持續(xù)性低水平HCG 升高的診治

1、持續(xù)性低水平HCG升高的診治錢學(xué)茜,萬小云(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州310006)【關(guān)鍵詞】妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病;妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤;人絨毛膜促性腺激素持續(xù)性低水平人絨毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)升高是指患者血清HCG持續(xù)呈低水平升高(HCG水平一般低于250 IU/L),但體格檢查及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶,而治療(化療及手術(shù))不能使血清HCG水平降低。這類患者很少見,但普遍存在過度診斷和過度治療,給患者帶來極大損害。1HCG分子及測(cè)定方法HCG存在3種分子,即規(guī)則HCG、高糖基化HCG以及HCG亞基。規(guī)則HCG由合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生,可以促進(jìn)

2、子宮血管生成及黃體細(xì)胞分泌孕酮。高糖基化HCG分子結(jié)構(gòu)與規(guī)則HCG具有明顯差異,由細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生,是一種自分泌細(xì)胞因子,可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲及惡變。HCG的游離亞基是一種自分泌細(xì)胞因子,它可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲,并導(dǎo)致疾病的不良預(yù)后。目前臨床上應(yīng)用的大多數(shù)商業(yè)化的HCG測(cè)定都需要一個(gè)完整的C-末端多肽與HCG分子或者其亞基相結(jié)合,以保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性1, 2。HCG分子的一端被捕獲抗體所固定,另一端則被帶有酶、稀土元素或放射性標(biāo)記物的追蹤抗體所標(biāo)記,形成捕獲抗體-HCG-追蹤抗體的三明治結(jié)構(gòu),此外的其他成分都被洗脫掉,再計(jì)算固定標(biāo)記物的數(shù)量,通過簡(jiǎn)單的比率換算成HCG分子的數(shù)量,這兩個(gè)

3、抗體可以是鼠類、山羊、綿羊或者兔子的多克隆或者單克隆抗體。人類在接觸動(dòng)物組織或者被動(dòng)物咬傷后可以產(chǎn)生抗動(dòng)物抗體的人類抗體(human antibodies a-gainst animal antibodies,HAAA),也可自然產(chǎn)生同種免疫球蛋白抗體,即異嗜性抗體或者跨物種抗體,這些抗體可以結(jié)合試劑并且產(chǎn)生交叉反應(yīng),從而呈現(xiàn)假陽性。美國HCG咨詢服務(wù)中心采用西門子公司的Healthcare Diagnostics Immulite1000測(cè)試法來測(cè)定總HCG值,因?yàn)檫@種測(cè)定的精確性與C-末端多肽無關(guān),可以精確的測(cè)定GTD或妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(GTN)患者血液或尿液中的規(guī)則HCG、高糖基化HCG

4、和HCG亞基。當(dāng)我們?cè)诒O(jiān)測(cè)腫瘤或者GTD時(shí),如果沒有使用西門子公司的Immulite1000測(cè)試法,最好將標(biāo)本送至多個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)定。2持續(xù)性低水平HCG升高的分型持續(xù)性低水平HCG升高主要分為假性低水平HCG升高及真性低水平HCG升高。2. 1假性低水平HCG升高患者血清HCG測(cè)定呈低水平升高,但實(shí)際上其血清中并不真正存在異常水平的HCG,這種升高是由于測(cè)定方法導(dǎo)致的一種假象,即幻覺HCG。其有如下特點(diǎn): (1)不同藥盒測(cè)定值相差5倍以上; (2)血清HCG陽性,而尿中測(cè)不到; (3)血清中不存在的HCG成分(核心片段)也呈陽性; (4)使用嗜異性抗體阻斷劑能夠避免或限制假性低水平HCG升高

5、。在19992002年期間,HCG測(cè)定值的假陽性曾是一個(gè)非常嚴(yán)重的問題。數(shù)以百計(jì)的婦女因?yàn)镠CG測(cè)定值的假陽性而被誤診為GTD3-6。這些假陽性事件的出現(xiàn)以及由此引發(fā)的混亂讓大家認(rèn)識(shí)到需要建立一個(gè)專業(yè)化的HCG測(cè)定服務(wù)中心,這就是美國HCG咨詢服務(wù)中心的由來7。為了避免發(fā)生假陽性的問題,生產(chǎn)商將動(dòng)物血清、非特異性動(dòng)物抗體等加入測(cè)試劑中,這樣測(cè)試劑既含有固定抗體、追蹤抗體,也含有其他的成分。足夠大量的非特異性抗體可以結(jié)合并去除血清樣本中那些異嗜性抗體和HAAA的干擾。近幾年,大部分臨床醫(yī)生對(duì)HCG的假陽性問題都非常警惕,每年僅能見到56例由各種不同的HCG測(cè)定方法所導(dǎo)致的假陽性事件。2. 2真性

