風(fēng)濕病與孕婦定義和表現(xiàn)

1、風(fēng)濕病與孕婦定義和表現(xiàn)內(nèi) 容女性風(fēng)濕病患者的妊娠和哺乳生物制劑使用-在懷孕前,妊娠期,哺乳期環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵巢衰竭的防治妊娠使風(fēng)濕病復(fù)雜化妊娠改變免疫系統(tǒng)使胎兒存活風(fēng)濕病與妊娠有相互作用正常妊娠變化可類(lèi)似風(fēng)濕病正常妊娠可加重風(fēng)濕病妊娠高血壓類(lèi)似結(jié)締組織病復(fù)發(fā)孕前評(píng)估風(fēng)濕病很重要妊娠改變免疫系統(tǒng)使胎兒存活細(xì)胞免疫降低抗體分泌細(xì)胞增多特異性蛋白抑制淋巴細(xì)胞功能:- 胎蛋白,-2-球蛋白等Th2細(xì)胞因子增高:IL-1,IL-3,TNF-,INF-,GM-CSF風(fēng)濕病與妊娠的相互作用妊娠誘導(dǎo)免疫功能改變影響風(fēng)濕病: 狼瘡發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高, RA緩解2. 風(fēng)濕病的自身免疫影響母體或胎兒: 抗磷脂抗體增加流產(chǎn)

2、風(fēng)險(xiǎn)3.自身抗體通過(guò)胎盤(pán)直接影響胎兒:抗SSA和SSB抗體誘發(fā)新生兒狼瘡4. 母體病情嚴(yán)重影響母體或嬰兒:慢性腎病或重度病情活動(dòng)正常妊娠變化可類(lèi)似風(fēng)濕病面部潮紅或褐色斑和手掌紅斑狼瘡皮疹或皮膚血管炎貧血和血小板低(因血液稀釋)血細(xì)胞降低血沉升高(因纖維蛋白原高)疾病活動(dòng)白細(xì)胞升高(中性粒細(xì)胞)疾病活動(dòng)或感染關(guān)節(jié)廣泛疼痛及積液(因韌帶松弛)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎正常妊娠可加重風(fēng)濕病血容量增加(3050): 加重腎衰和心衰腎小球?yàn)V過(guò)率增加50%: 蛋白尿增多高凝增加血栓風(fēng)險(xiǎn): 促凝蛋白增高和纖維蛋白系統(tǒng)活性降低;靜脈淤滯,子宮壓迫,臥床休息胃食管返流增加: 如系統(tǒng)性硬化癥牙齦腫或出血:如干燥綜合癥妊娠或哺乳

3、:致可逆性骨質(zhì)疏松妊娠對(duì)結(jié)締組織病的病情影響影響不大：局限型SSc；MCTD改善: RA；AS外周關(guān)節(jié)癥狀及葡萄膜炎；SSc雷諾現(xiàn)象；不全型、完全型或關(guān)節(jié)炎與眼部病變型BS加重：SLE；SS；PM/DM；PAN；可疑型或皮膚黏膜型BS；AS的腰痛妊娠高血壓類(lèi)似結(jié)締組織病復(fù)發(fā)先兆子癇(高血壓和蛋白尿)狼瘡腎炎、硬皮病腎危象、血管炎復(fù)發(fā)子癇(癲癇,罕見(jiàn)中風(fēng))狼瘡或血管炎復(fù)發(fā)HELLP綜合癥(血小板低、肝功異常和腹痛)狼瘡復(fù)發(fā)風(fēng)濕病患者孕前評(píng)估項(xiàng)目臟器損傷程度疾病活動(dòng)性藥物因素相關(guān)自身抗體對(duì)保證產(chǎn)婦和胎兒安全至關(guān)重要孕前評(píng)估臟器損傷程度疾病嚴(yán)重?fù)p害不應(yīng)懷孕嚴(yán)重心臟病:心力衰竭,瓣膜病,動(dòng)脈瘤嚴(yán)重肺病

