持續(xù)性低水平HCG 升高的診治

1、持續(xù)性低水平HCG升高的診治錢學(xué)茜,萬小云(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州310006)【關(guān)鍵詞】妊娠滋養(yǎng)細胞疾病;妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤;人絨毛膜促性腺激素持續(xù)性低水平人絨毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)升高是指患者血清HCG持續(xù)呈低水平升高(HCG水平一般低于250 IU/L),但體格檢查及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶,而治療(化療及手術(shù))不能使血清HCG水平降低。這類患者很少見,但普遍存在過度診斷和過度治療,給患者帶來極大損害。1HCG分子及測定方法HCG存在3種分子,即規(guī)則HCG、高糖基化HCG以及HCG亞基。規(guī)則HCG由合體滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生,可以促進

2、子宮血管生成及黃體細胞分泌孕酮。高糖基化HCG分子結(jié)構(gòu)與規(guī)則HCG具有明顯差異,由細胞滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生,是一種自分泌細胞因子,可以促進細胞增殖、侵襲及惡變。HCG的游離亞基是一種自分泌細胞因子,它可以促進腫瘤的生長和侵襲,并導(dǎo)致疾病的不良預(yù)后。目前臨床上應(yīng)用的大多數(shù)商業(yè)化的HCG測定都需要一個完整的C-末端多肽與HCG分子或者其亞基相結(jié)合,以保證測定結(jié)果的準確性1, 2。HCG分子的一端被捕獲抗體所固定,另一端則被帶有酶、稀土元素或放射性標記物的追蹤抗體所標記,形成捕獲抗體-HCG-追蹤抗體的三明治結(jié)構(gòu),此外的其他成分都被洗脫掉,再計算固定標記物的數(shù)量,通過簡單的比率換算成HCG分子的數(shù)量,這兩個

3、抗體可以是鼠類、山羊、綿羊或者兔子的多克隆或者單克隆抗體。人類在接觸動物組織或者被動物咬傷后可以產(chǎn)生抗動物抗體的人類抗體(human antibodies a-gainst animal antibodies,HAAA),也可自然產(chǎn)生同種免疫球蛋白抗體,即異嗜性抗體或者跨物種抗體,這些抗體可以結(jié)合試劑并且產(chǎn)生交叉反應(yīng),從而呈現(xiàn)假陽性。美國HCG咨詢服務(wù)中心采用西門子公司的Healthcare Diagnostics Immulite1000測試法來測定總HCG值,因為這種測定的精確性與C-末端多肽無關(guān),可以精確的測定GTD或妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(GTN)患者血液或尿液中的規(guī)則HCG、高糖基化HCG

4、和HCG亞基。當我們在監(jiān)測腫瘤或者GTD時,如果沒有使用西門子公司的Immulite1000測試法,最好將標本送至多個實驗室進行測定。2持續(xù)性低水平HCG升高的分型持續(xù)性低水平HCG升高主要分為假性低水平HCG升高及真性低水平HCG升高。2. 1假性低水平HCG升高患者血清HCG測定呈低水平升高,但實際上其血清中并不真正存在異常水平的HCG,這種升高是由于測定方法導(dǎo)致的一種假象,即幻覺HCG。其有如下特點: (1)不同藥盒測定值相差5倍以上; (2)血清HCG陽性,而尿中測不到; (3)血清中不存在的HCG成分(核心片段)也呈陽性; (4)使用嗜異性抗體阻斷劑能夠避免或限制假性低水平HCG升高

