肺水腫清除與肺損傷保護教學課件

1、肺水腫清除和肺損傷保護Jv S ( PcPi )( c i ) 液體慮過率 慮過表面積（毛細血管靜水壓間質靜水壓）滲透折返系數(shù) （毛細血管膠體滲透壓間質膠體滲透壓）經(jīng)典的肺內(nèi)液體移動的理論 Starling 等式Lp 毛細血管水通透率JvLp S ( Pc Pi ) s ( pcpi )壓力（增高）型肺水腫 在毛細血管壁通透率和滲透折返系數(shù)不變的情況下，兩側靜水壓和膠體滲透壓的差發(fā)生變化所導致的肺水腫。通透（增高）型肺水腫 在毛細血管壁兩側壓力不變的情況下，通透性增加或滲透折返系數(shù)降低所至的肺水腫。 Starling等式描述的液體移動，是被動的、非耗能的過程。 Starling等式描述的液體移

2、動，是跨毛細血管壁的液體移動情況；近20年來的兩方面研究的重要突破： 建立在新的肺水腫清除機理基礎上的新的肺水腫的解除方法。 急性肺損傷的保護和修復。肺泡上皮的結構和功能肺泡上皮II型細胞（占肺泡上皮表面積5）肺泡上皮I型細胞（占肺泡上皮表面積95）毛細血管內(nèi)皮細胞肺淋巴管 相對于肺毛細血管內(nèi)皮而言，肺泡上皮的嚴密性要高的多。肺毛細血管與肺泡之間的液體移動，92的阻力來自于肺泡上皮。而且，肺泡上皮抵御損傷的能力也遠遠強于肺毛細血管內(nèi)皮，往往超過我們的想象。 1982, Michael A. MatthayProtein8.4 %Protein6.3 %1982, Michael A. Matt

3、hayMichael A. Matthay. J. Appl. Physiol. 19821982, Michael A. MatthayProtein8.4 %Protein6.3 %H2O 這種液體的移動與Starling等式相關的液體靜壓力和膠體滲透壓“ Starling力”無關 這種液體移動主要是由于發(fā)生在肺泡上皮II型細胞和末梢氣道壁細胞的鈉通道（Epithelia Sodium Channel, ENaC）主動的鈉離子轉運所至。 肺泡水的移動主要是經(jīng)過肺泡上皮細胞的水通道（Water Channel, AQP）穿過細胞。肺泡液體轉運的過程Na+Na+K+H2OH2OH2ONa+Na

4、+K+H2OH2OCl-H2OH2O 肺泡上皮II型細胞的兩面有一個由離子通道和Na-K-ATP酶組成的離子主動轉運系統(tǒng)。肺泡內(nèi)液體清除的機理鈉通道(ENaC)(鈉泵)的功能與特性由一個亞基、兩個亞基和一個亞基組成。 將肺泡內(nèi)液體中的鈉離子轉運進入II型細胞內(nèi)。是一個主動的耗能過程。 鈉通道的轉運功能是溫度依賴性的，在室溫條件下，轉運功能將大大降低，在4C時，轉運功能幾乎完全停止。 Amiloride敏感型鈉通道(約40-70%) 非Amiloride敏感型鈉通道肺泡內(nèi)液體清除的機理水通道對水的通透特性H2O300 osm600 osm水通道對水的通透特性H2O150 osm300 osm水通

5、道(AQP)的特性有AQP1，AQP2，AQP3，AQP4，AQP5 等多個亞型。 在全身多個器官、多種細胞廣泛分布。 水分子通過水通道是被動的、非耗能過程。溫度依賴性。 水分子可通過水通道做雙向移動。水分子通過水通道可被多種因子所調節(jié)。水通道在肺水腫清除中的作用 近年的研究表明，水通道在肺水腫清除中不是必需的，其僅對水的移動起加速作用。 在身體其它部位的水通道，對水的分布可能有更重要的作用。Song.Y, J. Physiol. 2000肺內(nèi)液體的清除機理肺泡液體清除率（Alveolar Fluid Clearance, AFC） 肺泡液體從肺泡被轉運致肺間質的速率。肺液體清除率（Lung

