原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求及問題分析教材(86p)課件

1、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求及問題分析 1主要內(nèi)容一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施三、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 四、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析五、結束語2一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定3藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定2007年10月1日施行的藥品注冊管理辦法規(guī)定應對申報的藥品進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查第十六條藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性對新藥、仿制藥、補充申請等的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查做了相關規(guī)定4藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥

2、生產(chǎn)第六十一條：申請人應當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出現(xiàn)場檢查申請第六十二條：國家局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請后，應當在30日內(nèi)組織對樣品的批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時抽取1批樣品（生物制品抽取三批樣品），送進行該藥品標準復核的藥品檢驗所檢驗，并在完成現(xiàn)場檢查后10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告送交國家局藥品審評中心5藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥生產(chǎn)第六十三條：樣品應當在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應當

3、符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求6藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定仿制藥第七十七條：省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場檢查，并應當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗樣品的生產(chǎn)應當符合本辦法第六十三條的規(guī)定7藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請第一百一十七條：對藥品生產(chǎn)技術轉讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據(jù)其藥品注冊批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的3批樣品進行檢驗8藥品注

4、冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定2008年5月23日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注2008255號） ，制定了藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定，包括兩個附件：藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則9藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程，同時抽取樣品送藥檢所檢驗10藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定藥品注冊現(xiàn)場核查分為常規(guī)和有因核查。有因核查主要是指針對下列情形進行的現(xiàn)場核查藥品審評過程

5、中發(fā)現(xiàn)的問題藥品注冊相關的舉報問題藥品監(jiān)督管理部門認為需進行核查的其他情形關于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知關于開展卡培他濱生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知11藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定國家食品藥品監(jiān)督管理局負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。同時負責組織新藥、生物制品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；負責組織進口藥品注冊現(xiàn)場核查；負責組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行現(xiàn)場核查；負責組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查 12藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內(nèi)的下列藥品注冊現(xiàn)場核查負責所受理藥品注冊申請的研制

6、現(xiàn)場核查負責所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查負責所受理仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查負責所受理藥品生產(chǎn)技術轉讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查負責本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查13 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對于新藥、生物制品的注冊申請，經(jīng)審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時告知國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心申請人應當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表14 藥品

7、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查核查組在現(xiàn)場檢查時應抽取1批樣品，填寫藥品注冊抽樣記錄單及藥品注冊檢驗通知書，并將樣品、藥品注冊抽樣記錄單、藥品注冊檢驗通知書及相關資料一并送交進行該藥品標準復核的藥品檢驗所 15 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理仿制藥申請后，根據(jù)申請人申報的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 核查組在現(xiàn)場檢查時抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，填寫藥品注冊抽樣記錄單及藥品

8、注冊檢驗通知書，將樣品、藥品注冊抽樣記錄單、藥品注冊檢驗通知書及相關資料一并送交藥品檢驗所16 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 按照藥品注冊管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補充申請，凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請人應當填寫藥品補充申請表和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應當根據(jù)其藥品注冊批件組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 17 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請人填寫藥品補充申請表，并連同有關申報資料報

9、送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理后將申報資料報送國家局藥品審評中心進行技術審評。經(jīng)審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，申請人應當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向受理其注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表18 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，根據(jù)國家局藥審中心核定的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查核查組在現(xiàn)場檢查時抽取3批樣品，填寫藥品注冊抽樣記錄單及藥品注冊檢驗通知書，將樣品

10、、藥品注冊抽樣記錄單、藥品注冊檢驗通知書及相關資料一并送交藥品檢驗所 19二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施20 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品監(jiān)督管理部門在實施藥品注冊現(xiàn)場核查前，首先制定核查方案，組織核查組，通知被核查單位，并告知申請人生產(chǎn)周期較長的原料藥，應提前與藥品監(jiān)督管理部門聯(lián)系，報送詳細的生產(chǎn)計劃安排，或直接作為附件提供 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 生產(chǎn)計劃表1 生產(chǎn)計劃表221 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品注冊現(xiàn)場核查由核查組具體實施。核查組一般由2人以上組成，實行組長負責制，核查組成員由派出核查組的部門確定。根據(jù)被核查藥品注冊申請的情況，可以組織相關專家參與核查國家食