5、。在19992002年期間,HCG測定值的假陽性曾是一個非常嚴重的問題。數(shù)以百計的婦女因為HCG測定值的假陽性而被誤診為GTD3-6。這些假陽性事件的出現(xiàn)以及由此引發(fā)的混亂讓大家認識到需要建立一個專業(yè)化的HCG測定服務(wù)中心,這就是美國HCG咨詢服務(wù)中心的由來7。為了避免發(fā)生假陽性的問題,生產(chǎn)商將動物血清、非特異性動物抗體等加入測試劑中,這樣測試劑既含有固定抗體、追蹤抗體,也含有其他的成分。足夠大量的非特異性抗體可以結(jié)合并去除血清樣本中那些異嗜性抗體和HAAA的干擾。近幾年,大部分臨床醫(yī)生對HCG的假陽性問題都非常警惕,每年僅能見到56例由各種不同的HCG測定方法所導(dǎo)致的假陽性事件。2. 2真性

6、低水平HCG升高患者血清中確實存在著低水平升高的HCG,可分為3種情況: (1)繼發(fā)于GTD,為靜息型滋養(yǎng)細胞疾病,這一概念最早在2002年由美國HCG咨詢服務(wù)中心提出8, 9,是GTN在規(guī)則HCG水平降至220 IU/L以下時疾病的一種靜止狀態(tài)。分為兩類:一類是葡萄胎清宮術(shù)后,HCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高;另一類GTN患者治療后,HCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高。兩類患者的臨床征象及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)子宮及子宮外病灶,化療及手術(shù)無法使HCG降至正常水平。大部分靜息型GTD在發(fā)病后6個月內(nèi)會自行消失,但有些可持續(xù)長達2年。當HCG出現(xiàn)反復(fù)持續(xù)的上升時(或者高糖基化HCG比例20

7、% ),往往提示它是侵襲性疾病; (2)繼發(fā)于妊娠或不規(guī)則陰道流血,為無法解釋的HCG升高。前次妊娠可以為正常妊娠、流產(chǎn)或異位妊娠。據(jù)文獻報道,這兩種類型均存在一定的惡變幾率; (3)垂體來源。早在20年前,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCG和LH有著相同的亞基,在正常的生理性月經(jīng)周期中,垂體的促性腺激素細胞在促性腺激素釋放激素的作用下會分泌LH亞基,并同時分泌少量HCG亞基。在圍絕經(jīng)期時,由于負反饋抑制作用的減少,即導(dǎo)致LH值升高及HCG生成增加(血清水平132 IU/L)。對這類患者給予激素治療后血清HCG均可下降。另外,也有較罕見的病例報道,即垂體腫瘤10。3有關(guān)低水平血HCG升高的文獻報道耶魯滋養(yǎng)細胞

8、疾病診治中心11報道了8例真性低水平HCG升高,其中1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,病理學(xué)確診為胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤,手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶后,成功妊娠1次,隨訪18個月,無疾病復(fù)發(fā)征象,血HCG持續(xù)陰性。1例也就是唯一的1例,發(fā)病年齡45歲,用口服避孕藥治療后HCG即降為正常,隨訪7年無疾病復(fù)發(fā)依據(jù),目前予激素替代治療,隨訪無異常。3例前次妊娠為葡萄胎,之后血HCG持續(xù)在35 IU/L,現(xiàn)隨訪中。1例繼發(fā)于人工流產(chǎn)術(shù)后,HCG持續(xù)在25 IU/L,給予子宮切除術(shù)后,血HCG隨訪正常。另2例為偶爾測得血HCG升高患者,無明顯原因,隨訪1224個月,血HCG維持在50 IU/L,現(xiàn)嚴密隨訪中。英國學(xué)者Hancock及

9、Newlands等報道14例低水平HCG升高的患者, 2例發(fā)生子宮明顯病灶,之后成功治愈。其他幾例一直未發(fā)現(xiàn)病灶,其中3例月經(jīng)規(guī)律, 1例2次成功妊娠。美國HCG咨詢服務(wù)中心報道8,在114例咨詢患者中,只有63例為真性低水平HCG升高,隨訪6. 5年, 40例患者接受了單一或聯(lián)合的化療, 10例患者接受子宮切除術(shù),但治療后血HCG持續(xù)陽性。63例中4例進展為明顯的病灶,隨訪血HCG上升明顯,接受治療后,血HCG轉(zhuǎn)為陰性。這4例中的高糖基化HCG比例占總HCG的80%及以上。4診斷與處理綜合國內(nèi)外文獻報道,血清HCG持續(xù)低水平升高、體格檢查及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的患者,特別是那些治療后HCG無

