藥理學(xué)教學(xué)課件抗精神失常藥

1、第十四章 抗精神失常藥(Drugs for Psychiatric Disorders) 精神失常 (psychiatric disorders)是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙；表現(xiàn)為情感、思維和行為異常；最常見的為精神分裂癥，其次有躁狂癥，抑郁癥和焦慮癥全球近10%，我國亦有7.7%的人患有精神疾病全球近10%，我國亦有7.7%的人患有精神疾病10月10日是世界精神衛(wèi)生日世界前10種致殘的主要疾病中，5種是精神疾病：抑郁癥精神分裂癥雙相情感障礙酗酒強(qiáng)迫性神經(jīng)癥 ( 摘自中國/WHO精神衛(wèi)生高層研討會(huì) 1999 )精神分裂癥-抗精神病藥 (antipsychotic drugs) 躁狂癥-抗躁

2、狂藥 (antimanic drugs)抑郁癥-抗抑郁藥 (antidepressants)焦慮癥-抗焦慮藥 (antianxiety drug) 凡能直接影響精神活動(dòng)的藥物統(tǒng)稱為 精神藥物(psychotropic drugs) 抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥吩噻嗪類 氯丙嗪 *硫雜蒽類 氯普噻噸其它藥 五氟利多丁酰苯類 氟哌啶醇碳酸鋰 *丙咪嗪* 氟西汀 *苯二氮類 抗精神失常藥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神 活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見精神病。分為兩型：型型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動(dòng)性缺乏）對(duì)型療效好，型療效差/無效抗精神病藥 腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的

3、缺損； GABA神經(jīng)元的退變； NA功能的不足； 腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)：興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下。精神分裂癥的病因?qū)W說腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)學(xué)說精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致 左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的型患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價(jià)的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑黑質(zhì)紋狀體；2.邊緣葉；3.中腦皮質(zhì)；4.結(jié)節(jié)漏斗DA能神經(jīng)通路DA能神經(jīng)通路及主要功能黑質(zhì)-紋狀體：調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能中腦-皮層：調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解、推 理能力中腦-邊緣葉：調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng)下丘腦-漏斗柄-垂體：調(diào)控垂體激素分泌體溫調(diào)節(jié) （結(jié)節(jié)-漏斗）延髓化學(xué)感受區(qū)（嘔

4、吐中樞）：調(diào)控嘔吐反應(yīng) DA黑質(zhì)-紋狀體通路 調(diào)節(jié)錐體外系運(yùn)動(dòng)功能 中腦-邊緣系統(tǒng)通路 調(diào)控情緒反應(yīng)中腦-皮層通路 調(diào)控認(rèn)知、思想、 感覺和推理能力結(jié)節(jié)-漏斗通路 調(diào)控內(nèi)分泌激素分泌延髓化學(xué)感受區(qū)（嘔吐中樞）調(diào)控嘔吐反應(yīng)DA能神經(jīng)通路及主要功能DA受體亞型 據(jù)DA受體與G蛋白的耦聯(lián)關(guān)系和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)表現(xiàn)的特性，DA受體分為D1樣和D2樣受體。D1樣受體 ：D1和D5亞型的分子同源性超過 80%，與 GS耦聯(lián)；D2樣受體 ：D2、D3和D4亞型同源性45%，與Gi耦聯(lián)。DA受體亞型黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)存在D1樣和D2（D2、D3亞型） 樣受體 。中腦皮層和中腦-邊緣葉系統(tǒng)主要存在D2樣受體 。 D4亞型

5、僅存在于此。結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)主要存在D2樣受體的D2亞型。 20世紀(jì)50年代初，Laborit術(shù)前使用氯丙嗪鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無意識(shí)的淡漠狀態(tài)Denika DS 將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉(zhuǎn)吩噻嗪類-氯丙嗪(chlorpromazine)吸收：口服吸收慢而不規(guī)則，局部刺激性強(qiáng)受 多因素影響，肌內(nèi)注射吸收迅速分布：90與血漿蛋白結(jié)合，易透過血腦屏 障，腦內(nèi)藥物濃度高代謝：肝臟代謝排泄：主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周 仍可檢測到其代謝產(chǎn)物體內(nèi)過程血藥濃度個(gè)體差異明顯堅(jiān)持劑量個(gè)體化作用機(jī)制DA受體（D2樣D1樣）：抗精神病作用；M-受體：口干、便秘、排尿困難等；-受體：擴(kuò)血管、體