11、品藥品監(jiān)督管理局組織的藥品注冊現(xiàn)場核查，被核查單位所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應選派一名藥品監(jiān)督管理人員作為觀察員協(xié)助核查工作22 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品注冊現(xiàn)場檢查開始時，應召開首次會議首次會議主要內(nèi)容包括：通報核查組人員組成；確認檢查范圍；介紹現(xiàn)場檢查安排；聲明檢查依據(jù)與檢查標準；強調(diào)廉政紀律；落實陪同人員；聽取企業(yè)匯報；針對預備會議發(fā)現(xiàn)問題和企業(yè)匯報發(fā)現(xiàn)問題進行提問23 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品注冊現(xiàn)場檢查開始時，應召開首次會議被核查單位應配合核查組工作，提供相應的申報資料、原始記錄等材料，并保證所提供的資料真實、有效 被核查單位應主動說明擬檢查品種檢查

12、期間的生產(chǎn)安排，征得核查組同意后盡快安排生產(chǎn)24 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施核查組按照藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則實施檢查，并按要求抽取樣品應及時與核查組溝通，確保核查組能看到全部生產(chǎn)過程中的關鍵步驟現(xiàn)場檢查時間根據(jù)申報品種的生產(chǎn)周期確定，以能檢查全面為準建議套投生產(chǎn)，各生產(chǎn)步驟安排緊密一些，以方便檢查，節(jié)省時間樣品生產(chǎn)過程應符合GMP的相關要求25 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施核查組如實記錄檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題，必要時予以取證根據(jù)生產(chǎn)安排情況，核查組需要多次進入生產(chǎn)車間，對關鍵生產(chǎn)過程進行檢查，對生產(chǎn)過程是否符合真實性、是否符合GMP的要求進行檢查，如中間體的合成、精制、干燥、包

13、裝等其他需要檢查的還包括：原輔料和成品倉庫、質(zhì)檢、研發(fā)部門等26 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施核查組在結束檢查前需要對樣品進行抽樣并封存，由申報單位自行送藥檢所檢驗抽樣人員按照隨機抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品，抽取樣品的數(shù)量為樣品全檢用量的3倍量建議原料藥每批樣品均分為至少三個小包裝，以便于藥檢所檢驗時分發(fā)27 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施完成現(xiàn)場檢查后，核查組組長組織對檢查結果進行討論匯總，形成檢查結果，撰寫檢查報告、記錄等材料。匯總期間，被檢查單位人員應回避檢查結束前召開末次會議，宣讀檢查結果和發(fā)現(xiàn)的問題等若被檢查單位對檢查結果無異議，核查組全體人員及被檢查單位負責人應在檢查報告上

14、簽名，并加蓋被檢查單位公章。觀察員參加的檢查，觀察員也要簽名28 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施若被檢查單位對檢查結果有異議，可提出不同意見、作出解釋和說明，核查組會對提出的問題進一步核實，并作書面說明，該說明也需要核查組、被檢查單位負責人、觀察員簽字確認檢查結束后，除取證資料外，被檢查單位提供的其他資料予以退還生產(chǎn)現(xiàn)場檢查形成的材料主要包括：藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、藥品注冊檢驗抽樣記錄單以及檢查記錄等其他證據(jù)材料，如委托檢驗備案、檢驗原始記錄等29 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施被檢查單位對現(xiàn)場檢查人員、程序、檢查結果等有異議時，可在5個工作日內(nèi)向派出核查組的部門或藥品監(jiān)督管理部門提出申訴

15、。相關部門會及時核實，若情況屬實會及時解決現(xiàn)場檢查結束后，核查組應形成綜合評定結論，經(jīng)全體人員簽名后按照要求將檢查報告及相關資料報送派出部門30三、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則31原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則主要針對真實性、一致性和規(guī)范性進行檢查，不評判申報資料的科學性實地確證生產(chǎn)情況及條件，對生產(chǎn)過程以及原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，則通過檢查發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，則不通過檢查32 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 需要強調(diào)指出的是：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對整個申報單位的整體規(guī)范運行情況進行檢查，不只是僅針對申

16、報品種和負責藥品注冊的部門，所以需要注冊、生產(chǎn)、質(zhì)檢、倉儲等多部門綜合參與現(xiàn)場檢查 33 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則五個要素機構與人員廠房與設施、設備原輔料和包裝材料樣品批量生產(chǎn)過程質(zhì)量控制實驗室34 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則四個基本要素有明確崗位職責的、經(jīng)過適當培訓的合格人員組成的組織機構符合質(zhì)量標準的原輔料、包裝材料合適的廠房、設施和設備系統(tǒng)的管理和工藝文件，如工藝規(guī)程、質(zhì)量控制程序、質(zhì)量標準及其他標準操作規(guī)程，保證制造的全過程受控35 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則檢查要點可以歸納為六個方面：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所涉及活動與資料的真實性生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力的