10、明顯下降的患者,處理建議如下:首先應(yīng)除外假性低水平HCG升高的可能,可按上述4個特點鑒別。在除外假性低水平HCG升高后,即可診斷為真性低水平HCG升高。若HCG水平很低或患者處于圍絕經(jīng)期,應(yīng)考慮垂體來源的可能。給予雌、孕激素序貫治療,若HCG水平下降可明確診斷。除外上述兩者后,可診斷為靜息型GTD或無法解釋的HCG升高,兩者的區(qū)別在于有無GTD史。靜息型GTD的血清HCG一般為20 IU/L,很少大于215 IU/L。若血清HCG大于215 IU/L,則持續(xù)性葡萄胎或GTN的可能性大。對于靜息型GTD或無法解釋的HCG升高患者應(yīng)密切隨診,不宜化療或手術(shù),隨診過程中如出現(xiàn)GTN表現(xiàn)、有明顯的病灶

11、或血HCG明顯上升,可按GTN治療,治療方法和預(yù)后均與一般GTN相同,且多數(shù)文獻報告治療效果好。如無明顯的GTN表現(xiàn),給予化療或手術(shù),效果則不理想。美國HCG咨詢服務(wù)中心報道12,在懷疑存在GTN或者持續(xù)性GTD而接受化療或子宮切除術(shù)的患者中,有一半患者是不必要的,且沒有一例病例經(jīng)治療后疾病得到完全的抑制(HCG1 IU/L)?；熚茨芮宄a(chǎn)生HCG的滋養(yǎng)細胞的原因是這些靜息的細胞增生并不活躍,而子宮切除術(shù)效果不佳的原因可能是這些細胞還存在于子宮以外的部位。其中1例患者死于化療產(chǎn)生的并發(fā)癥。因此,我們不主張對于這些靜息型GTD的患者進行任何的化療或者手術(shù)治療。同時,當葡萄胎、GTN的患者血清H

12、CG處在215 IU/L的平臺期時,在化療治療前必須考慮到存在靜息型GTD的可能性。當不具備測定高糖基化HCG的條件時,而同時存在持續(xù)低水平的血清總HCG值,并且HCG的變化差異在2倍以內(nèi),必須考慮到疾病處在靜止期并對疾病進行嚴密觀察。同時需注意,HCG2000 IU/L時,滋養(yǎng)細胞團塊才可能被MRI發(fā)現(xiàn)13。大部分的靜息型GTD可以通過細胞團塊的自發(fā)性溶解而自愈12。22%的靜息型GTD可以最終發(fā)展成活動性疾病,其中60%的患者有GTN的治療病史。5隨訪靜息型滋養(yǎng)細胞疾病患者在血清總HCG值明顯升高前,即可出現(xiàn)高糖基化HCG升高,因此,高糖基化HCG是存在活動性疾病最早的證據(jù)12。具體隨訪內(nèi)

13、容包括:每周1次或每兩周1次血HCG測定,需測定所有HCG分子;經(jīng)陰道彩色多普勒超聲或MRI檢查子宮及卵巢;至少每年1次雙肺、縱膈及后腹膜CT檢查鑒別有無子宮外轉(zhuǎn)移病灶;垂體及脈絡(luò)叢MRI檢查排除原發(fā)性垂體腫瘤。參考文獻1Cole LA, Sutton JM,Higgins TN, et a.l Between-method variation inHCG test results J. Clin Chem, 2004, 50:874-8822Cole LA, Sutton JM. Selecting an appropriateHCG test for managementofgestati

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