6、低水平HCG升高患者血清中確實(shí)存在著低水平升高的HCG,可分為3種情況: (1)繼發(fā)于GTD,為靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病,這一概念最早在2002年由美國HCG咨詢服務(wù)中心提出8, 9,是GTN在規(guī)則HCG水平降至220 IU/L以下時(shí)疾病的一種靜止?fàn)顟B(tài)。分為兩類:一類是葡萄胎清宮術(shù)后,HCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高;另一類GTN患者治療后,HCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高。兩類患者的臨床征象及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)子宮及子宮外病灶,化療及手術(shù)無法使HCG降至正常水平。大部分靜息型GTD在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)會(huì)自行消失,但有些可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2年。當(dāng)HCG出現(xiàn)反復(fù)持續(xù)的上升時(shí)(或者高糖基化HCG比例20

7、% ),往往提示它是侵襲性疾病; (2)繼發(fā)于妊娠或不規(guī)則陰道流血,為無法解釋的HCG升高。前次妊娠可以為正常妊娠、流產(chǎn)或異位妊娠。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,這兩種類型均存在一定的惡變幾率; (3)垂體來源。早在20年前,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCG和LH有著相同的亞基,在正常的生理性月經(jīng)周期中,垂體的促性腺激素細(xì)胞在促性腺激素釋放激素的作用下會(huì)分泌LH亞基,并同時(shí)分泌少量HCG亞基。在圍絕經(jīng)期時(shí),由于負(fù)反饋抑制作用的減少,即導(dǎo)致LH值升高及HCG生成增加(血清水平132 IU/L)。對(duì)這類患者給予激素治療后血清HCG均可下降。另外,也有較罕見的病例報(bào)道,即垂體腫瘤10。3有關(guān)低水平血HCG升高的文獻(xiàn)報(bào)道耶魯滋養(yǎng)細(xì)胞

8、疾病診治中心11報(bào)道了8例真性低水平HCG升高,其中1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,病理學(xué)確診為胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶后,成功妊娠1次,隨訪18個(gè)月,無疾病復(fù)發(fā)征象,血HCG持續(xù)陰性。1例也就是唯一的1例,發(fā)病年齡45歲,用口服避孕藥治療后HCG即降為正常,隨訪7年無疾病復(fù)發(fā)依據(jù),目前予激素替代治療,隨訪無異常。3例前次妊娠為葡萄胎,之后血HCG持續(xù)在35 IU/L,現(xiàn)隨訪中。1例繼發(fā)于人工流產(chǎn)術(shù)后,HCG持續(xù)在25 IU/L,給予子宮切除術(shù)后,血HCG隨訪正常。另2例為偶爾測(cè)得血HCG升高患者,無明顯原因,隨訪1224個(gè)月,血HCG維持在50 IU/L,現(xiàn)嚴(yán)密隨訪中。英國學(xué)者Hancock及

9、Newlands等報(bào)道14例低水平HCG升高的患者, 2例發(fā)生子宮明顯病灶,之后成功治愈。其他幾例一直未發(fā)現(xiàn)病灶,其中3例月經(jīng)規(guī)律, 1例2次成功妊娠。美國HCG咨詢服務(wù)中心報(bào)道8,在114例咨詢患者中,只有63例為真性低水平HCG升高,隨訪6. 5年, 40例患者接受了單一或聯(lián)合的化療, 10例患者接受子宮切除術(shù),但治療后血HCG持續(xù)陽性。63例中4例進(jìn)展為明顯的病灶,隨訪血HCG上升明顯,接受治療后,血HCG轉(zhuǎn)為陰性。這4例中的高糖基化HCG比例占總HCG的80%及以上。4診斷與處理綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,血清HCG持續(xù)低水平升高、體格檢查及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的患者,特別是那些治療后HCG無

10、明顯下降的患者,處理建議如下:首先應(yīng)除外假性低水平HCG升高的可能,可按上述4個(gè)特點(diǎn)鑒別。在除外假性低水平HCG升高后,即可診斷為真性低水平HCG升高。若HCG水平很低或患者處于圍絕經(jīng)期,應(yīng)考慮垂體來源的可能。給予雌、孕激素序貫治療,若HCG水平下降可明確診斷。除外上述兩者后,可診斷為靜息型GTD或無法解釋的HCG升高,兩者的區(qū)別在于有無GTD史。靜息型GTD的血清HCG一般為20 IU/L,很少大于215 IU/L。若血清HCG大于215 IU/L,則持續(xù)性葡萄胎或GTN的可能性大。對(duì)于靜息型GTD或無法解釋的HCG升高患者應(yīng)密切隨診,不宜化療或手術(shù),隨診過程中如出現(xiàn)GTN表現(xiàn)、有明顯的病灶

