功能肽與高血壓

1、功能肽與高血壓病（一）腎上腺髓質(zhì)素與高血壓病腎上腺髓質(zhì)素（AM）是新近發(fā)現(xiàn)的一種血管活性多肽，在機(jī)體血壓和循環(huán)調(diào)節(jié)中具有重要作用。腎上腺髓質(zhì)素能使血管強(qiáng)烈舒張，降低血流阻力，使血壓下降。高血壓病病人血漿AM水平高于正常人。AM可能是為抵消內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)在高血壓時(shí)過(guò)度分泌而代償性地合成和分泌增多，從而對(duì)腎臟、心臟等組織起到一定的保護(hù)作用。（二）心房鈉尿肽與高血壓心房鈉尿肽（ANP）具有強(qiáng)大的利尿作用，是目前已知的最強(qiáng)大的利鈉利尿劑。心房鈉尿肽還可抑制腎素和血管升壓素的合成和釋放ANP還具有擴(kuò)張血管、降低血壓作用。它對(duì)大血管的舒血管作用較強(qiáng)，而對(duì)小血管的影響較小，高血壓病人血管平滑肌細(xì)胞膜上心

2、房鈉尿肽受體密度降低，對(duì)心房鈉尿肽的反應(yīng)性降低，表明心房鈉尿肽與高血壓病的發(fā)病有密切關(guān)系。臨床上試用心房鈉尿肽治療高血壓病有效，對(duì)急性惡性高血壓的治療效果更為明顯，可改善心功能不全，減少腦出血和腎功能損害等并發(fā)癥的發(fā)生。（三）血管升壓素與高血壓病血管升壓素（AVP）具有明顯的收縮血管作用，還能促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的重吸收而產(chǎn)生抗利尿作用。AVP與高血壓病的發(fā)病關(guān)系密切，可能是引起高血壓病的原因之一。某些類型的高血壓病人血中AVP濃度顯著升高，且與血壓呈正相關(guān)AVP受體數(shù)目增多，血管對(duì)AVP的反應(yīng)性增強(qiáng)，減壓反射作用減弱，經(jīng)降壓治療后血中AVP濃度下降。應(yīng)用AVP受體阻斷劑可以降低血壓，

3、促進(jìn)利尿。（四）降鈣素基因相關(guān)肽與高血壓病降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是對(duì)心血管系統(tǒng)具有強(qiáng)大調(diào)節(jié)作用的活性多肽，它是體內(nèi)已知最強(qiáng)的舒張血管的物質(zhì)。CGRP參與高血壓病的病理生理過(guò)程。循環(huán)血液中CGRP水平不足是高血壓發(fā)病的重要因素。高血壓病病人血漿CGRP水平隨著血壓的升高而下降，病情越嚴(yán)重,血中CGRP濃度降低得越明顯，可作為判斷高血壓病情的一項(xiàng)指標(biāo)。內(nèi)皮素與高血壓病前已敘及，內(nèi)皮素(ET)是目前已知的作用最強(qiáng)和效應(yīng)最持久的內(nèi)源性縮血管活性肽，它可使機(jī)體內(nèi)各種血管產(chǎn)生持久而強(qiáng)烈的收縮。血流阻力增加，血壓升高。內(nèi)皮素的升壓效應(yīng)不依賴于神經(jīng)因素是直接增加血管平滑肌的張力。內(nèi)皮素異常增高是高血壓病

4、發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要因素。在高血壓時(shí)，血管的舒縮機(jī)制失衡，內(nèi)皮素水平明顯升高，而一氧化氮(NO)本平明顯降低，血管對(duì)內(nèi)皮素的做感性增加，血管收縮活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)。目前，內(nèi)皮素的非肽類拮抗劑波生坦(Ro-47-0203)正在進(jìn)行第Il期臨床試驗(yàn)，可望用于治療高血壓病。阿片肽與高血壓病阿片肽除了參與鎮(zhèn)痛作用外，在心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)中也有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腦室內(nèi)注射甲啡肽、強(qiáng)啡肽，可升高動(dòng)脈血壓，心率加快;小腦延髓池注射阿片肽則可引起血壓下降及心動(dòng)過(guò)緩，而腦室內(nèi)注射阿片肽可產(chǎn)生降壓作用。阿片肽還參與可樂(lè)寧和去甲腎上腺素的中樞降壓效應(yīng)。阿片肽與高血壓病的發(fā)生和發(fā)展有一定的關(guān)系。高血壓病病人血漿阿片肽、亮