4、:間質(zhì)性肺炎,肺動(dòng)脈高壓腎病(腎衰或炎癥慢性腎病)最近有動(dòng)脈血栓形成曾有危及生命的子癇或HELLP綜合癥孕前評(píng)估疾病活動(dòng)度大多數(shù)風(fēng)濕病,孕期病情持續(xù)活動(dòng)(或即將懷孕的幾個(gè)月內(nèi))不利于產(chǎn)婦或胎兒:孕期SLE高活動(dòng)度可降低活胎率和足月分娩機(jī)會(huì)、增加圍產(chǎn)期死亡率孕期新發(fā)病,預(yù)后差: 孕期新出現(xiàn)PAN,死亡率高*推遲妊娠(安全有效避孕),積極治療,病情穩(wěn)定月后再孕治療目標(biāo):孕前緩解;孕期保持緩解 孕前評(píng)估藥物因素許多抗風(fēng)濕藥對(duì)妊娠患者不安全確保藥物低風(fēng)險(xiǎn),并與患者協(xié)商如高風(fēng)險(xiǎn)藥:藥量逐漸減少至停藥,或改為低風(fēng)險(xiǎn)藥,隨訪(fǎng)個(gè)月保證病情穩(wěn)定FDA妊娠風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)體系類(lèi)別說(shuō)明%A女性對(duì)照研究無(wú)風(fēng)險(xiǎn),對(duì)胎兒傷害可能

5、性很小0.5%B1. 動(dòng)物研究無(wú)風(fēng)險(xiǎn),無(wú)人體研究數(shù)據(jù)2. 動(dòng)物研究有風(fēng)險(xiǎn),人體研究安全23%C1.動(dòng)物研究有風(fēng)險(xiǎn),無(wú)人體研究數(shù)據(jù)2.動(dòng)物和人體都無(wú)可靠數(shù)據(jù)61%D胎兒有風(fēng)險(xiǎn)證據(jù),但一些情況下,利大于弊6%X明確對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)大于任何益處9.5%孕期藥物的使用藥物FDA推薦/評(píng)論NSAIDsB或C不明確(避免),孕晚期用導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早閉合皮質(zhì)類(lèi)固醇強(qiáng)的松龍或甲強(qiáng)龍氟化激素:地塞米松B或CC幾乎無(wú)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)(因胎盤(pán)代謝),前三個(gè)月服用有出現(xiàn)唇腭裂低風(fēng)險(xiǎn)透過(guò)胎盤(pán):僅有效治療胎兒抑制免疫:甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢霉素霉酚酸酯XDDCD禁忌癥禁忌癥(孕中期和晚期罕見(jiàn)使用)廣泛使用廣泛使用禁忌癥D

6、MARDsTNF抑制劑來(lái)氟米特柳氮磺毗啶BXB不明確,資料需證實(shí)(孕16周后有胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn))禁忌癥(孕前需洗脫藥物)一般是安全(補(bǔ)充葉酸)孕期藥物的使用藥物FDA推薦/評(píng)論抗瘧藥羥氯喹C普遍使用,對(duì)于SLE妊娠安全有效秋水仙堿C可能安全,建議羊水穿刺排除染色體異?？鼓?阿司匹林肝素、低分子肝素華法令DCX一般安全,晚期大劑量有動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉風(fēng)險(xiǎn)安全,不穿過(guò)胎盤(pán)孕前三個(gè)月用產(chǎn)生胎兒畸形,孕中晚期很少使用IVIG利妥昔單抗貝利木單抗阿巴西普妥珠單抗CCCCC一般是安全的不明確,避免使用不明確,避免使用不明確,避免使用不明確,避免使用新生兒先天性畸形的病因%病 因65%多因素/不明確原因25%遺傳4