6、位性低血壓；5-HT受體：潛在的抗精神病H1受體：阻斷多種受體：氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)中腦-皮質(zhì)通路D2樣受體 發(fā)揮療效黑質(zhì)-紋狀體通路阻斷D2樣受體錐體外系反應(yīng)內(nèi)分泌影響引起不良反應(yīng)結(jié)節(jié)-漏斗通路對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用對(duì)錐體外系作用藥理作用(Pharmacologic effects)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用抗精神病作用：機(jī)制：阻斷中腦-邊緣葉和中腦-皮質(zhì)通路中D2樣受體。 特點(diǎn)：正常人, 鎮(zhèn)靜作用； 精神病人，服用后能迅速控制興奮躁動(dòng)癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理鎮(zhèn)吐作用：機(jī)制：小劑量：抑制催

7、吐化學(xué)感受器 D2- 受體 大劑量：抑制嘔吐中樞應(yīng)用： 止吐：對(duì)多種原因所至嘔吐均有效 但對(duì)暈動(dòng)病嘔吐無效 治療頑固性呃逆鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響：機(jī)制：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使其調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而變化降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人 體溫，降溫程度受環(huán)境影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用人工冬眠-低溫環(huán)境冬眠合劑：氯丙嗪異丙嗪哌替啶低溫麻醉應(yīng)用體溫調(diào)節(jié)：視前區(qū)-下丘腦前部肌肉收縮調(diào)定點(diǎn)37氯丙嗪植物神經(jīng)系統(tǒng)作用抑制受體 ：擴(kuò)血管、降BP 體位性低血壓(易產(chǎn)生耐受性，不用于治療高 血壓)抑制M受體：阿托品樣作用較弱 （口干、便秘、排尿困難等副作用） 內(nèi)分泌系統(tǒng)作

8、用 機(jī)制：抑制結(jié)節(jié)-漏斗通路D2-受體催乳素抑制因子-催乳素分泌促性腺激素-FSH、LH - 延遲排卵生長激素-生長發(fā)育遲緩，試用于治療巨人癥ACTH：糖皮質(zhì)激素下降抑制乳房腫大泌乳治療精神病臨床應(yīng)用主要用于型，對(duì)型療效差甚至加重病情對(duì)急性患者效果顯著，對(duì)慢性療效差不能根治，需長期用藥甚至終生治療嘔吐和頑固性呃逆臨床應(yīng)用多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種 疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐對(duì)暈動(dòng)癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭 刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止吐人工冬眠提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量

9、人工冬眠 臨床應(yīng)用不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)：中樞抑制：嗜睡、淡漠、無力M受體阻斷：口干、便秘、視力模糊受體阻斷：血壓下降，直立性低血壓不良反應(yīng)錐體外系反應(yīng)早期表現(xiàn)帕金森綜合征: 多見中、老年肌張力增高，面具臉，動(dòng)作遲緩，肌震顫，流涎。急性肌張力障礙：多見于青少年，用藥1-5天， 病人張口，伸舌，斜頸，呼吸運(yùn)動(dòng)障礙。靜坐不能: 青、中年多見，坐立不安，反復(fù)徘徊。原因：阻斷DA受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)治療：抗膽堿藥-苯海索長期服用表現(xiàn)：遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙: 表現(xiàn)不自主，節(jié)律性刻板運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥。病人吸吮，舐舌，咀嚼。原因：長期阻斷DA受體，DA受體敏感性增加，數(shù)目增加。治療：用苯海索可加