6、Liquid Clearance, LLC） 肺泡液體被轉運致肺間質，然后再被清除致循環(huán)系統(tǒng)的速率。H2ONaCl肺水腫的清除肺泡上皮的離子的主動轉運過程肺毛細血管內(nèi)皮兩側的靜水壓和膠體滲透壓差循Starling等式的移動過程肺淋巴系統(tǒng)的清除作用 共同作用的結果。Na+Na+K+H2OH2OH2OH2OCl-Pathogenesis of Pulmonary Edema Alveolar edema fluid flooding Alveolar edema fluid clearance新的肺水腫清除理論的臨床意義 肺水腫不同類型的鑒別診斷 肺水腫清除的調節(jié)（負性調節(jié)的避免，正性調節(jié)的加強）

7、 ？水腫液血漿 蛋白含量比值比值 0.6 通透（增高）型肺水嵌入末梢氣道支氣管采樣導管臨床肺水腫液采集方法示意圖壓力（增高）型肺水腫 0.75混合型肺水腫 0.65 - 0.75臨床實測的肺水腫/血漿蛋白比值：Clinical characteristics of 144 patients segregated by edema fluid to plasma protein ratioEdema fluid protein rises over time if alveolar fluid clearance is intact13:1014:0016:45TimeProtein (mg/d

8、l)2.03.04.05.06.07.0Edema fluidPlasma在什么情況下肺水腫 / 血漿蛋白比值沒有鑒別診斷價值？采樣太晚，肺泡液體清除已經(jīng)發(fā)生采樣中有肺水腫液和鹽水混合采集的肺水腫液明顯含有粘液或痰液不能采集到水腫液（如在間質肺水腫）肺泡液體清除的調節(jié)肺泡液體清除的負性調節(jié)因素 amiloride敏感型鈉通道，可抑制4070的基礎肺泡液體清除率 。 非amiloride敏感型鈉通道， 苦毒毛旋花子甙（ouabain）可抑制90的肺泡液體清除率。 利多卡因（lidocaine）可抑制50的肺泡液體清除率，這種抑制作用可被腎上腺素2受體激動劑所翻轉。 （作用于KNaATP酶？） 氧

9、化氮（NO）及其中間產(chǎn)物，如過亞硝酸鹽（peroxynitrite, ONOO） 氧化物 缺氧 （肺泡去氣體/低氧，AFC明顯降低，可逆）肺泡液體清除的調節(jié)肺泡液體清除的正性調節(jié)因素 兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)腎上腺素受體激動劑 (Terbutaline, Salmeterol, Dopamine)休克、應激 （內(nèi)源性和外源性兒茶酚胺） 非兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)Cytokines (外毒素或內(nèi)毒素刺激肺泡巨噬細胞釋放 TNF-， IL-1)生長因子 (KGF，EGF，TGF ) Bleomycin高氧損傷 腎上腺糖皮質激素、醛固酮 甲狀腺素胰島素（可能開放ENaCs）絲氨酸蛋白

10、酶Sakuma, T. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994-2 受體興奮劑潛在的臨床治療作用 相關的臨床研究1. Bernard et al, Chest, 1994 beta-2 agonist by aerosol decreased plateau pressure and also airway resistance.2. Sartori et al, n Engl J Med, 2019 Decreased incidence of high altitude pulmonary edema in climbers treated with inh

11、aled beta-2 agonist.3. Atabal et al, Int Care Med, 2019 Aerosolized albuterol in ventilated patients with acute lung injury achieved therapeutic levels in edema fluid with standard doses. 肺泡液體清除的調節(jié)肺泡液體清除的正性調節(jié)因素 兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)腎上腺素受體激動劑 (Terbutaline, Salmeterol, Dopamine)休克、應激 （內(nèi)源性和外源性兒茶酚胺） 非兒茶酚胺依賴性