7、%母體情況3%母體感染1-2%機(jī)械畸形(2次相隔12周)臨床產(chǎn)科標(biāo)準(zhǔn)流產(chǎn):孕10周內(nèi)流產(chǎn)有3次或3次以上妊娠丟失:孕10周以上有1次或1次以上因先兆子癇而早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、胎兒窘迫(34周)臨床血栓標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓形成APS的產(chǎn)科并發(fā)癥母親:.流產(chǎn): 經(jīng)典的晚期流產(chǎn)(10周); 復(fù)發(fā)性自發(fā)流產(chǎn).先兆子癇子癇: ( SLE +aPL)者高發(fā) 3. 母體血栓形成4. 抗磷脂抗體相關(guān)的其他問(wèn)題:嚴(yán)重血小板減少癥HELLP綜合癥(溶血,肝功升高,血小板低):常早期發(fā)生,嚴(yán)重,合并肝梗塞; 孕中期(而非孕晚期)有33%的肝梗塞,常合并其他血栓并發(fā)癥APS的產(chǎn)科并發(fā)癥新生兒.早產(chǎn)(尤其是SLE

8、 +aPL ).子宮內(nèi)發(fā)育遲緩.胎兒或嬰兒血栓形成(罕見(jiàn)):“胎兒APS”lgG -aCL經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)(30%)腦栓塞最常見(jiàn),也有腸系膜、腎靜脈、下腔靜脈、大動(dòng)脈,新生兒CAPS4.長(zhǎng)期影響:增加學(xué)習(xí)障礙風(fēng)險(xiǎn):4/1孩子來(lái)自lgG-aCL (+)母親aPL妊娠患者不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)因素1. aPL譜:抗體型別和滴度：狼瘡抗凝物；三種aPL陽(yáng)性2. aPL情況: 抗體持續(xù)存在3. 存在其它促凝風(fēng)險(xiǎn)因素：血栓形成史；有SLE4. 其他風(fēng)險(xiǎn)因素：臍動(dòng)脈多普勒測(cè)速異常；補(bǔ)體水平？(補(bǔ)體水平低預(yù)示孕婦APS發(fā)病; 補(bǔ)體低與SLE不良妊娠結(jié)局有關(guān))PROMISSE研究:SLE和aPL陽(yáng)性妊患者多中心觀(guān)察研究研究

9、目的: 預(yù)測(cè)能識(shí)別SLE和aPL妊娠患者不良妊娠結(jié)局的影響因素研究方法: 入組700例患者(全球多中心),患者在OB/GYN和風(fēng)濕科治療Predictors of PRegnancy Outcome:BioMarkers In Antiphospholipid Syndrome and Systemic lupus Erythematosus狼瘡抗凝物(而非抗心磷脂)預(yù)測(cè)APS患者不良妊娠結(jié)局狼瘡抗凝物是不良妊娠結(jié)局最大影響因素多因素分析:年齡小、血栓史及SLE均與不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān);aCL和抗2GPI狀態(tài)并非不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有產(chǎn)科APS并發(fā)癥史的抗磷脂綜合征患者的治療1980

10、s:高劑量強(qiáng)的松+低劑量阿司匹林75%成功率,但是母體和胎兒發(fā)病率高(糖尿病、早產(chǎn)、胎膜早破和高血壓)1990s:肝素(普通肝素)/低阿司匹林有效,發(fā)病率較低2000s:低分子肝素使用越來(lái)越多目前aPL陽(yáng)性并習(xí)慣性流產(chǎn)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療:小劑量阿司匹林+小劑量肝素肝素+小劑量阿司匹林較阿司匹林單用更有效(75%對(duì)40%)療效爭(zhēng)論:早期流產(chǎn)vs 晚期流產(chǎn),普通肝素vs低分子肝素抗磷脂抗體陽(yáng)性孕婦的治療孕 婦治 療低滴度aCL, 無(wú)流產(chǎn)史不處理,或低劑量阿司匹林中高滴度aCL/LAC陽(yáng)性,0-2次早期流產(chǎn)小劑量阿司匹林aPL陽(yáng)性、高血壓或腎功異常,或SLE小劑量阿司匹林(預(yù)防先兆子癇)aPL陽(yáng)性,3次