17、匹配性批量生產(chǎn)和質(zhì)量控制與申報的（或核定的）處方工藝、原輔料和包裝材料來源、質(zhì)量標準的一致性36 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則檢查要點可以歸納為六個方面：設備、工藝驗證數(shù)據(jù)對關鍵工藝參數(shù)的支持性避免交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗證數(shù)據(jù)）本品種生產(chǎn)過程藥品GMP符合性37 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則三性確證： 真實性；一致性；規(guī)范性（GMP） 真實性是本質(zhì)屬性38 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則機構和人員企業(yè)應建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機構，并能夠確保各級部門和人員正確履行職責查看企業(yè)組織機構圖，查看生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機構及功能設置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲、設備

18、等方面內(nèi)容企業(yè)分管注冊、生產(chǎn)及質(zhì)量的負責人以及中層干部的基本情況，如職務、職稱、學歷、所學專業(yè)、從事所負責工作的年限等質(zhì)量管理部門的主要職責是否有明確的規(guī)定，主要職責不得委派給其他人生產(chǎn)部門的主要職責是否有明確的規(guī)定39 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則機構和人員參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力各部門管理人員和技術人員應具有足夠的數(shù)量，具有相應的學歷和專業(yè)知識。例如申報品種較多的申報單位是否具有相應的研發(fā)機構、人員等通過實際操作或詢問的方式檢查上述人員對新增品種的生產(chǎn)工藝操作、質(zhì)量檢驗操作以及物料管理等的熟悉程度，對發(fā)現(xiàn)的

19、問題能不能及時判斷并按規(guī)定處理40 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則機構和人員樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄現(xiàn)場檢查其實際操作能力檢查培訓記錄，是否有關于申報品種相關的培訓內(nèi)容?？雌涫欠窠?jīng)過與申報原料藥生產(chǎn)特定操作的有關知識，包括化學反應的原理、操作要求、安全防護、每步反應的注意事項等；若為無菌原料藥，培訓內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等應由具有相關資質(zhì)的人員定期組織培訓現(xiàn)場詢問參加生產(chǎn)操作人員，考察其對操作和相關工藝參數(shù)的熟悉程度培訓內(nèi)容應歸檔保存41 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則廠房與設施、設備生產(chǎn)廠房及其設施、生

20、產(chǎn)設備、倉儲條件等應滿足樣品批量生產(chǎn)的要求現(xiàn)場查看是否具有與新增品種相適應的生產(chǎn)條件，如合成、精制、干燥等工序的生產(chǎn)設備是否符合要求；是否具有與新增品種相適應的潔凈級別的生產(chǎn)廠房特殊原料藥的生產(chǎn)是否符合要求，例如青霉素類、頭孢菌素類、抗腫瘤類、激素類等倉儲條件應適應新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫；有機溶劑及化學危險品的存放是否有相應的排風、降溫等措施42 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則廠房與設施、設備生產(chǎn)批量應與實際生產(chǎn)條件和能力匹配動態(tài)生產(chǎn)的批量應與現(xiàn)場生產(chǎn)設備相適應，一般不應少于大生產(chǎn)批量的十分之一現(xiàn)場生產(chǎn)設備的型號、容量等關鍵指標要與申報資料中一致，不

21、得使用未經(jīng)申報的設備生產(chǎn)樣品若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場檢查申請表中說明使用哪一條生產(chǎn)線43 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則廠房與設施、設備非專有生產(chǎn)線的，應充分評估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風險，并能有效防止交叉污染對新增品種所使用的設備進行清潔驗證為適應新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設施等做了變更的，應按照要求經(jīng)過必要的驗證（IQ/OQ/PQ）44 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料有原輔料和包裝材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴格執(zhí)行現(xiàn)場檢查時查看上述規(guī)章制度，并對其實際執(zhí)行情況進行檢查對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應商審

22、計，并建立供應商檔案物料應建立臺賬和庫存卡，物料存放位置和數(shù)量等應與庫存卡標明的一致應按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染45 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源?，F(xiàn)場查看所使用的物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊證、進口藥品注冊證、檢驗報告等材料批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須與注冊申報資料中載明的一致?，F(xiàn)場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致物料的購入、儲存、發(fā)放、使用、庫存等的數(shù)量是否對應注冊期間建議不要變更原輔料來源，事先做好供應商審計46 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料應制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控

23、標準對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件對物料的抽樣、檢驗等過程進行檢查。如抽查某物料的進貨量、件數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、儲存和分發(fā)的情況等47 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與申報或核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致工藝規(guī)程一般以下內(nèi)容：品名以及代號成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結，證明有效期制訂有依據(jù)）產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應作說明）物料平衡限度，必要