12、肺泡液體清除的調節(jié)Cytokines (外毒素或內(nèi)毒素刺激肺泡巨噬細胞釋放 TNF-， IL-1)生長因子 (KGF，EGF，TGF ) Bleomycin高氧損傷 腎上腺糖皮質激素、醛固酮 甲狀腺素胰島素（可能開放ENaCs）絲氨酸蛋白酶Cytokines 與肺泡水腫液的清除 Normal Donor lung Edema of ARDS Patient AFC 10.411.3%/hAFC 4.25.1%/hBruce L. Kagan. Science. 1992TNF- 的變構、膜嵌入與離子通道特性肺泡液體清除的調節(jié)肺泡液體清除的正性調節(jié)因素 兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)腎上腺素受

13、體激動劑 (Terbutaline, Salmeterol)休克、應激 （內(nèi)源性和外源性兒茶酚胺） 非兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)Cytokines (外毒素或內(nèi)毒素刺激肺泡巨噬細胞釋放 TNF-， IL-1)生長因子 (KGF，EGF，TGF ) Bleomycin高氧損傷 腎上腺糖皮質激素、醛固酮 甲狀腺素胰島素（可能開放ENaCs）絲氨酸蛋白酶Control48h-KGF72h-KGF120h-KGF240h-KGFAlveolar Type II Cell Antibody StainEGF氣管噴入后不同時間肺泡液體清除率的變化*柳琪林 等，中國危重病急救醫(yī)學2019肺泡液體清除的

14、調節(jié)肺泡液體清除的正性調節(jié)因素 兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)腎上腺素受體激動劑 (Terbutaline, Salmeterol, Dopamine)休克、應激 （內(nèi)源性和外源性兒茶酚胺） 非兒茶酚胺依賴性肺泡液體清除的調節(jié)Cytokines (外毒素或內(nèi)毒素刺激肺泡巨噬細胞釋放 TNF-， IL-1)生長因子 (KGF，EGF，TGF ) Bleomycin高氧損傷 腎上腺糖皮質激素、醛固酮 甲狀腺素胰島素（可能開放ENaCs）絲氨酸蛋白酶Folkesson, HG. J. Appl. Physiol. 2000 肺泡壁的完整性與肺泡液體的清除 肺泡的狀態(tài)與肺泡液體的清除 Keep lu

15、ng structure Keep lung dry Keep lung open維持肺泡氣體交換的基本條件臨床實踐中肺泡液體凈清除率的計算肺泡液終末蛋白濃度肺泡液初始蛋白濃度肺泡液終末蛋白濃度肺泡液體清除率（Alveolar Fluid Clearance, AFC） 這一檢測和計算方法反映的是肺泡液體主動轉運和循starling等式被動移動的凈效應，也包括了肺泡上皮的通透性改變影響的總效應。肺水腫的清除肺泡上皮的離子的主動轉運過程肺毛細血管內(nèi)皮兩側的靜水壓和膠體滲透壓差循Starling等式的移動過程肺淋巴系統(tǒng)的清除作用 共同作用的結果。Na+Na+K+H2OH2OH2OH2OCl-Alv

16、eolar Fluid Clearance is Impaired in the Majority of Patients with Acute Lung Injury and ARDSAlveolar FluidClearance (%/h)Ware LB, Am J Respir Crit Cear Med. 2019 0102030405060Percent of all PatientsimpairedsubmaximalmaximalAlveolar Fluid ClearanceAcute Lung Injury/ARDSHydrostaticAlveolar fluid clea

17、rance is impaired in ALI/ARDS patients compared to patients with hydrostatic pulmonary edemaWare LB, Am J Respir Crit Cear Med. 2019 AFC14%Ware LB, Am J Respir Crit Cear Med. 2019 MaximalImpaired orSubmaximalAlveolar Fluid Clearance706050403020100N = 69N = 10P .02HospitalMortality(%)Mortality is hig

18、her in ALI/ARDS patients withImpaired or submaximal alveolar fluid clearance 在ALI/ARDS與肺泡液體清除（AFC）受損相關的機理嚴重的肺毛細血管內(nèi)皮的損傷；肺泡上皮I / II型細胞的壞死和調亡；由氧自由基、NO衍生物、麻醉劑、病毒或細菌的毒性產(chǎn)物和TGF-等導致的肺泡上皮離子轉運功能受損；缺氧Starling Equation (simplified)Q = K Pmv- Ppmv ) ( mv - pmv )Q = net transvascular fluid flowK = permeability of