11、早期或1次晚期流產(chǎn)小劑量阿司匹林+預(yù)防性肝素aPL陽(yáng)性、先兆子癇/宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩/胎盤(pán)梗死、其它促凝風(fēng)險(xiǎn)因素或特殊情況(高齡或試管受精)小劑量阿司匹林+預(yù)防性肝素aPL陽(yáng)性,曾有血栓史小劑量阿司匹林+治療量肝素嘗試懷孕時(shí)用治療量肝素(不用華法林)aPL陽(yáng)性,小劑量阿司匹林與肝素?zé)o效小劑量阿司匹林+肝素+免疫球蛋白胎兒監(jiān)測(cè):電子監(jiān)護(hù)/胎兒超聲/子宮動(dòng)脈多普勒。產(chǎn)后抗凝6-12周妊娠期間風(fēng)濕病患者的懷孕抗磷脂抗體(aPL)或抗磷脂綜合征(APS)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)干燥綜合征(SS)系統(tǒng)性硬化病(SSc)多肌炎或皮肌炎(PM/DM)系統(tǒng)性血管炎SLE患者的妊娠母體和胎兒并發(fā)癥

12、發(fā)生率較高555例狼瘡患者:高血壓、腎病、先兆子癇、早產(chǎn)、剖腹產(chǎn)、產(chǎn)后出血、血栓形成、胎兒發(fā)育遲緩、死胎發(fā)生率增高(p4,血清學(xué)異常)腎炎史或活動(dòng)期腎炎(蛋白尿,第一次就診就有高血壓)抗磷脂抗體(aPL)血小板減少癥,血尿酸高PROMISSE研究中患者的妊娠合并癥評(píng)價(jià)組完成妊娠患者數(shù)合并癥比例新生兒死亡死胎宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩早產(chǎn)先兆子癇1. aPL+/SLE-9525.5%0.0%10.2%9.2%13.3%12.2%2. aPL+/SLE+5139.2%2.0%13.7%19.6%19.6%15.7%3. aPL- /SLE+33015.5%1.2%2.7%8.5%6.4%6.7%1,2,3組47

13、920%1.0%5.4%9.8%9.2%6.8%4. aPL-/SLE-1823.3%0.0%0.5%2.2%1.1%1.6%SLE妊娠時(shí)的復(fù)發(fā)孕前至少6個(gè)月病情穩(wěn)定者,妊娠時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低孕前6個(gè)月內(nèi),有腎炎或SLEDAI4預(yù)示母體不良妊娠結(jié)局過(guò)去研究評(píng)估疾病復(fù)發(fā)率13-60%,風(fēng)險(xiǎn)因素有爭(zhēng)議: 復(fù)發(fā)難以評(píng)估,妊娠數(shù)據(jù)規(guī)模小;不同地區(qū)的狼瘡差別大,無(wú)合適對(duì)照組PROMISSE研究的病情復(fù)發(fā)333例狼瘡孕婦總體來(lái)說(shuō),嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低20周32周輕中度發(fā)作10.2%7.8%嚴(yán)重發(fā)作2.1%2.4%SLE妊娠的腎病正常妊娠的Ccr增加50%腎病是嚴(yán)重腎功惡化和胎兒不良結(jié)局最重要風(fēng)險(xiǎn)因素有過(guò)腎病者:10

14、%惡化,2-6%嚴(yán)重或永久性惡化(取決于初始腎功狀態(tài))狼瘡腎炎女性:蛋白尿、高血壓和抗磷脂抗體預(yù)示胎兒不良結(jié)局;而孕時(shí)腎病不活動(dòng)預(yù)示母體結(jié)局良好區(qū)分SLE腎炎惡化與合并先兆子癇困難提示SLE腎炎惡化: SLE活動(dòng)性臨床表現(xiàn),抗ds-DNA增高,紅細(xì)胞管型以下表現(xiàn)不能鑒別:蛋白尿高低、有無(wú)高血壓、高尿酸血癥、血沉高或血小板減少通常兩者均治療 :SLE患者發(fā)生先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增高(尤其是抗磷脂抗體陽(yáng)性者)狼瘡新生兒(NLE)取決于抗Ro或抗La抗體,而非所患疾病(SLE,SS,RA)以上抗體陽(yáng)性母親生育新生兒狼瘡風(fēng)險(xiǎn):20%先天性心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn):2-3%( 復(fù)發(fā) :17%)臨床表現(xiàn)光敏性皮疹, 肝炎

