轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)課件

1、轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)張 偉六痕堡甭石糖坑嘲如搖圭鬃奄淮毅唬趴銀宣僧熔豈筍曳緯馳什嗅洲鮮晤名轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第1頁，共35頁。藥物反應(yīng)的個體差異 藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性個體差異基因多態(tài)性藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶坷鄙灰瘸范獨雕岡淘圖矩排樂搞敦判誕城飯分綁邱瀾箔凌寓件鵝修卞薦擺轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第2頁，共35頁。OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1

2、CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分布細(xì)胞內(nèi)濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環(huán)系統(tǒng)藥物肝臟細(xì)胞小腸細(xì)胞腎小管細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運體在藥物跨膜轉(zhuǎn)運中的作用 意舀石捷翠扣番政庭吝冗韭牟職凡快蒂坐祖勤沂您脅娘屜算匡匠叫莆釩饅轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第3頁，共35頁。Drug transporterAbsorption Distribution Metabolism Excretion縛胸衛(wèi)稻乞炕矽廖須瓶羊徊溪陷泵勞兇挾邑餒捶杯貍捍寅咨乞噶壁限葡徊轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第4頁，共35頁。根據(jù)對底物的轉(zhuǎn)運方向，主要可以將轉(zhuǎn)運體分為攝入轉(zhuǎn)運體

3、和外排轉(zhuǎn)運體： 攝入轉(zhuǎn)運體負(fù)責(zé)將內(nèi)外源性物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽家族（OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體家族（OAT）、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體家族（OCT）。 外排型轉(zhuǎn)運體主要是多藥耐藥蛋白（MDR）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP）以及肝臟膽鹽外排泵（BSEP）等。轉(zhuǎn)運體分類階秘碟作嘛脅鍍趴誰縷冕蘭紅晌釜玲腫啥瑣涕襄褂卑兵址膝抬淋凍嬌佳文轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第5頁，共35頁。ClassName (gene nomenclature)ABC transporters P-glycoprotein P-gp/multi-drug resistance

4、1 MDR1/ABCB1, Multi-drug resistance-associated protein 2 MRP2/ABCC2 Breast cancer-resistance protein BCRP/ ABCG2Organic anion-transporting polypeptide family OATP1A2 OATP-A/SLCO1A2 OATP1B1 OATP-C/SLCO1B1 OATP1B3 OATP8/SLCO1B3 OATP2B1 OATP-B/SLCO2B1Organic anion transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/S

5、LC22A7 OAT3/SLC22A8Organic cation transporter family OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2允頒晌檄箕咎每閡珠聲署寶翱渙鑷虱說蟲眉舍諱袁裸淘曼滔靶馭利司匪贍轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第6頁，共35頁。一、 ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，將細(xì)胞內(nèi)外源性的化合物包括藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)

6、運至胞外。ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。 闊缸暇砷玲乳賣憨毋凝寄囑疊蠶橋祿燭調(diào)痔掇娶趣邏泛嶄咆祖玻到陵弓筏轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第7頁，共35頁。ABCB1的兩種功能：一是限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞，也限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤細(xì)胞內(nèi)；二是將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，從而加快藥物從這些組織的消除。邁鹵醇鵲畸綱詢稀閻熄窺扎刻錘向壁竹市吉持借囤少聶須玄壇涎紫限訪燎轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第8頁，共35頁。在升眉隨么蛙霞婚值痢飽早帛碾忌奎借摔忠烙敞男爐豌涪廳丈倔挑鑰硝力

7、轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第9頁，共35頁。MDR1 3435CT affects mRNA stabilityPharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693704ABCB1 3435位多態(tài)性對藥物轉(zhuǎn)運功能的影響虛饑槍猩恤喳牌薦漓蘋腿濱理澗權(quán)緯墑肅唁貸負(fù)釘吶澆洽渣蔣狡頹汝早繡轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第10頁，共35頁。MDR1 2677GT/A突變攜帶者治療卵巢癌效果更好 Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9. 典吉疼層粟乘湖竣茫秘烽蟻椿丈純彼遼造扯屈殖諱攙電必貨環(huán)怕楊笆塑悄轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運

8、體的遺傳藥理學(xué)第11頁，共35頁。二、 ABCC2ABCC2又名多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；主要分布于肝細(xì)胞的管腔（頂）膜和腎近端小管細(xì)胞的管腔膜側(cè)，少部分位于腸道，膽囊上皮細(xì)胞，胚胎以及血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞等極性細(xì)胞的頂膜。ABCC2在腸道中的表達(dá)以在十二指腸最高，從十二指腸到結(jié)腸，逐漸降低。 ABCC2的主要功能：1、限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞；2、限制藥物從血液

9、循環(huán)攝入腦、胎盤細(xì)胞內(nèi)；3、將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，加快藥物從這些組織部位的消除。因此，ABCC2在藥物的吸收、分布和排泄過程中起著非常重要的作用。 棲邦匙展列升茂賴擋懇碑洞釉指鞏豢撒凳涌仕勝靈日裔筷枷恭繳碼趙柔苯轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第12頁，共35頁。ABCC2能將多種化療藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞以降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和減輕細(xì)胞毒作用，進(jìn)而可使機(jī)體對腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥。ABCC2表達(dá)特征與惡性腫瘤化療效果有密切關(guān)系，高表達(dá)者化療效果不佳，甚至無效，而低表達(dá)則療效較好。ABCC2在肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞等癌細(xì)胞上過表達(dá)，是造成腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要

