醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件匯編18移植免疫

1、移植免疫Transplantation Immunology第1頁(yè)，共35頁(yè)。 將來(lái)自一個(gè)個(gè)體的細(xì)胞、組織或器官移植于另一個(gè)個(gè)體的過(guò)程稱為組織或器官移植。一、概念第2頁(yè)，共35頁(yè)。二、器官移植的種類（一）自體移植(autologous transplantation)：骨 髓移植、皮膚移植等;（二）同種異體移植(allogeneic transplantation)： 包括同種同型移植和同種異型移植，器 官移植的主要方式;（三）異種移植(Xenogeneic transplantation)。第3頁(yè)，共35頁(yè)。自體移植同種同型移植同種異型移植異種移植第4頁(yè)，共35頁(yè)。三、器官和組織移植的一般規(guī)

2、律自體移植物（autograft）成活率可達(dá)100%，遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動(dòng)物）之間也能夠互相接受移植物；宿主和供者之間血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小；無(wú)血緣關(guān)系成員之間的器官移植一般難以成功；來(lái)自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。第5頁(yè)，共35頁(yè)。 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天第6頁(yè)，共35頁(yè)。純系動(dòng)物器官或組織移植定律 近交系小鼠(inbred mice)同類系/單基因差異小鼠(congenic mice)第7頁(yè)，共35頁(yè)。四、器官移植排斥的本質(zhì) 1943年，Medawar首

3、先證明了器官移植排斥是免疫排斥的結(jié)果，從而開始了臨床器官移植的新時(shí)代。移植抗原（transplantation antigen）主要包括：1、ABO血型抗原；2、主要組織相容性抗原（major histocompatibility antigen）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；3、次要組織相容性抗原（minor histocompatibility antigen）Y抗原。第8頁(yè)，共35頁(yè)。五、移植排斥的類型（一）單向移植排斥1、宿主抗移植物反應(yīng)（Host Versus Graft Reaction, HVGR),主要見于實(shí)體器官移植。第9頁(yè)，共35頁(yè)。（1）超急性排斥反應(yīng)（Hy

4、peracute rejection）術(shù)后24-48小時(shí)發(fā)生，由ABO血型抗體、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體及抗組織相容性抗原的抗體引起，主要為IgM。天然抗體介導(dǎo)，移植物周圍很少出現(xiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。天然抗體與抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，引起凝血與血管栓塞，移植器官壞死。第10頁(yè)，共35頁(yè)。（2）急性排斥反應(yīng)（Acute rejection reaction） 術(shù)后一個(gè)月內(nèi)發(fā)生，主要由CD4+ Th1細(xì)胞活化，分泌多種炎性細(xì)胞因子，同時(shí)CD8T細(xì)胞活化，殺傷供體靶器官。主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，被排斥的移植物周圍有大量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。第11頁(yè)，共35頁(yè)。（3）慢性排斥反應(yīng)（Chronic rejection rea

5、ction） 術(shù)后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，機(jī)制尚不完全清楚，可能與 CD4+ Th1細(xì)胞間斷性活化有關(guān)。慢性排斥反應(yīng)與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和增生有關(guān)，其最終結(jié)果是血管內(nèi)徑縮小、血栓形成直至移植物壞死。 第12頁(yè)，共35頁(yè)。第13頁(yè)，共35頁(yè)。2、移植物抗宿主反應(yīng)（Graft Versus Host Reaction，GVHR ） 發(fā)生條件： 1、宿主和移植物之間組織相容性不和； 2、移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞； 3、移植受體免疫無(wú)功能或免疫功能極度低下。 GVHR多發(fā)生于骨髓移植后。第14頁(yè)，共35頁(yè)。（二）雙向移植排斥微嵌合體（microchimerism）的形成肝或腎臟移植長(zhǎng)期存活患者中的其

6、他器官中有供者來(lái)源遺傳物質(zhì)或淋巴細(xì)胞;患者與供者淋巴細(xì)胞在體外混合培養(yǎng)不發(fā)生反應(yīng);在免疫抑制條件下，受者體內(nèi)同時(shí)存在不完全的GVHR和HVGR雙向排斥，最終達(dá)成平衡狀態(tài)，即供、受者白細(xì)胞共存的嵌合體，宿主對(duì)移植器官長(zhǎng)期耐受。第15頁(yè)，共35頁(yè)。六、移植排斥的免疫學(xué)機(jī)理（一）T細(xì)胞介導(dǎo)的移植排斥1、直接識(shí)別：受者的T細(xì)胞直接識(shí)別供者抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的MHCII類分子抗原肽，引起宿主的CD4T細(xì)胞活化，在急性排斥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 參與直接識(shí)別的T細(xì)胞克隆譜廣； 直接識(shí)別引起的T細(xì)胞活化易于被CsA等免疫抑制藥物控制。第16頁(yè)，共35頁(yè)。TCR對(duì)同種異型MHC分子的直接識(shí)別 CTL CT