15、,血小板減少癥：4-6個(gè)月后母體自身抗體清除, 癥狀緩解先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(不可逆):死亡率 20%,多數(shù)生存者需裝起搏器狼瘡新生兒(NLE)的處理推薦高風(fēng)險(xiǎn)者,孕16-26周每周,孕27-34周每2周檢測(cè)胎兒回聲如有房室傳導(dǎo)阻滯:地塞米松4mg/d(無(wú)數(shù)據(jù)支持)靜脈注射免疫球蛋白并不能預(yù)防羥氯喹可能有保護(hù)作用(OR 0.46)狼瘡妊娠:處理初始評(píng)估和孕前咨詢(xún)疾病損傷有無(wú)妊娠禁忌癥？病情活動(dòng)等至穩(wěn)定期？腎功能評(píng)估/討論增加風(fēng)險(xiǎn)目前使用藥需要改變？檢測(cè)抗體(aPL, 抗Ro抗體)討論增加風(fēng)險(xiǎn),推薦治療方案狼瘡孕期的治療活動(dòng)性SLE用激素,但并不能預(yù)防:高劑量激素增加母體和胎兒的高血壓、糖尿病、感

16、染、骨質(zhì)疏松、早產(chǎn)和胎膜早破風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)藥:激素、羥氯喹、硫唑嘌呤和環(huán)孢素依據(jù)抗體狀態(tài)和腎功能等監(jiān)測(cè)妊娠期間風(fēng)濕病患者的懷孕抗磷脂抗體(aPL)或抗磷脂綜合征(APS)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)干燥綜合征(SS)系統(tǒng)性硬化病(SSc)多肌炎或皮肌炎(PM/DM)系統(tǒng)性血管炎類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與妊娠總體來(lái)說(shuō),RA患者懷孕對(duì)病情有益：70-75%病情活動(dòng)一定程度緩解(50%在孕頭3個(gè)月),但從經(jīng)驗(yàn)上看,產(chǎn)后6周-6月再度惡化但實(shí)際情況沒(méi)有以前那樣樂(lè)觀(guān)前瞻性研究(200例):48%改善(DAS28),41%產(chǎn)后復(fù)發(fā)RF陰性者更可能孕期改善(75% vs 39%)緩解原因不明確:與性激素相關(guān)

17、？與細(xì)胞因子有關(guān)(Th2)？有過(guò)妊娠或哺乳可降低發(fā)生RA風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)后期發(fā)生RA風(fēng)險(xiǎn)最大妊娠期RA的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與妊娠結(jié)局: 病情控制良好者與一般人群相似,但低體重兒和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)稍增高(常在正常范圍內(nèi)),圍產(chǎn)期死亡率較高,剖腹產(chǎn)比例較多治療: 低劑量激素優(yōu)于NSAIDs; 一旦發(fā)現(xiàn)妊娠,終止抗TNF抑制劑; 孕前需停甲氨蝶呤至少3個(gè)月分娩: 分娩前評(píng)估頸椎穩(wěn)定性和臀部活動(dòng)度; 加大激素劑量; 如關(guān)節(jié)置換應(yīng)預(yù)防性用抗生素其它炎性關(guān)節(jié)炎與妊娠銀屑病關(guān)節(jié)炎與RA類(lèi)似AS與RA相同或更壞一點(diǎn)(背痛惡化)妊娠期間風(fēng)濕病患者的懷孕抗磷脂抗體(aPL)或抗磷脂綜合征(APS)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)