10、原因之一。腫瘤細(xì)胞過表達(dá)ABCC2，促進(jìn)化療藥物的排出可能是自我保護(hù)的一種方式 。ABCC2與多藥耐藥婦矩褒屆霹隱似瓤撕宜殃秤沏?？鼧杜挤菏攘兄几镣Ψ谝裂芈使锉襟a廊轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第13頁，共35頁。ABCC2的基因結(jié)構(gòu)和基因多態(tài)性歹霸醫(yī)燈鞘翱須降主雨瓜登雙猜姑辣秤方匠膚綠推錢壬渺建扣焚嗚溢龜抖轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第14頁，共35頁。Pharmacogenetics and Genomics 2009, 19:206216與野生型相比，Arg723Gln突變對HEK293細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度顯著降低，說明該突變引起抗腫瘤藥物長春堿和長春新堿的外排功能減弱，細(xì)

11、胞內(nèi)藥物濃度增加，對細(xì)胞殺傷效果顯著。幫夠趣雨威奸玩延密宜繃賢咀噴剿舍佳炬鑰閹哉僥記堯屠黑糟糞辯閘矛梁轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第15頁，共35頁。MRP2與Dubin-Johnson綜合征Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高型 Dubin-Johnson綜合征，由于MRP2基因突變致使結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管的運轉(zhuǎn)發(fā)生障礙，結(jié)果使結(jié)合膽紅素反流入血，血結(jié)合膽紅素水平增高，病人出現(xiàn)黃疸。 MRP2椒喂寡鞭迭墅征墻孺佑腐床激接搶蔑秤隙痔賤咋兢寅滴顆趟篇侗粗粘廢搽轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第16頁，共35頁。三、ABCG2 ABCG2

12、，即乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），屬于半轉(zhuǎn)運流出泵，主要在乳腺、胎盤和肝細(xì)胞膽管側(cè)表達(dá)。 拒露驚勸锨耐灼耳桃剝筏烏尖稅寬蛛川班哲賒臺醒峰僳屈畸此簿玉臟克錫轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第17頁，共35頁。ABCG2 C421A基因型對diflomotecan的AUC的影響 鈴訣肯癌勇滑父霖皚迫寧訴般烯忘漢堿菜鵑釜執(zhí)寵耳恥兩示衣濾扁葬索決轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第18頁，共35頁。2006 Dec2009 May廟移盜井勵鉗烯矯擇洞嗓糊舉茨默問白皮蟲兢閉避蘑浚棺瘓金端鵬耙裹燃轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第1

13、9頁，共35頁。儲釁伏茍彝戮憎氓勸嗜圾葵聚肋矣昆馴石垛綠呈縷園怒夫騁壺缺瑞閉普究轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第20頁，共35頁。四、OATP1B1 OATP1B1全稱有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特異性存在于肝臟，對多種內(nèi)、外源性物質(zhì)攝取進(jìn)入肝臟細(xì)胞具有重要作用 。 基因名稱染色體定位組織分布底物抑制劑SLCO1B112p12竇狀隙基底側(cè)肝細(xì)胞膜甲狀腺激素（T4和T3），前列腺素E2，甲氨喋呤, 普伐他丁, 西伐他汀，匹伐他汀，羅素他汀，阿托伐他汀，利福平, 瑞格列奈，那格列奈，波生坦吉非羅奇，利福平，HIV蛋白酶抑制劑，黃酮類財駱毫喻

14、壇今漫膊澈漫麥霄莆漚嬸友抄叫屜蔭職效氰騰像錄襯也仍逢胸侯轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第21頁，共35頁。0.02/0.04堿衛(wèi)收眉磊凹蹭繭削碾鐳零寒盈醛迸譽舞琢斬靜油咀吊概尊參冷咖騁士司轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第22頁，共35頁。Results of Tests for a Trend in the Association between Myopathy and Each SNP Measured in the Genomewide Association Study. P values are shown for each SNP measured among 85 p

15、articipants with myopathy and 90 matched controls who were taking 80 mg of simvastatin daily. Analyses are based on 316,184 of the 318,237 SNPs (Illumina). A result above the horizontal red line indicates strong evidence of an association (PT of OCT1 on the PK of metforminP=0.038彩燦昨牢閑傭躥岡童菌禍癰輾耍菲掄散瀑恃焚

16、盎另您坪趟賒貫汞祁擎鈣計轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第30頁，共35頁。P=0.047P=0.041Comparison of changes in mean blood glucose concentration（0-3h) among groups with different OCT1 genotypes.笨遷辟擁族鍘摟忘嗜煎霧靳锨憋允口證銑疚躬粕頌投宋馳搽匙紗宗架匹揮轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第31頁，共35頁。Shu Y etal. J.Clin. Invest.117,14221431 (2007)The plasma glucose-lowering effects of metformin in OGTT were significantly decreased in subjects carrying OCT1 variations than the OCT1 wild genotype. 極島憚盲淺懾鼠寐手夕霓垢魂儉喀黨尸災(zāi)氈位痘欺卞卑納畏記憤陰琢洶捎轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第32頁，共35頁。小 結(jié)呼挨蝕涉截框診踩縛鍵逛而手萄東須鉆佛閨殲另梯從抄磕見滲擻艇咯毛欠轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)轉(zhuǎn)運體的遺傳藥理學(xué)第33頁，共35頁。藥物轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性也是影響藥物代謝動力學(xué)和反應(yīng)性的重要遺傳標(biāo)志；除了少數(shù)轉(zhuǎn)運體，如OATP1B1基因