5、啡肽含量明顯低于正常人。但阿片肽在高血壓病的發(fā)生發(fā)展中的確切機(jī)制有待進(jìn)一步深人研究。神經(jīng)肽Y與高血壓神經(jīng)肽Y(NPY)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，在心血管系統(tǒng)中也有大量富含NPY的神經(jīng)纖維分布。NPY能直接收縮血管，并能增強(qiáng)血管對(duì)其他縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性、抑制舒血管物質(zhì)的活性。神經(jīng)肽Y在高血壓病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。高血壓模型動(dòng)物腦內(nèi)某些部位及血漿中NPY含量明顯升高，經(jīng)降壓治療后，血漿NPY含量也相應(yīng)降低。高血壓時(shí)小血管壁上NPY神經(jīng)分布密度增加。檢測(cè)血漿NPY濃度在一定程度上可作為評(píng)估高血壓靶器官受損程度的指標(biāo)。血管緊張素II與高血壓病血管緊張素I(ANGII)是一種活性

6、很高的升壓物質(zhì)，可以直接收縮血管，使血壓升高也可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使交感縮血管中樞興奮，血管收縮，外周阻力增大，血壓升高。它還可刺激交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)去甲腎上腺素增多，增加交感神經(jīng)的心血管效應(yīng)，并促進(jìn)醛固酮的分泌，使血容量增加。血管緊張素與高血壓病的發(fā)病關(guān)系密切。高血壓病人血漿ANGII、ET及AVP水平明顯升高，且隨高血壓病情的發(fā)展呈正相關(guān)。靜脈注射或腦內(nèi)注射ANGII均可引起動(dòng)脈血壓急劇升高。目前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑已成為高血壓的一-線治療藥物。現(xiàn)已開發(fā)出血管緊張素受體阻滯藥(如蘆沙坦等)治療高血壓病也取得了滿意的療效。（九）降血壓肽降血壓肽是通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的活性

7、來(lái)實(shí)現(xiàn)降血壓功能的。ACE通過(guò)腎素-血管緊張系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱RAS）和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱KKS）來(lái)調(diào)節(jié)血壓。在RAS中，通過(guò)ACE使血管緊張素I從其C末端去掉His-Leu生成血管緊張素II，血管緊張素II是一種強(qiáng)效的血管收縮劑，它作用于小動(dòng)脈，使血管平滑肌收縮，迅速引起升壓效應(yīng)。而通過(guò)ACE抵制劑可以起到降低血壓的作用。降血壓肽的來(lái)源：（1）來(lái)自天乳酪蛋白有的肽類：（2）來(lái)自于魚貝類的肽類：C11肽（魚膠蛋白肽）：Pro-Thr-His-Ile-Lys-Tp-Gly-AspC3肽（南極磷蝦）：Leu-Lys-Tyr地龍蛋白肽水蛭肽（3）來(lái)自植物的肽類：大豆多肽：大豆蛋白經(jīng)水解所得的以分子量

8、低于1000為主的低聚肽。玉米多肽:玉米醇溶蛋白經(jīng)蛋白酶水解所得的Pro-Pro-Val-His-Leu連接片段組成的低聚肽。無(wú)花果乳液熱水抽提的三種肽類:Ala-Val-Asp-Pro-lle-Arg;Leu-Tyr-ProValLys;Leu-Val-Arg。研究認(rèn)為:ACEI肽的C末端是Pro、Phe、Tyr或序列中含有疏水氨基酸是維持其高活性所必需的，對(duì)二肽而言,N末端的芳香氨基酸與ACE的結(jié)合是最有效的。日本是開發(fā)降壓肽最早的國(guó)家，他們主要從廉價(jià)低值的水產(chǎn)魚類的蛋白質(zhì)中開發(fā)出有效的ACEI肽。例如日本合成化學(xué)株式會(huì)與京都大學(xué)以鰹魚為原料酶解制得的降血壓肽，經(jīng)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)都表明這是一類有效的降壓食品，臨床每人每天服3次，每次2g的劑量可使血壓下降ll14mmHg。該產(chǎn)品的特點(diǎn)是不含酶解產(chǎn)物的特殊性苦味、水溶性好、貯藏加工