最新：抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征（全文）

1、最新：抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征（全文）多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome , PCOS ）是導(dǎo)致育齡 期婦女排卵障礙性不孕最常見(jiàn)的重要內(nèi)分泌疾病之一。PCOS發(fā)病率為 5%-10% ,發(fā)病機(jī)制不清。1947年Jost發(fā)現(xiàn)抗苗勒激素（AMH ）表達(dá) 于睪丸支持細(xì)胞,20世紀(jì)克隆AMH后，其功能逐漸被認(rèn)識(shí)。近年各國(guó)學(xué) 者對(duì)AMH在PCOS中的作用進(jìn)行大量研究，現(xiàn)就AMH的結(jié)構(gòu)及其與 PCOS的相關(guān)研究綜述。概述AMH又稱苗勒管抑制素（MIS ）,屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子0 （ TGF-P ）超 家族成員，由二硫鍵連接的多肽激素。在男性，AMH由睪丸Sertoli細(xì)胞 分

2、泌，抑制苗勒管的發(fā)育，參與睪丸的分化和發(fā)育。在女性，出生后由卵 巢顆粒細(xì)胞極少量分泌，分泌高峰在青春期和育齡期，其表達(dá)高峰在直徑 4 mm的竇狀卵泡,在直徑4-8 mm的竇狀卵泡AMH表達(dá)逐漸消失， 始基卵泡和衰萎卵泡不分泌AM H。但也有報(bào)道，AM H最早在妊娠36周 胎兒始基卵泡的顆粒細(xì)胞中測(cè)出，抑制始基卵泡募集和生長(zhǎng)。AMH過(guò)度 表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)說(shuō)明，胎兒期AMH的存在對(duì)卵巢發(fā)育不利，明顯 影響卵巢和生殖細(xì)胞的發(fā)育。AMH抑制顆粒細(xì)胞增殖和卵泡成熟，降低 卵泡對(duì)卵泡刺激素（FSH ）的敏感性，抑制卵泡生長(zhǎng)和優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇， 從而減慢卵泡群的消耗，因此AMH過(guò)多或缺乏都將引起卵泡發(fā)育異

3、常和 生殖功能的紊亂。不少研究證實(shí)，血清AMH濃度與陰道超聲下囊狀卵泡 的數(shù)量相關(guān)，對(duì)卵泡募集起重要作用。AMH只由性腺分泌，在女性其血 清濃度可能反映卵泡群的大小，是反映卵巢老化和卵巢儲(chǔ)藏功能新的標(biāo)記 物，在輔助生殖技術(shù)（ART ）領(lǐng)域AMH比抑制素、FSH更靈敏，在超 促排卵過(guò)程中AMH可對(duì)預(yù)獲卵泡數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn), 輔助診斷PCOS和對(duì)其治療進(jìn)行監(jiān)測(cè)此外還有篩查卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤, 診斷真假兩性畸形，抑制肺外表活性物質(zhì)聚集及胎肺成熟等作用。PCOS 與 AMH一、卵泡發(fā)育方面PCOS發(fā)病機(jī)制不明確。目前研究認(rèn)為，PCOS是卵巢病變,卵泡發(fā)育 異常表現(xiàn)為始基卵泡募集異常造成小

4、卵泡過(guò)多和優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙，導(dǎo)致 不排卵。.卵泡過(guò)多與正常女性相比,PCOS患者血清和卵泡液中AMH濃度較正常組高 出2-3倍，且與2-5 mm卵泡數(shù)呈正相關(guān)，與6-9 mm卵泡不相關(guān)。對(duì) 331例PCOS患者AMH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究發(fā)現(xiàn)，AMHIIe49Ser基 因多肽性可能是影響PCOS患者卵泡期AMH水平的因素之一。研究發(fā) 現(xiàn)，PCOS患者多囊卵巢組織始基卵泡向初級(jí)卵泡轉(zhuǎn)變期AMH的表達(dá)顯 著低于正常卵巢組織，說(shuō)明PCOS患者在最早期的卵泡發(fā)育過(guò)程中存在 AMH表達(dá)缺陷，AMH表達(dá)缺陷可能導(dǎo)致卵泡募集過(guò)多，同時(shí)竇卵泡數(shù) 量增多使AM H分泌過(guò)量又阻礙了卵泡的進(jìn)一步發(fā)育。但究竟是AM H參

