)驗。第37頁，共42頁。8.肝移植 肝移植是目前公認(rèn)治療HRS唯一有確定持久療效的療法。但是肝源有限且費(fèi)用昂貴，限制了它的應(yīng)用。 第38頁，共42頁。9.治療肝病 乙肝病毒：（核苷及核苷酸類似物 干擾素） 丙型肝炎病毒（干擾素+利巴韋林） 自身免疫性肝臟疾?。ㄐ苋パ跄懰?布地奈德） 第39頁，共42頁?？偨Y(jié)腎衰竭是嚴(yán)重肝病最重要的并發(fā)癥（約占住院肝硬化患者的20%）及死因（60%90%)，其中AKI占95%，而H