24、時，應說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 48 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程主要設備一覽表及說明關鍵設備的準備（如設備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應的方法編號詳細的加工步驟（如物料的核對、預處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）中間體質(zhì)量控制方法及其合格限度 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項49 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應進行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)應支持批量生產(chǎn)的關鍵工藝參數(shù)工藝驗證的基礎是工藝設備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設定要求工藝驗證中應對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中查

25、看申報注冊產(chǎn)品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見必要時查看輔助系統(tǒng)等的驗證資料50 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程檢查申報品種驗證的全部材料，看是否符合GMP可追溯性的要求如系無菌原料藥，還檢查以下驗證的內(nèi)容和結果：器具、設備（灌裝器具、接收容器）滅菌程序驗證的驗證報告容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)51 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應針對新增品種進行清潔驗證設備的清潔程度可用化學或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污

26、染，清潔驗證的合格標準應包括“目測合格”一般無法為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準。因為申報品種使用的設備和生產(chǎn)工藝千差萬別，確立殘留物限度必須對所有有關物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的所有關鍵設備均應做清潔驗證52 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應針對新增品種進行清潔驗證應根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設備實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。合格標準由申報單位自己確定可以采用分級管理的方法：如化學原料藥全過程的清潔可分為兩級，前期合成階段的殘留物對最終產(chǎn)品的影響較小，可采用“二級清潔”，清潔后可用于中間體生產(chǎn)。清潔的要

27、求可以是目檢潔凈、無可見殘留物，必要時要考慮化學殘留量；從粗品精制開始，采用“一級清潔”，合格標準可以是目檢潔凈、無可見殘留物，且需要考慮化學、清潔劑殘留和微生物污染水平53 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應針對新增品種進行清潔驗證有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定了清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄清潔驗證采用的檢驗方法應進行方法學驗證54 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應針對新增品種進行清潔驗證新生產(chǎn)線的清潔驗證需注意以下問題：選擇的清潔參照物

28、及理由取樣點位置清潔達到的標準取樣的方法.55 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員應按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進行操作現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進行各項操作，操作的熟練程度對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時正確處理操作過程中是否有違反GMP相關規(guī)定的情況現(xiàn)場查看設施設備的型號等是否與申報資料中一致若車間有多條生產(chǎn)線或某個工序有多個不同規(guī)格的生產(chǎn)設備，需明確使用哪些型號的設備.56 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程批生產(chǎn)記錄應真實、完整，及時。應至少包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一

29、生產(chǎn)工序的操作人、復核人的簽名每一原輔料的批號、檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）57 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程批生產(chǎn)記錄應真實、完整，及時。應至少包括以下內(nèi)容：所有相關生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設備的編號中間控制和所得結果的記錄以及操作人員、復核人的簽名不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準批檢驗報告單 58 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程關鍵生產(chǎn)設備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量

30、是否一致樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫存量與總量是否吻合59 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器、設備、標準物質(zhì)等核對各種儀器、設備名稱、型號等是否與申報資料、藥品注冊研制現(xiàn)場申報表、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表中一致從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查特殊儀器、部件等是否具備，如特殊檢測器、色譜柱保溫設備、手性柱等現(xiàn)場進行某項檢驗操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作標準品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致60 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室檢驗儀器、設備是否經(jīng)過檢定合格，儀器是否有使用記

31、錄是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規(guī)定查看檢定記錄、證書等證明性文件查看儀器使用記錄查看委托檢驗協(xié)議、檢驗報告等61 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗相關的文件與申報資料一致的質(zhì)量標準取樣規(guī)程和記錄申報品種的檢驗操作規(guī)程和記錄申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料62 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察留樣應足夠穩(wěn)定性試驗方案應與申報資料一致：包括加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件，考察指標、樣品包裝材料等及時對穩(wěn)定性考察作記錄63四、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析64原料

32、藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析申報單位對注冊核查工作重視程度不夠有的申報單位認為現(xiàn)場核查工作只跟負責注冊的人員有關，其他部門人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程進行全面檢查，生產(chǎn)過程是否符合GMP相關規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品等有的申報單位由于注冊、生產(chǎn)、質(zhì)檢等部門協(xié)調(diào)不好，核查組提問時互相推諉，造成不良后果 65原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析不知道如何準備，不了解檢查要求對藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定以及檢查要點不了解，不知道檢查內(nèi)容有的申報單位對注冊檢查工作不熟悉，不知道如何準備，核查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)某些材料準備不全有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)受理，相關部門準備安排現(xiàn)場檢查了，申