10、重，可換氯氮平治療。Important急性中毒反應(yīng)：一次服用氯丙嗪1-2 g癥狀：昏睡、血壓下降至休克，心肌損害，昏迷 至死搶救：洗胃、對(duì)癥處理、中樞興奮藥、嚴(yán)重者行血透 禁忌證：癲癇，昏迷，肝功能不全者不良反應(yīng) 精神異常：意識(shí)障礙、萎靡、淡漠、興奮、 躁動(dòng)、消極、抑郁、幻覺等驚厥與癲癇過敏反應(yīng):皮疹,皮炎,黃疸心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 直立性低血壓處理：對(duì)癥治療，升壓 不良反應(yīng)小結(jié)：抗精神病藥的作用阻斷D2樣受體抗精神病藥抗精神病作用體位性低血壓口干、便秘、視力模糊阻斷受體阻斷M受體結(jié)節(jié)漏斗通路黒質(zhì)-紋狀體通路中腦-皮質(zhì)通路中腦-邊緣系統(tǒng)通路催乳素增高，促性腺激素減少，促皮質(zhì)激素減少，垂體生長

11、激素減少錐體外系綜合癥：運(yùn)動(dòng)不能；靜坐不能；急性肌張力障礙，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙氯 丙 嗪 精神失常氯丙嗪，阻斷、M、DA-R ； 安定鎮(zhèn)吐兼降溫，謹(jǐn)防低壓帕氏征。小結(jié)：抗精神病藥的作用吩噻嗪類藥物小結(jié)藥物抗精神病(mg/d) 鎮(zhèn)靜 錐外系降壓作用氯丙嗪25300+( im）+（ po）氟奮乃靜220+三氟拉嗪520+奮乃靜832+硫利達(dá)嗪150300+泰爾登 (tardan ，氯普噻噸 )硫雜蒽類代表藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用與吩噻嗪類基本相似鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，抗精神病，受體阻斷和M受體 阻斷作用弱;有較弱抗抑郁作用；對(duì)幻覺妄想作用弱不良反應(yīng)較輕用于焦慮抑郁情緒的精神分裂癥, 焦慮性神經(jīng)官 能癥, 更年期抑郁

12、癥。 氟哌啶醇 (haloperidol) 丁酰苯類代表藥抗精神病作用和錐體外系作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜，降壓 作用弱；用于治療以興奮躁動(dòng)，妄想，幻覺為主的精神 病和躁狂癥；鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)，用于疾病和藥物引起嘔吐；錐體外系反應(yīng)高達(dá)80%，見于急性肌張力障礙, 靜坐不能。其它藥: 五氟利多 (penfluridol) 長效抗精神病藥，每周口服一次即可；抗精神病作用和錐體外系作用強(qiáng), 鎮(zhèn)靜作 用弱；急、慢性精神分裂癥 氯氮平(clozapine) 苯二氮類藥物起效快，一周內(nèi)見效抗精神病作用強(qiáng) ，對(duì)I和II型，慢性患者均有效 機(jī)制：阻斷5- HT和D4受體。 D4亞型受體拮抗劑，幾無錐體外系反應(yīng) 抗膽堿、抗組胺、抗

13、腎上腺素能作用，可致粒細(xì)胞減少 躁狂抑郁癥單相型雙相型可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)5-HT缺乏NA功能亢進(jìn)NA功能不足躁狂抑郁抗躁狂抑郁癥藥 (antimanic and antidepressive drugs)躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙 (affective disorders)（情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動(dòng)增多）（情緒低落，言語減少，精神運(yùn)動(dòng)遲緩，常自責(zé)，甚至自殺）41美國約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教授及情緒疾病中心主任凱雷德菲爾德賈米森博士提出“ 躁狂抑郁多才俊”。 法國著名作家普魯 斯特說：“所有杰作都出自精神病患者之手。”目前狀況全球抑郁癥人數(shù)1.2億 抑郁癥的發(fā)病率約為

14、11% 自殺率比正常人群高20倍我國抑郁癥人數(shù)2600萬 抑郁癥的發(fā)病率約為3% 5% 可能自殺的 10% 15%精神病學(xué)家所見的抑郁癥病人冰山現(xiàn)象抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素遺傳、性別、年齡、個(gè)性因素、事件影響、藥物、疾病等因素大學(xué)生抑郁癥發(fā)病率明顯上升的原因主要有： 心理失衡 貧困學(xué)生的生活壓力增大 學(xué)習(xí)壓力增大 失戀 畢業(yè)生就業(yè)壓力增大典型癥狀（三主癥）情緒低落、壓抑、郁悶興趣減退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁癥的臨床表現(xiàn)無助：感覺孤立無援，別人幫助無濟(jì)于事無望：對(duì)現(xiàn)在和未來都沒有希望甚至絕望無價(jià)值：自己所作事情甚至存在對(duì)自己、他人和社會(huì)都毫無價(jià)值抑郁癥的臨床表現(xiàn)三無無助、無望、無價(jià)值三自