18、節(jié)炎(RA)干燥綜合征(SS)系統(tǒng)性硬化病(SSc)多肌炎或皮肌炎(PM/DM)系統(tǒng)性血管炎干燥綜合征與妊娠40-50歲高發(fā),很少妊娠報(bào)道16例患者的病例對(duì)照研究(Malmo, Sweden): 生育力正常;胎兒流產(chǎn)或早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)不增高;母親分娩年齡偏高;出生體重偏低;剖腹產(chǎn)多見(jiàn)抗Ro抗體與抗La 抗體是新生兒狼瘡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)所有患者均需評(píng)估偶有嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道系統(tǒng)化硬化癥與妊娠妊娠報(bào)道比SLE和RA少:發(fā)病年齡較大, 疾病少見(jiàn)妊娠對(duì)疾病的影響早期研究:因高血壓、腎衰和心血管病,母體死亡率高(10%)目前研究:高血壓和腎功不全經(jīng)治療后結(jié)局較好；雷諾好轉(zhuǎn)(40%),反流性食管炎惡化(24%)；妊

19、娠后皮膚增厚(69%穩(wěn)定); 腎危象(3例)都發(fā)生在早期彌漫型; 妊娠不增加硬皮病腎危象風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)性硬化癥與妊娠妊娠結(jié)局長(zhǎng)期彌漫型的流產(chǎn)率增加胎兒結(jié)局:早產(chǎn)(25%)和足月產(chǎn)胎兒小的機(jī)率增高嚴(yán)重先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)不增高治療早期彌漫型推遲妊娠？控制高血壓,但避免ACEI,除非有致死性腎危象孕前替換為其他降壓藥,使血壓穩(wěn)定監(jiān)測(cè)腎功能和血壓多肌炎/皮肌炎與妊娠病例少,常中年發(fā)病(或童年),胎兒結(jié)局通常好發(fā)病時(shí)間/活動(dòng)性影響胎兒結(jié)局孕期新發(fā)病:38-50%胎兒活產(chǎn)疾病處于緩解:80%胎兒活產(chǎn),25%病情復(fù)發(fā)治療孕前病情不活動(dòng)很重要激素,硫唑嘌呤免疫球蛋白可能安全有效系統(tǒng)性血管炎肉芽腫性多動(dòng)脈炎(GPA)嗜酸性

20、肉芽腫多動(dòng)脈炎(EGPA)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎顯微鏡下多血管炎(MPA)大動(dòng)脈炎系統(tǒng)性血管炎患者的妊娠少有妊娠病例報(bào)道(平均發(fā)病年齡40歲,男性多于女性),除大動(dòng)脈炎外流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高受孕時(shí)病情活動(dòng)或孕期新發(fā)疾病,均導(dǎo)致母體與胎兒不良結(jié)局(新發(fā)疾病難以診斷和治療)系統(tǒng)性血管炎患者的妊娠法國(guó)血管炎研究組( 12例,20次妊娠含GPA,PAN, EGPA, MPA)母體結(jié)局:30%病情穩(wěn)定;50%輕中度復(fù)發(fā);20%(4例)危及生命妊娠結(jié)局: 20%流產(chǎn);33%胎膜早破;55%早產(chǎn)(平均32周)未見(jiàn)母體或圍產(chǎn)期死亡治療:激素,硫唑嘌呤, 免疫球蛋白,孕中和孕晚期CTX大動(dòng)脈炎與妊娠常見(jiàn)于年輕女性文獻(xiàn)綜述

21、129次妊娠母體并發(fā)癥44%,最常見(jiàn)高血壓和先兆子痛85%妊娠結(jié)局較好,但宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加(40%)孕婦死亡風(fēng)險(xiǎn)因素:主動(dòng)脈瓣疾病和主動(dòng)脈瘤風(fēng)濕病患者的哺乳多數(shù)風(fēng)濕病者可哺乳,至少可短期哺乳限制哺乳的情況病情重產(chǎn)后病情復(fù)發(fā)服用毒性藥物：LEF和MTX等已有骨質(zhì)疏松哺乳的益處母親:可減少產(chǎn)后失血(催產(chǎn)素引起子宮收縮); 減輕體重; 乳房癌風(fēng)險(xiǎn)降低; 緩解緊張焦慮嬰兒:消化功能好; 感染風(fēng)險(xiǎn)降低;減肥,降低心血管病和I型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)濟(jì)效應(yīng):成本少;很少就診(很少發(fā)病)哺乳期可用的藥物強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍(20mg/d以上則服藥后超過(guò)4h哺乳)布洛芬、阿司匹林、肝素、華法令(不入母乳)羥氯喹、