11、或血HCG明顯上升,可按GTN治療,治療方法和預(yù)后均與一般GTN相同,且多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告治療效果好。如無明顯的GTN表現(xiàn),給予化療或手術(shù),效果則不理想。美國HCG咨詢服務(wù)中心報(bào)道12,在懷疑存在GTN或者持續(xù)性GTD而接受化療或子宮切除術(shù)的患者中,有一半患者是不必要的,且沒有一例病例經(jīng)治療后疾病得到完全的抑制(HCG1 IU/L)?；熚茨芮宄a(chǎn)生HCG的滋養(yǎng)細(xì)胞的原因是這些靜息的細(xì)胞增生并不活躍,而子宮切除術(shù)效果不佳的原因可能是這些細(xì)胞還存在于子宮以外的部位。其中1例患者死于化療產(chǎn)生的并發(fā)癥。因此,我們不主張對(duì)于這些靜息型GTD的患者進(jìn)行任何的化療或者手術(shù)治療。同時(shí),當(dāng)葡萄胎、GTN的患者血清H

12、CG處在215 IU/L的平臺(tái)期時(shí),在化療治療前必須考慮到存在靜息型GTD的可能性。當(dāng)不具備測(cè)定高糖基化HCG的條件時(shí),而同時(shí)存在持續(xù)低水平的血清總HCG值,并且HCG的變化差異在2倍以內(nèi),必須考慮到疾病處在靜止期并對(duì)疾病進(jìn)行嚴(yán)密觀察。同時(shí)需注意,HCG2000 IU/L時(shí),滋養(yǎng)細(xì)胞團(tuán)塊才可能被MRI發(fā)現(xiàn)13。大部分的靜息型GTD可以通過細(xì)胞團(tuán)塊的自發(fā)性溶解而自愈12。22%的靜息型GTD可以最終發(fā)展成活動(dòng)性疾病,其中60%的患者有GTN的治療病史。5隨訪靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者在血清總HCG值明顯升高前,即可出現(xiàn)高糖基化HCG升高,因此,高糖基化HCG是存在活動(dòng)性疾病最早的證據(jù)12。具體隨訪內(nèi)

13、容包括:每周1次或每?jī)芍?次血HCG測(cè)定,需測(cè)定所有HCG分子;經(jīng)陰道彩色多普勒超聲或MRI檢查子宮及卵巢;至少每年1次雙肺、縱膈及后腹膜CT檢查鑒別有無子宮外轉(zhuǎn)移病灶;垂體及脈絡(luò)叢MRI檢查排除原發(fā)性垂體腫瘤。參考文獻(xiàn)1Cole LA, Sutton JM,Higgins TN, et a.l Between-method variation inHCG test results J. Clin Chem, 2004, 50:874-8822Cole LA, Sutton JM. Selecting an appropriateHCG test for managementofgestati

14、onal trophoblastic diseases and cancer casesJ. JReprodMed, 2006, 51: 2173Rotmensch S,Cole LA. False diagnosis and needless therapy of presumed malignant disease in women with falsepositive human chorionic gonadotropin concentrationsJ.Lancet, 2000, 355: 712-7154Cole LA, Butler SA. False positive or p

15、hantom HCG result: a serious problemJ.Clin Lab Int, 2001, 25: 9-145Olsen TG,HubertPR,Nycum LR. Falsely elevated human chorionic gonadotropin leading to unnecessary therapyJ.ObstetGyneco,l 2001, 98: 843-8456Cole LA,Khanlian SA.Easy fix for clinical laboratories for the false positive defectwith the A

16、bbottAxSym totalHCG testJ.Clin Biochem, 2004, 37: 344-3497Cole LA. Phantom HCG and phantom choriocarcinomaJ.GynecolOnco,l 1998, 71: 325-3298Khanlian SA, SmithHO, Cole LA. Persistent low levels of HCG: a pre-malignant gestational trophoblastic diseaseJ.Am JObstetGyneco,l 2003, 188: 1254-12599Cole LA,

17、 Sutton JM.HCG tests in themanagement of gestational trophoblastic diseases J. Clin Obstet Gyneco,l2003, 46: 533-54010Cole LA,Khanlian SA,MullerCW.Detection ofHCG peri-or post-menopause an unnecessary source of alarmJ.Am JObstetGyneco,l 2008, 198: 275-27911Kohorn EI. Persistent low-level real human chorionic gonadotropin: a clinical challenge and a therapeutic di-lemmaJ.GynecolOnco,l 2002, 85(2): 315-32012Cole LA, Butler SA, Khanlian SA, et a.l Gestationaltrophoblastic diseases: 2. Hyperglycosylat