19、 membranePmv = hydrostatic pressure in the microvesselsPpmv = hydrostatic pressure in the perimicrovascular interstitial spacemv= colloid oncotic presure in the microvesselspmv = colloid oncotic pressure in the perimicrovascular interstitial space 炎性介質抗體治療尚未取得滿意的進展， 肺保護性通氣策略主要是防止機械通氣對肺的進一步的損傷。 肺損傷的防

20、護和治療需要有新的思路！肺損傷和ARDS的防護和治療肺泡上皮II型細胞（干細胞）I型細胞II型細胞 分泌表面活性物質 鈉通道，離子通道轉運功能及其繼發(fā)的水的轉運 增殖、分化，維持肺泡的正常結構。 免疫調理 氣體交換 水通道，水的轉運凋亡凋亡肺泡細胞動力學周期II型細胞肺損傷的保護 肺泡上皮對損傷的耐受力要遠遠強于肺毛細血管內(nèi)皮。生理和形態(tài)學實驗發(fā)現(xiàn)，靜脈注射內(nèi)毒素可導致明顯的肺毛細血管內(nèi)皮屏障的損傷。同時在肺泡和靜脈給予內(nèi)毒素，對肺泡上皮屏障的損傷并不明顯。一次性大劑量靜脈注射綠膿桿菌，盡管可以導致中等程度的肺間質水腫，但不足以導致肺泡上皮明顯的損傷。肺損傷的機理肺損傷的機理因引發(fā)的原因不同而

21、有所不同。肺泡上皮II型細胞在內(nèi)毒素血癥可被激活，并有很高的反應性，可參與肺的炎性過程。肺損傷的機理酸吸入損傷，與肺泡上皮細胞和巨噬細胞釋放的IL8有關，而且，通過聚集和激活肺循環(huán)中的中性粒細胞，可使損傷效應放大，同時可產(chǎn)生氧代謝產(chǎn)物等。由于膿毒癥、原發(fā)性肺炎、胃內(nèi)容物誤吸等原因導致中性粒細胞聚集并進入肺泡，并脫顆粒和釋放中性粒細胞的細胞內(nèi)產(chǎn)物在肺泡內(nèi)，導致肺泡上皮的損傷。原發(fā)性肺炎主要是由于入侵的微生物的細胞外產(chǎn)物導致的損傷，而主要不是巨噬細胞或中性粒細胞細胞內(nèi)產(chǎn)物的損傷。牽張肺泡可刺激肺泡上皮II型細胞分泌表面活性物質，向I型細胞的分化和凋亡。肺泡上皮II型細胞肺的干細胞在肺損傷的防護和治

22、療中的關鍵作用持續(xù)高濃度吸氧損傷放射損傷酸吸入損傷機械牽張損傷博萊霉素損傷內(nèi)毒素及菌血癥損傷煙霧吸入損傷（EGF） 生長因子（KGF、EGF、HGF等）對于各種損傷的保護肺泡上皮II型細胞的增殖肺泡上皮DNA修復增加粘附、伸展、移動能力刺激EGF受體 KGF修復的機理：Control48h-KGF72h-KGF120h-KGF240h-KGFAlveolar Type II Cell Antibody StainUlich et al. J Clin Invest, 1994肺泡上皮II型細胞增殖示意圖單一劑量 KGF，5mg/kg持續(xù)高濃度吸氧損傷放射損傷酸吸入損傷機械牽張損傷博萊霉素損傷內(nèi)毒素及菌血癥損傷煙霧吸入損傷（EGF） 生長因子（KGF、EGF、HGF等）對于各種損傷的保護Yi ES, et al. Am J Pathol, 2019放射損傷及KGF的保護作用雙側胸腔照射18Gy同時氣道內(nèi)噴注博來霉素1.5u持續(xù)高濃度吸氧損傷放射損傷酸吸入損傷機械牽張損傷博萊霉素損傷內(nèi)毒素及菌血癥損傷煙霧吸入損傷（EGF） 生長因子（KGF、EGF、HGF等）對于各種損傷的保護機械牽張損傷及KGF的保護作用Oswari J, et al. Am J Physiol lung C