22、柳氮磺吡啶(觀(guān)察嬰兒腹瀉)某些免疫抑制劑如硫唑嘌呤抗TNF抑制劑(有爭(zhēng)議,可能安全)總結(jié):母親和胎兒預(yù)后良好的決定因素?zé)o疾病相關(guān)性嚴(yán)重?fù)p害孕前病情靜止6個(gè)月以上孕前、孕中和孕后用藥謹(jǐn)慎對(duì)相關(guān)自身抗體評(píng)估、監(jiān)測(cè)和治療密切監(jiān)控風(fēng)濕病和產(chǎn)科疾病預(yù)測(cè)和監(jiān)控并發(fā)癥包括分娩后內(nèi) 容女性風(fēng)濕病患者的妊娠和哺乳生物制劑使用-懷孕前,妊娠期,哺乳期環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵巢衰竭的防治生物制劑治療與妊娠許多制劑含lgG Fc成分的抗體/分子 -多數(shù)TNF抑制劑 -利妥昔單抗(抗CD20) -IL-6單抗 -IL-8單抗 -貝利木單抗胎盤(pán)對(duì)lgG抗體的轉(zhuǎn)運(yùn)lgG以時(shí)間依賴(lài)方式選擇性通過(guò)胎盤(pán) -孕早期(頭3個(gè)月)很少通過(guò) -

23、孕中期轉(zhuǎn)運(yùn)增多 -孕36周時(shí)與孕婦體內(nèi)水平相同 -孕最后4周超過(guò)母體水平免疫球蛋白隨孕齡穿過(guò)胎盤(pán)增加腫瘤壞死因子抑制劑腸胃病學(xué)國(guó)際會(huì)議:風(fēng)險(xiǎn)低,能夠在懷孕和妊娠期間使用發(fā)表的RA研究: -與先天異常增加風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān) -藥物可在臍帶血中檢測(cè)到 -對(duì)疫苗反應(yīng)正常依那西普英夫利西單抗阿達(dá)木單抗戈利木單抗賽妥珠單抗受孕期用TNF抑制劑很多關(guān)于RA患者不孕和生育能力低的報(bào)道孕早期(3個(gè)月): TNFi經(jīng)過(guò)胎盤(pán)最小嘗試懷孕的數(shù)月時(shí)間內(nèi)沒(méi)必要停藥可用于懷孕前病情的改善FDA數(shù)據(jù)庫(kù)回顧：VACTERL異常和TNFi用TNF抑制劑后,41名兒童有61種先天異常最常見(jiàn):心臟,泌尿,唐氏綜合癥,其中1個(gè)嬰兒7種異常-5

24、6%有VACTERL綜合征內(nèi)單項(xiàng)的異常,一例診斷為VACTERLVACTERL=Vertabral abnl, Anal atresia先天性肛門(mén)閉鎖, Cardiac defect,TracheoEsophageal, Renal, and Limb abnl)FDA數(shù)據(jù)庫(kù)回顧存在的問(wèn)題選擇性報(bào)告給FDA:不包括生育的正常子女;不能囊括全部的先天異常回顧性報(bào)告沒(méi)有分母:未告知異常的比例,不清楚是偶然還是真與疾病有關(guān)其它小規(guī)模妊娠用藥研究無(wú)法復(fù)制利妥昔單抗批準(zhǔn)治療淋巴B細(xì)胞、慢淋白血病、RA正對(duì)自身免疫性血液病、多發(fā)性硬化和SLE研究超適應(yīng)癥治療一些自身免疫病FDA妊娠標(biāo)準(zhǔn)“C”：無(wú)人體研究,

