SLE目標(biāo)治療協(xié)和醫(yī)院課件

1、狼瘡：“目標(biāo)治療” 的曙光？2012 趙巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科第1頁，共65頁。CD20(Rituximab): RCT研究 EXPLORER LUNAR BELIEVERS RINGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER).Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus neph

2、ritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.第2頁，共65頁。EXPLORER研究：首個(gè)狼瘡治療研究的RCT目標(biāo)治療，并以失敗告終評(píng)價(jià)體系：BILAGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 第3頁，共65頁。CD20(Rituximab):

3、 EXPLORER的主要目標(biāo)主要臨床反應(yīng)：24周所有器官BILAG評(píng)分C或更好并維持至52周，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)中無中重度復(fù)發(fā)（中重度復(fù)發(fā)：1個(gè)新的BILAG評(píng)分A/B）部分臨床反應(yīng)： (1) 24周時(shí)所有器官BILAG評(píng)分C或更好并維持16周以上 (2) 24周時(shí)1個(gè)器官BILAG評(píng)分B并維持至52周無中重度復(fù)發(fā) (3) 24周時(shí)2個(gè)器官BILAG評(píng)分B并維持至52周無中重度復(fù)發(fā)， 但要求患者基線情況是： 1A加2B, 或2A, 或4BAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituxima

4、b (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 第4頁，共65頁。Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 失??！第5頁，共65頁。EXPLORER研究的主要啟示：如何設(shè)定狼瘡治療的目標(biāo)Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (E

5、XPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 第6頁，共65頁。BLISS-52研究：首個(gè)取得成功的狼瘡RCT目標(biāo)治療研究，成功！Lancet 2011; 377: 72131第7頁，共65頁。Belimumab(貝利木單抗): BLISS-52研究活動(dòng)性狼瘡867例：SLEDAI6, ANA或anti-dsDNA陽性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d一次至48w) + 標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）主要終點(diǎn): SLE responder index (SRI)SLEDAI改善4無新發(fā)BILAG A, 或新發(fā)BILAG

6、 B1PGA與基線相比無惡化（增加 0.3/3）Lancet 2011; 377: 72131第8頁，共65頁。狼瘡治療藥物現(xiàn)狀：第9頁，共65頁。狼瘡的治療：我們能做到目標(biāo)治療嗎？（Treat to Target）第10頁，共65頁。 狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來狼瘡治療的趨勢(shì)第11頁，共65頁。狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療目標(biāo)治療(T2T)：完全反應(yīng)或部分反應(yīng)第12頁，共65頁。Ann Rheum Dis 2012;71:7 第13頁，共65頁。狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)MMF vs CYCAZA vs C

7、YCTacrolimus vs CYCMMF + Tacrolimus vs CYCMMF vs tacrolimusMMF + rituximab vs MMF + placeboExpert Rev Clin Pharmacol.2011;4(4):437-451 第14頁，共65頁。狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療MMF(2-3g/d)或CTX+皮質(zhì)激素第15頁，共65頁。狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miami study (2004)Moroni et al. (2006)MAINTAIN study (2011)Aspreva Lupus Management Study (ALMS)

8、maintenance phase (2010)Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010第16頁，共65頁。狼瘡腎病的維持期治療MMF(0.5-2g/d)或AZA第17頁，共65頁。狼瘡腎病的維持治療（至少3-5年以上）第18頁，共65頁。2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療第19頁，共65頁。第20頁，共65頁。EULAR 2012指南：III或IV型LN

9、III-IV（V）型： MMF2-3g/天，持續(xù)6個(gè)月（A），或低劑量靜脈CY（3g，3個(gè)月）（A）有不良預(yù)后因素（GFR急劇下降，新月體或纖維素樣壞死）可考慮大劑量靜脈CY六個(gè)月（每月0.75-1g/m2）（A）或口服CY三個(gè)月（2-2.5mg/kg/天）（B）對(duì)于給藥方案，最初應(yīng)結(jié)合：連續(xù)3次靜脈MP500-750mg，隨后口服強(qiáng)的松0.5mg/kg/天四周，隨后4-6月減量 至10mg/天（C）第21頁，共65頁。EULAR 2012指南：單純V型單純V型狼瘡腎炎且蛋白尿1g/d：MMF靶劑量2-3g/天，持續(xù)6個(gè)月，并聯(lián)合口服強(qiáng)的松 （B)替代治療或MMF無反應(yīng)：CY（A）或鈣調(diào)磷酸酶