7、L Th受者T細(xì)胞 供者細(xì)胞第17頁(yè)，共35頁(yè)。TAPCTAPCT 細(xì) 胞 直 接 識(shí) 別 同 種 異 型 MHC 分 子 的 兩 種 模 型抗原肽TCRMHC高親和力模型高親合力模型第18頁(yè)，共35頁(yè)。（2）間接識(shí)別：宿主的APC吞噬處理脫落的移植物細(xì)胞或脫落的MHC分子后，經(jīng)處理，以宿主的MHCII類分子抗原肽（此處抗原肽是供體MHC分子中的肽段）形式呈遞給宿主的CD4的T細(xì)胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。 CD4T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)和CD8殺傷性T細(xì)胞對(duì)供體器官靶細(xì)胞的的直接殺傷是移植排斥的主要方式。第19頁(yè)，共35頁(yè)。受者APC移植細(xì)胞被受者的巨噬細(xì)胞吞噬抗原處理與呈

8、遞受體Th細(xì)胞識(shí)別被自身APC所呈遞的同種異型抗原肽 CTL Th CTL受者 T 細(xì)胞TCR對(duì)同種異型MHC分子的間接識(shí)別第20頁(yè)，共35頁(yè)。第21頁(yè)，共35頁(yè)。（二）抗體在移植排斥中的作用 超急性排斥主要由抗體引起，發(fā)生率低，活化補(bǔ)體，在血管內(nèi)皮細(xì)胞處發(fā)生，激活凝血系統(tǒng)等。（1）活化補(bǔ)體參與反應(yīng)；（2）通過(guò)ADCC參與排斥。第22頁(yè)，共35頁(yè)。（三）NK細(xì)胞在移植排斥中的作用第23頁(yè)，共35頁(yè)。移植排斥反應(yīng)的一般特點(diǎn)第24頁(yè)，共35頁(yè)。七、移植排斥的防治（一）供者選擇：、血型檢查； 、供者的性別選擇；、組織配型。第25頁(yè)，共35頁(yè)。（1）HLA配型，供、受體之間HLA相容程度越高，移植物存

9、活的機(jī)率就越大。腎移植時(shí)，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必須完全相同，但仍有20%發(fā)生排斥。 （2）交叉配型，受者血清+供者PBMC共孵育，加補(bǔ)體。第26頁(yè)，共35頁(yè)。4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴細(xì)胞4小時(shí)計(jì)量放射性g-射線PBLPBL 混 合 淋 巴 細(xì) 胞 反 應(yīng)（3）混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)受者供者受者PBMC與經(jīng)射線照射后的供者PBMC混合培養(yǎng)第27頁(yè)，共35頁(yè)。（二）受者和移植物預(yù)處理： 、去除受者體內(nèi)的天然抗體； 、抑制受者免疫功能； 、去除移植物中的過(guò)路淋巴細(xì)胞。第28頁(yè)，共35頁(yè)。（三）建立和維持受者免疫抑制狀態(tài)：、細(xì)胞毒藥物：環(huán)孢霉素A（CsA ）、FK506等；、生物類免疫抑制 ：抗CD3，抗CD4 ，CTLA4-Ig 等。第29頁(yè)，共35頁(yè)。第30頁(yè)，共35頁(yè)。八、異種移植（一）異種排斥的方式、超急性排斥：天然抗體引起；、遲發(fā)型排斥（Delayed xenograft rejection，DXR）移植物周圍單核細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化；、T細(xì)胞介導(dǎo)的急、慢性排斥。 4、 NK細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。第31頁(yè)，共35頁(yè)。（二）防止異種排斥的方法、Gala-1,3Gal基因敲除豬；、 CD46、CD55和CD59等轉(zhuǎn)基因豬。（三）存在的問(wèn)題、病原微生物的感染； 、分子不相容性。 第32頁(yè)，共35頁(yè)。受精卵DN