25、但動(dòng)物研究有害醫(yī)生建議女性在用藥后12個(gè)月避免妊娠用利妥昔單抗后的妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自全球安全數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床實(shí)驗(yàn)及MedWatch適應(yīng)癥:淋巴瘤、RA、SLE、 MS、TTP153例妊娠結(jié)局90例活產(chǎn):25%早產(chǎn);12%出生時(shí)短期血液異常(無(wú)感染);4例新生兒感染33例自發(fā)流產(chǎn)28例自行終止妊娠1例母體死亡(嚴(yán)重ITP)證實(shí)懷孕后用利妥昔單抗嚴(yán)重母體疾病可能需緊急用藥挽回生命18例報(bào)道(常為妊娠6-9個(gè)月,10例淋巴瘤新診斷/復(fù)發(fā),8例嚴(yán)重血液病)所有病例活產(chǎn)3例在嬰兒出生前12周用利妥昔單抗:利妥昔單抗在嬰兒出生時(shí)的臍帶血或嬰兒血中可檢測(cè)出來(lái),未檢測(cè)到B細(xì)胞;利妥昔單抗?jié)舛冉档退俣扰c其半衰期相關(guān)孕

26、婦用貝利木單抗:二期&三期研究數(shù)據(jù)安慰劑組貝里木單抗(全量)全部妊娠695持續(xù)/不明確結(jié)局012已知結(jié)局683自行終止妊娠3(50%)20(24%)(均非先天異常)自然流產(chǎn)2(33%)23(占總數(shù)的27.7%)死產(chǎn)1(17%)2(2.4%)活產(chǎn)035(總數(shù)的42%,55%沒(méi)有選擇時(shí)間)先天性異常03(3.6%)(1例基因轉(zhuǎn)位,但母親也有)其它的生物制劑迄今為止,沒(méi)有增加胎兒風(fēng)險(xiǎn)的跡象小規(guī)模系列報(bào)道在更多可靠數(shù)據(jù)之前要謹(jǐn)慎用藥孕期用生物制劑有爭(zhēng)議,但使用越來(lái)越頻繁妊娠等級(jí)B或C在孕3月內(nèi)幾乎不穿過(guò)胎盤(pán):至少孕前用可以;受孕前不需洗脫期孕34周是C/D級(jí)別,因胎兒體內(nèi)濃度增加至今觀(guān)察研究:與健康人

27、群比較,懷孕期用藥未增加胎兒傷害風(fēng)險(xiǎn)用藥風(fēng)險(xiǎn)/利益比需個(gè)體化生物制劑與哺乳產(chǎn)后階段是RA復(fù)發(fā)易感期乳汁中檢測(cè)出極低濃度的生物制劑乳汁給新生兒增加的是lgA抗體(而非lgG)口服生物制劑無(wú)生物利用度內(nèi) 容女性風(fēng)濕病患者的妊娠和哺乳生物制劑使用-在懷孕前,妊娠期,哺乳期環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵巢衰竭的防治女性的卵泡持續(xù)消耗一些發(fā)展為成熟卵泡,排卵許多其他卵泡開(kāi)始成熟,但消失了 -不管是否口服避孕藥,以上過(guò)程持續(xù) -僅一部分因促卵泡激素(FSH)促發(fā)成熟 粒層細(xì)胞 分泌雌激素圍繞著成熟的卵母細(xì)胞環(huán)磷酰胺如何影響卵巢破壞粒層細(xì)胞: 降低雌激素,低雌激素促使促卵泡激素增高,可促進(jìn)更多卵泡發(fā)育,破壞卵母細(xì)胞尤其對(duì)中等大小的卵泡有毒卵巢纖維化環(huán)磷酰胺引起絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)研究N疾病途徑%Boumpas199339SLEIV28%McDermott 199635SLEIV54%Mok 199954SLE口服30%16SLEIV16%Hu