5、 與了 PCOS的病理變化還是PCOS卵泡數(shù)增多引起AMH高水平仍不清 楚。研究說(shuō)明，PCOS患者的女性后代在嬰兒及幼兒期血清AMH水平顯 著高于正常對(duì)照組，在性腺軸相對(duì)靜止期卵泡很早開(kāi)始發(fā)育，可能與AMH 有關(guān)，推測(cè)PCOS病因可能與AMH及其受體的基因遺傳學(xué)有關(guān)。但最近 研究說(shuō)明，雖然PCOS患者女性后代卵巢體積增大，但并未提及與AMH 水平相關(guān)。與對(duì)照組比，去除AMH的小鼠其卵巢始基卵泡過(guò)早耗盡，推 測(cè)始基卵泡的發(fā)育受到AMH的抑制。對(duì)卵巢活組織研究6發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者各個(gè)階段生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量均高于正常組，但原始卵泡數(shù)量無(wú)不同。因 此，多囊卵巢生長(zhǎng)卵泡增多不是原始卵泡募集增多。雖然在動(dòng)物

6、實(shí)驗(yàn)和體 外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),AMH抑制原始卵泡募集和FSH誘導(dǎo)的卵泡生長(zhǎng)，但 其在調(diào)控人類卵泡發(fā)育中的具體作用還不清楚。目前對(duì)PCOS卵泡增多的 機(jī)制仍在研究中。.卵泡停滯PCOS的卵泡停滯在2-5 mm的小卵泡階段，與此階段的AMH高表 達(dá)一致。提示PCOS患者卵泡停滯可能與AMH有關(guān)。有一種假說(shuō):AMH 與FSH之間可能存在一種平衡，調(diào)節(jié)卵泡的選擇過(guò)程。PCOS患者AMH 合成與分泌過(guò)量，抑制了 FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的活化，導(dǎo)致卵泡發(fā)育受 阻才隹測(cè)AMH過(guò)多與FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活性缺乏有關(guān)，這是PCOS卵 泡停滯的特征。患者的卵泡數(shù)量沒(méi)有增加，說(shuō)明每個(gè)卵泡產(chǎn)生的AM H量 是正常的。因此

7、,AMH的抑制作用不是源于卵泡內(nèi)的AMH過(guò)多,而是 通過(guò)卵泡間的相互作用導(dǎo)致卵泡微環(huán)境中AMH效能過(guò)高,或由于PCOS 患者循環(huán)中AMH濃度過(guò)高。有研究指出是AMH的內(nèi)分泌作用。在正常 和PCOS的婦女中，2-5 mm卵泡數(shù)與6-9 mm卵泡數(shù)均呈負(fù)相關(guān)更支 持這一假說(shuō)，這種負(fù)相關(guān)反映了卵泡成熟過(guò)程中的抑制機(jī)制，且在發(fā)生 PCOS時(shí)會(huì)放大。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),卵泡數(shù)量和AMH濃度呈明顯正相關(guān), 提出2-5 mm卵泡過(guò)多本身就導(dǎo)致了 AMH過(guò)多。顆粒細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明，外源AMH可抑制顆粒細(xì)胞的芳香化酶mRNA的表達(dá), 這與AMH對(duì)卵泡發(fā)育起抑制作用的結(jié)論相一致。還有研究說(shuō)明，AMH 抑制芳香