10、抑制劑（B）或利妥昔單抗（C）第22頁，共65頁。 低劑量MMF（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或AZA（20mg/d）B (3)中度活動(dòng)需要增加中度治療（如小劑量激素、HCQ）C (2)輕微活動(dòng)（關(guān)節(jié)痛）D (1)不活動(dòng)，但以前有過E (0)從未累積基于治療的意愿和強(qiáng)度第31頁，共65頁。BILAG：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29;288-291較4周前比較疾病活動(dòng)度A (4)下述記錄為2分(一樣)、3分(加重)或4分(新發(fā))：嚴(yán)重肌炎和嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎B (3)任何A中項(xiàng)目記錄為1分(改善)，或以下記為2分(一樣)、3分(加重)或4分(新發(fā))：輕度肌炎、中度關(guān)節(jié)炎/腱鞘炎/

11、腱鞘滑囊炎C (2)任何B中項(xiàng)目記錄為1分(改善)，或以下記為0：輕度關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛/肌痛D (1)以前有累及E (0)從未累積第32頁，共65頁。BILAG的優(yōu)點(diǎn)：器官特異，反應(yīng)全身病情可以觀察不同程度的復(fù)發(fā)：如嚴(yán)重復(fù)發(fā)，BILAG-A、中度復(fù)發(fā)，BILAG-B可以評(píng)價(jià)對(duì)治療的反應(yīng)：從A-C，從B-CArthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.第33頁，共65頁。BILAG的缺點(diǎn)：僅與1個(gè)月前比較，不能直接和基線比較BILAG B可能輕易得到嚴(yán)重

12、程度有“封頂”復(fù)雜，費(fèi)時(shí)需要培訓(xùn)不適合回顧性分析Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.第34頁，共65頁。狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(Disease Activity Score)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2

13、011 Nov; 38(11):2395-9.如果狼瘡目標(biāo)治療（T2T）是臨床緩解（remission）第35頁，共65頁。復(fù)合指數(shù)：SLE responder index (SRI)百利木單抗：BLISS-52研究主要終點(diǎn): SLEDAI改善4 無新發(fā)BILAG A, 或新發(fā)BILAG B1 PGA與基線相比無惡化（增加 0.3/3）Lancet 2011; 377: 72131第36頁，共65頁。ACR-2011第37頁，共65頁。 狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來狼瘡治療的趨勢(shì)第38頁，共65頁?？汞懰帉?duì)狼瘡腎炎

14、預(yù)后的研究（Barcelona cohort）Lupus,2008;17:281-288第39頁，共65頁。Ann Rheum Dis 2010;69:2028.第40頁，共65頁?；诏熜Ш桶踩?，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:20-28第41頁，共65頁。2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療均應(yīng)接受HCQ治療第42頁，共65頁。 狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的

15、其它關(guān)注點(diǎn) 未來狼瘡治療的趨勢(shì)第43頁，共65頁。2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療第44頁，共65頁。第45頁，共65頁。結(jié)果-臨床第46頁，共65頁。臨床概念TTPHUSTMA病理概念小動(dòng)脈血栓內(nèi)膜水腫、內(nèi) 皮腫脹增寬血管壁纖維素 樣壞死 研究背景第47頁，共65頁。如何優(yōu)化RAAS阻斷劑？ ARB劑量加倍 限鹽和ARB聯(lián)合 利尿劑和ARB聯(lián)合 聯(lián)合用藥ACEI和ARB第48頁，共65頁。ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應(yīng)用估算GFR下降水平015%15%30%30%50%50%ACEI/ARB劑量調(diào)整不需不需減量停藥建議監(jiān)測(cè)GFR頻率常規(guī)1014天

16、后復(fù)查，如仍在15%30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測(cè)每57天復(fù)查直至恢復(fù)至30%以內(nèi)每57天復(fù)查直至恢復(fù)至15%以內(nèi)評(píng)估GFR下降原因不需不需需要需要出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測(cè)K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 第49頁，共65頁。 狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來狼瘡治療的趨勢(shì)第50頁，共65頁。 狼瘡的靶向治療 狼瘡治療的少用甚至無激素時(shí)代第51頁，共65頁。第5

17、2頁，共65頁。第53頁，共65頁。第54頁，共65頁。第55頁，共65頁。第56頁，共65頁。CD20(Rituximab): BELIEVERS研究難治性或復(fù)發(fā)LNMP 500mg*2天，無口服激素MMF+RTX或?qū)φ照T導(dǎo)LN達(dá)標(biāo)（CR或PR）第57頁，共65頁。Rheumatology，2012 Mar;51(3):476-81. Early treatment with rituximab in newly diagnosedsystemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen.Post-BCDT, no pa

18、tient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There were no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls.Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid