藥物化學(xué)學(xué)習(xí)培訓(xùn)課件

1、藥物化學(xué)第四十七講第十章 利尿藥及合成降血糖藥物Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs 第一節(jié) 口服降血糖藥 糖尿病是由于不同病因引起胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。 胰島素絕對(duì)不足的1型糖尿病 胰島素相對(duì)不足的2型糖尿病 治療1型糖尿病主要采取胰島素補(bǔ)充療法。約90%以上的糖尿病人屬2型糖尿病，口服降糖藥是主要的治療手段。 糖尿病的分類口服降血糖藥的分類1、促胰島素分泌劑：磺酰脲類 2、增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類3、胰

2、島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類4、胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類5、減少腸道吸收葡萄糖的藥物：-葡萄糖苷 酶抑制劑類6、以及改善糖尿病并發(fā)癥的藥物 食物中的碳水化合物和多糖須經(jīng)消化，轉(zhuǎn)化為葡萄糖才能由小腸吸收。而-葡萄糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制小腸刷狀緣上各種-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類分解為麥芽糖并進(jìn)而分解為葡萄糖的速度，以及蔗糖分解為葡萄糖的速度，減緩了糖的吸收，降低餐后血糖， 但并不增加胰島素分泌。此類降糖藥對(duì)1型和2型糖尿病均有效。甲苯磺丁脲 Tolbutamide 4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺 1、甲苯磺丁脲含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。理化性質(zhì)2、甲苯磺丁脲結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)

3、定，在酸性溶液中受熱易水解。此性質(zhì)可被用于甲苯磺丁脲的鑒定。如在硫酸溶液中加熱回流，水解析出對(duì)甲苯磺酰胺沉淀，用水重結(jié)晶后mp.約為138。濾液中的硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱中和，即產(chǎn)生正丁胺的臭味。理化性質(zhì) 甲苯磺丁脲可由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備。合成路線 磺酰脲類的降糖作用機(jī)制刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除； 改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增強(qiáng)胰島素與受體結(jié)合；增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成酶活性，減少肝糖產(chǎn)生。 甲苯磺丁脲降糖作用較弱但安全有效，用于治療輕中度2型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤。臨床用途 194

4、2年，在使用磺胺類藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖副作用。 1955年，第一個(gè)磺酰脲類降糖藥氨磺丁脲問(wèn)世。隨之興起了第一代口服磺酰脲類降糖藥?；酋ｋ孱惪诜堤撬幇l(fā)展史 磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基。 上世紀(jì)70年代，開(kāi)發(fā)出第二代口服磺酰脲類降糖藥。格列本脲glibenclamide格列齊特gliclazide 80年代，開(kāi)發(fā)出第三代口服磺酰脲類降糖藥。格列美脲glimepiride格列本脲 GlibenclamideN-2-4-(環(huán)己氨基)羰基氨基磺?；交一?2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 第二代藥物總體上比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性

5、更低。如格列本脲的降糖作用相當(dāng)于同等劑量甲苯磺丁脲的200倍，屬于強(qiáng)效降糖藥，用于中、重度2型糖尿病人。 臨床用途鹽酸二甲雙胍Metformin Hydrochloride1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽1、二甲雙胍具強(qiáng)堿性，鹽酸鹽近中性。2、 顯氯化物的鑒別反應(yīng)。3、 與10亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10NaOH溶液，3min內(nèi)呈紅色。理化性質(zhì)雙胍類的降糖機(jī)制 增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時(shí)能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。 二甲雙

6、胍為抗高血糖藥，對(duì)正常人無(wú)降糖作用。二甲雙胍還具有降低血脂、血壓，控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選藥。近來(lái)，二甲雙胍還用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的治療。臨床用途藥物化學(xué)第四十八講主講教師：劉銀燕學(xué)時(shí)：56第二節(jié) 利尿藥 利尿藥是作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，使尿量增加的藥物。 利尿藥分類1、按結(jié)構(gòu)分類2、按作用強(qiáng)弱分類3、按對(duì)尿鉀的影響分類按結(jié)構(gòu)分類：1、多羥基化合物：甘露醇 Mannitol2、 有機(jī)汞類：汞撒利 Mersalyl 3、 磺酰胺類：呋塞米 Furosemide 4、 含氮雜環(huán)類：氨苯蝶啶 Triamterene5、,-不飽和酮類：依他尼酸

7、Etacrynic Acid6、 抗激素類：螺內(nèi)酯 Spironrlactone按作用強(qiáng)弱分類： 高效利尿藥： 呋塞米 Furosemide 依他尼酸 Etacrynic Acid 中效利尿藥：氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 低效利尿藥：乙酰唑胺 Acetazolamide 螺內(nèi)酯 Spironrlactone 氨苯蝶啶 Triamterene按對(duì)尿鉀的影響分類：排鉀利尿藥：呋塞米 Furosemide 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 乙酰唑胺 Acetazolamide 留鉀利尿藥：螺內(nèi)酯 Spironrlactone 氨苯蝶啶 Triamterene呋噻

8、米 Furosemide2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸 理化性質(zhì)1、顯酸性，pKa = 3.92、 鈉鹽水溶液 + CuSO4試液 綠色沉淀3、 醇溶液 + 對(duì)二甲氨基苯甲醛 紅色 本品可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全等。臨床用途磺酰胺類利尿藥的發(fā)展史1937年利尿作用 利尿作用明顯增強(qiáng)利尿活性最好氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物 1、顯酸性，溶于NaOH、氨水等堿水溶液。2、固體穩(wěn)定。3、水溶液易水解開(kāi)環(huán)，生成芳伯氨基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)而顯色。

9、理化性質(zhì) 本品對(duì)碳酸酐酶抑制作用很弱，產(chǎn)生利尿作用，主要是通過(guò)抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+、Cl-和H2O的再吸收而發(fā)揮作用，臨床上用于慢性心功能不全、原發(fā)性高血壓病、尿崩癥、高尿鈣癥及腎鈣結(jié)石等。臨床用途噻嗪類利尿藥的發(fā)展史 噻嗪類利尿藥的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)50年代利尿藥和降壓藥研究的重大突破。氫氯噻嗪的構(gòu)效關(guān)系乙酰唑胺 AcetazolamideN-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺 1、弱酸性，可與重金屬離子生成沉淀。2、 與乙醇、硫酸共熱，生成乙酸乙酯特殊香味 。理化性質(zhì) 主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫。可口服，時(shí)效長(zhǎng)達(dá)812h。長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑類利尿藥，將使尿液變得更堿化，而體液酸性上升，以至于發(fā)生酸中毒，這時(shí)碳酸酐酶抑制