8、化酶的基因表達(dá)，但具體機(jī)制仍不清楚。AMH對(duì)PCOS卵泡停 滯的作用機(jī)制尚不為人所知。二、激素水平方面.類.類醇苗體激素盡管性腺苗體對(duì)竇前卵泡發(fā)育的作用機(jī)制尚不清楚，但近年的研究強(qiáng)調(diào) 了雄激素在早期卵泡發(fā)育中的作用。PCOS超聲下2-4 mm卵泡數(shù)量增 多是其典型表現(xiàn)，這與卵巢內(nèi)雄激素水平過(guò)高密切相關(guān)。Laven等發(fā)現(xiàn), PCOS患者血清中AMH顯著升高和升高的雄激素及睪酮水平顯著相關(guān)。 有研究也顯示,PCOS組較對(duì)照組AMH顯著升高，而高雄激素的PCOS 較正常雄激素的PCOS血清AMH更高。也有學(xué)者認(rèn)為，AMH與雄激素 的相關(guān)性只在PCOS組內(nèi)表現(xiàn)出來(lái)，而正常對(duì)照中未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性，多重 回

9、歸分析后這種組內(nèi)的相關(guān)性消失，與AMH相關(guān)的只是2-5 mm的卵泡數(shù)。雄激素能作用于雄激素受體，雄激素受體基因在竇前卵泡和竇狀卵泡顆 粒細(xì)胞上表達(dá)更為顯著，這與顆粒細(xì)胞的增生和卵泡的發(fā)育呈正相關(guān)。有 學(xué)者考慮到雄激素對(duì)小卵泡生長(zhǎng)的重要影響，認(rèn)為體內(nèi)雄激素過(guò)多是 PCOS小卵泡過(guò)多的主要原因。在PCOS卵巢中AMH可抑制顆粒細(xì)胞將 雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，導(dǎo)致局部高雄激素環(huán)境，從而抑制優(yōu)勢(shì)卵泡形成, 卵泡發(fā)育停止并產(chǎn)生更多AMH，加重局部高雄激素環(huán)境，形成惡性循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AMH水平顯著增加，與雌二醇（E2 ）負(fù) 相關(guān)，且與正常女性一樣隨年齡增加而降低。這可解釋為AMH抑制芳香 化

10、酶活性，使E2的合成和分泌過(guò)程受阻9,導(dǎo)致PCOS患者E2水平正 常或降低，雄激素水平升高。從而推測(cè)AMH可能在PCOS苗體激素生成 失調(diào)方面有影響。研究發(fā)現(xiàn)，青春期PCOS患者AMH與E2水平顯著負(fù) 相關(guān)，而成年P(guān)COS那么無(wú)此相關(guān)性，具體關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。AMH以時(shí)間依賴的方式抑制FSH誘導(dǎo)卵泡發(fā)育。有不少研究發(fā)現(xiàn), 血清AMH和FSH呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)SH可降低AMH和其口型受體在卵巢顆 粒細(xì)胞的表達(dá)，但發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH和FSH無(wú)這種相關(guān)性， Laven等發(fā)現(xiàn)，血清AMH和黃體生成激素（LH ）不相關(guān)。給予PCOS患 者低劑量重組FSH治療可顯著降低卵母細(xì)胞AMH表達(dá)，這與Wach

11、s等 的研究一致。對(duì)非PCOS者予FSH刺激后AMH水平也減低，可能通過(guò) 影響卵泡的生長(zhǎng)而影響AMH的水平。2.胰島素一方面，胰島素可能作為卵巢顆粒細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因素，使分泌AMH的細(xì) 胞數(shù)量增加，但也不能排除可能會(huì)使對(duì)胰島素敏感的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的 AMH0相反,AMH水平高可能導(dǎo)致與高胰島素血癥相關(guān)的雄激素水平增 高。研究說(shuō)明，二甲雙服治療對(duì)胰島素抵抗（IR ）和多囊卵巢有改善，小 卵泡數(shù)減少，但睪酮、AMH、抑制素B水平無(wú)明顯變化。Moran等研 究說(shuō)明，PCOS患者IR和AMH水平無(wú)相關(guān)性。但中國(guó)臺(tái)灣Chen等發(fā) 現(xiàn)，PCOS患者大量竇狀卵泡及增大的卵巢體積與AMH、肥胖、IR、高 雄激素狀