15、癥狀自責(zé)、自罪、自殺自責(zé)：過分責(zé)備自己或夸大過失和錯(cuò)誤自罪：毫無根據(jù)認(rèn)為自己有嚴(yán)重過失或錯(cuò)誤，甚至堅(jiān)信犯了罪惡，對(duì)不起所有人，應(yīng)受懲罰贖罪自殺：自覺的以結(jié)束自己生命為目的的行為47抑郁癥的臨床表現(xiàn)抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類（Tricyclic antidepressants, TCAs) 丙米嗪（imipramine，米帕明 ） 多塞平(doxepin)、阿米替林(amitriptyline)NA再攝取抑制藥 地昔帕明(desipramine,去甲丙米嗪)5-HT再攝取抑制藥 氟西汀(amitriptyline,百憂解)丙咪嗪(imipramine，米帕明)中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 正常人:

16、 安靜、思睡、頭暈、口干、困倦、視力模糊、血壓下降 抑郁病人：精神振奮，情緒高漲， 機(jī)制： 抑制突觸前膜對(duì)NA及5-HT的再攝取 阻斷突觸前膜2受體，使交感神經(jīng)末梢NA增加，并 使2受體數(shù)目下調(diào)。植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體，阿托品樣作用心血管系統(tǒng)：抑制多種心血管反射，易致低血壓及心律失常。臨床應(yīng)用治療抑郁癥：治療內(nèi)源性，反應(yīng)性和更年期抑郁癥。遺尿癥：丙咪嗪調(diào)節(jié)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能焦慮和恐懼癥起效緩慢，連續(xù)用藥2-3周后才見效,不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對(duì)于有嚴(yán)重自殺傾向的病人，應(yīng)加用其它措施防治。抗膽堿作用：口干、便秘、尿潴留、視力模糊、眼 內(nèi)壓升高等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。心血管系統(tǒng)：體位性低血

17、壓、心動(dòng)過速、心律失常 和傳導(dǎo)阻滯,高血壓、心臟病患者應(yīng)慎用或禁用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、乏力、頭痛、幻覺、肌肉震 顫、共濟(jì)失調(diào)。其它：偶見皮疹、粒細(xì)胞減少及黃疸等過敏反應(yīng)， 還可引起原因不明的出汗。過量引起急性中毒，出 現(xiàn)高熱、高血壓、驚厥、昏迷。不良反應(yīng) 缺點(diǎn)選擇性差不良反應(yīng)較多患者耐受性差過量易致中毒對(duì)部分患者無效NA再攝取抑制藥-地昔帕明(desipramine)丙咪嗪的代謝物-去甲丙咪嗪；強(qiáng)效選擇性NA攝取抑制藥；輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥；檢測尿液中 NA代謝物（甲氧基羥苯基乙二醇， MHPG)的含量。選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRIs)與三環(huán)類藥相比，療效同樣確切代

18、表藥氟西汀（amitriptyline，百憂解）選擇性強(qiáng)，不阻斷、M、5-HT受體應(yīng)用：抑郁癥，神經(jīng)性貪食癥不損害精神運(yùn)動(dòng)功能對(duì)自主神經(jīng)和心血管影響小禁與MAOI（單胺氧化酶抑制劑）合用，易引起5-HT 綜合征。全球處方量最大的抗抑郁藥SSRI VS TCASSRIs治療抑郁癥與TCAs有相當(dāng)?shù)寞熜SRIs對(duì)各種類型抑郁癥和抑郁伴焦慮有效SSRIs極大的改善了病人對(duì)治療的耐受性SSRIs即使過量服用，仍然安全性良好五朵金花“氟西汀，帕羅西汀，舍曲林，氟伏沙明，西酞普蘭”所以，SSRIs類藥物已成為抑郁癥治療的主要手段5-HT和NA再攝取抑制劑(SNRIs)同時(shí)抑制5-HT和NA再攝取；對(duì)腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺受體無親和力；安全