33、報單位以原輔料未備齊、設備損壞、生產(chǎn)線改造等理由申請延期檢查 66原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析生產(chǎn)安排不合理，不符合GMP基本要求同品種不同批號或不同品種間清場不符合要求同時申報兩個原料藥品種，申請同時檢查，但是僅有一條生產(chǎn)線故意延長或縮短生產(chǎn)周期.67原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析樣品批量生產(chǎn)前未對有關人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，或者培訓效果不好 這里強調(diào)的是與申報產(chǎn)品有關的培訓，除了提供申報單位其他的培訓記錄外，還要提供被核查品種直接相關的培訓記錄，例如生產(chǎn)工藝關鍵控制點、崗位SOP等的培訓記錄培訓效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關要求掌握不熟

34、練，操作步驟不熟悉，準備不充分造成操作忙亂無序68原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析樣品批量生產(chǎn)前未對有關人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，或者培訓效果不好 生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程、崗位SOP等不熟悉，在操作中不能嚴格按照要求進行操作，對核查組的提問不能作出回答。當核查人員向崗位具體操作人員詢問時，操作人員不回答，而由車間主任或其他人員回答 69原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析批量生產(chǎn)過程與實際生產(chǎn)設施不適應現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設備、型號與申報資料中不一致生產(chǎn)批量過少，無法采用申報設備進行生產(chǎn)，現(xiàn)場生產(chǎn)時采用中試設備甚至小試設備生產(chǎn)設備前后不匹配，例如合成工序設備偏小，精

35、制工序設備偏大，幾批粗品混成一批精制或者相反70原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定有的申報單位未對申報品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡單，對生產(chǎn)的指導意義不大工藝規(guī)程是依據(jù)申報/核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報或核定的生產(chǎn)工藝的基礎上更加具體化71原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析檢驗設備、設施現(xiàn)場檢驗儀器與申報資料不一致。如HPLC的品牌、型號等缺少檢驗必須的配件、標準品、對照品等。如按照申報的質(zhì)量標準，某品種的有關物質(zhì)檢查時需要對色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設施，無已知雜質(zhì)對照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構體檢查專用

36、手性柱等儀器使用記錄不規(guī)范72原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析原輔料、包裝材料來源與申報資料不一致注冊期間不建議變更原輔料來源原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進口注冊證已到期未在國內(nèi)重新注冊等某種輔料有兩個以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊申報資料不一致穩(wěn)定性考察和/或現(xiàn)場生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料. 73原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析工藝驗證、清潔驗證等驗證資料工藝驗證三批產(chǎn)品投料量、產(chǎn)量較少，得出的數(shù)據(jù)無代表性工藝驗證材料內(nèi)容不全僅對生產(chǎn)過程中使用的部分生產(chǎn)設備進行了清潔驗證. 74原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析穩(wěn)定性考察無加速試驗或長期穩(wěn)定性試驗的設施設備，或者設備

37、簡陋，無法調(diào)控溫濕度，或者不能自動記錄溫濕度等同時申報品種較多，穩(wěn)定性考察設備明顯不夠用穩(wěn)定性考察中的部分項目如微生物限度、無菌等考察地點不明確穩(wěn)定性考察記錄不規(guī)范. 75原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析實際操作步驟與申報資料不一致例如某步反應中，申報資料描述先加入溶劑，再加入反應物A和B，升溫至505反應2小時；實際操作步驟：先加入溶劑，再加入反應物A，升溫至50 時加入反應物B，反應2小時76 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析個別工藝參數(shù)與申報資料不一致例如在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)某合成反應溫度顯示為55，查看申報資料時確發(fā)現(xiàn)申報資料中表明該反應溫度455 77 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析現(xiàn)場操作不規(guī)范，存在違反GMP的缺陷物料、設備等的標示批生產(chǎn)記錄提前或后補未按要求出入潔凈區(qū)或簡化操作清潔工具的使用.78 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析某些新申報品種的操作SOP、生產(chǎn)記錄等與該申報單位文件系統(tǒng)不統(tǒng)一，崗位SOP、批生產(chǎn)記錄內(nèi)容簡單，操作描述不詳細，無法指導操作79 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析個別申報單位弄虛作假，減少投料批次，更換樣品按照申報的或核準的生產(chǎn)工藝無法生產(chǎn)出合格產(chǎn)品申報受理后，不具備生產(chǎn)條件或缺少原輔料，無法按時安排生產(chǎn)80五、結束語81結束語本講座對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查