12、態(tài)可能有關(guān)。這有助于揭示減重或改善IR后可以改善PCOS患 者的排卵功能。但是目前對(duì)PCOS患者IR與AMH的關(guān)系仍有爭(zhēng)論。此 外，最近有研究發(fā)現(xiàn)，AMH與晚期糖基化終末化產(chǎn)物呈明顯正相關(guān)，推 測(cè)兩者可能共同作用參與PCOS的不排卵。三、臨床應(yīng)用方面.診斷標(biāo)準(zhǔn)目前PCOS的診治方法仍然是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域爭(zhēng)論的問(wèn)題。PCOS是以 稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥及超聲表現(xiàn)多囊卵巢為主要特征的復(fù)雜 的綜合征，卵巢體積也是診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)?？诜茉兴?個(gè)月后，PCOS 患者較正常人卵泡數(shù)明顯減少，但血AMH無(wú)變化。提示AMH比卵泡數(shù) 能更準(zhǔn)確地診斷PCOS ,且血清AMH水平與卵巢體積正相關(guān)，與卵巢血 流不

13、相關(guān)。但也有報(bào)道AM H水平與卵巢體積不相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，青少年 無(wú)排卵PCOS患者比正常月經(jīng)周期女性血清AMH水平高，推測(cè)AMH 高水平可能是PCOS早期表現(xiàn)。PCOS患者AM H , LH和睪酮水平高于 對(duì)照組，AMH與E2明顯負(fù)相關(guān)。但正常組那么無(wú)此相關(guān)性，推測(cè)AMH可 能在PCOS患者留體激素產(chǎn)生異常中有一定作用。認(rèn)為評(píng)估稀發(fā)排卵或無(wú) 排卵婦女AMH水平是診斷PCOS的有效方法。.二甲雙胭二甲雙肌不但降低胰島素水平，而且間接降低雄激素水平、提高排卵率、 改善卵泡發(fā)育、改善月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)等病癥，因而作為治療PCOS的一線 藥物。近年研究發(fā)現(xiàn),二甲雙服可降低PCOS患者血清中AMH水平，但

14、基礎(chǔ)卵泡數(shù)及卵巢的形態(tài)無(wú)明顯改變。Fleming等研究發(fā)現(xiàn)，AMH水平 與服藥時(shí)間長(zhǎng)短明顯相關(guān)，口服二甲雙服4個(gè)月，血AMH水平無(wú)改變。 二甲雙服治療PCOS可降低患者血清胰島素、睪酮和E2 ,同時(shí)增加妊娠 率和活產(chǎn)率。也有相反觀點(diǎn)，對(duì)PCOS患者體外受精前給予二甲雙服預(yù)處 理，發(fā)現(xiàn)并不改變卵巢對(duì)FSH的敏感性和妊娠結(jié)局。目前對(duì)二甲雙服改善 卵泡發(fā)育仍有爭(zhēng)議。.卵巢衰老/卵巢儲(chǔ)藏AMH是唯一從初級(jí)卵泡到竇卵泡期由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的激素，隨時(shí)間推 移和年齡增長(zhǎng)而降低，并在其他與年齡相關(guān)的因素，如血清FSH和抑制 素B水平、卵泡數(shù)目發(fā)生變化之前就發(fā)生變化。卵泡期、妊娠期及產(chǎn)褥期 AMH水平無(wú)明顯變化，且不受FSH影響，是反映生育能力下降最好的標(biāo) 記物。在年齡238歲的正常女性，血清AMH濃度非常低或者檢測(cè)不出， 而同樣年齡PCOS患者AMH水平仍較高。說(shuō)明AMH可能是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ) 備功能更好的標(biāo)記物。最近研究證實(shí)，PCOS患者卵泡液中AMH水平與 其經(jīng)ART妊娠的胚胎質(zhì)量相關(guān)，但因樣本量小，無(wú)明顯統(tǒng)