中藥水提液醇沉工藝一

1、中藥水提液醇沉工藝一 中藥水提液醇沉工藝醇沉工藝最初始于上世紀(jì)50年代中藥流浸膏劑型改革12可能借鑒草藥浸膏流浸膏的低濃度乙醇浸出藥材的制備工藝有研究者將中藥單味藥水提液濃縮后加入等量的95%乙醇達(dá)到與流浸膏類似的乙醇濃度靜置后取上清液繼續(xù)濃縮成浸膏。該工藝除去部分大分子沉淀物有利于減小服用量同時(shí)也較流浸膏工藝節(jié)約乙醇。這種工藝在50年代用于多種中藥單味藥浸膏處理最初在中醫(yī)藥界還是有些爭(zhēng)議在接下來的六十年代除了大青葉顆粒劑中采用醇沉工藝2未見更多工藝中采用。70年代大搞中草藥制劑醇沉工藝得到了迅速發(fā)展在各種中藥制劑特別是中藥注射劑的前處理工藝中到了廣泛的應(yīng)用。目前醇沉工藝成為中藥生產(chǎn)中的“通法

2、”。然而醇沉工藝存在很多問題在應(yīng)用多年后也日益暴露出來。一醇沉過程的問題1.1 醇沉計(jì)算公式的錯(cuò)誤早期的醇沉工藝多是浸膏濃縮至1gml加入等量的乙醇。后期因工藝中藥液濃縮程度加入的乙醇量各有不同則多規(guī)定加乙醇至特定的乙醇含量（體積分?jǐn)?shù)）。一般都是基于下面的公式進(jìn)行計(jì)算加入的乙醇量：C1V=C2(X+V) （1）V= C2X (C2-C1) （2） C1濃乙醇濃度（體積分?jǐn)?shù)）V需要加入的濃乙醇體積；C2混合液乙醇濃度（體積分?jǐn)?shù)）X中藥提取液的體積包括現(xiàn)行的教科書3中都采用上面乙醇量計(jì)算方法但一個(gè)明顯但卻被多數(shù)人忽視的錯(cuò)誤：上述公式是計(jì)算純水和酒精混合液中的乙醇濃度。公式中的X應(yīng)該是中藥提取液中溶

3、劑水的體積而不能為浸膏溶液的體積。以往將濃縮溶液視為水這顯然忽略了藥液中提取物（溶質(zhì)）的存在。在溶液較稀的情況下含固量很低時(shí)水所占的比例（體積分?jǐn)?shù)）很大計(jì)算結(jié)果誤差不大但實(shí)際生產(chǎn)中通常采用濃縮的藥液浸膏溶液中溶質(zhì)含量很大這時(shí)水的體積與整個(gè)溶液的體積相差很大再采用上面的公式計(jì)算加醇量將帶來極大的誤差。正確所需加乙醇量應(yīng)該以藥液中的實(shí)際水的體積來計(jì)算在上世紀(jì)90年代已有人指出這點(diǎn)4陸續(xù)有人推導(dǎo)了合理加醇量的計(jì)算公式并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證5 6。但這些努力未得到業(yè)界的注意目前研究和實(shí)際生產(chǎn)中仍大量地沿用錯(cuò)誤的計(jì)算方法。這里我們?cè)谝酝芯炕A(chǔ)上再給出一個(gè)簡(jiǎn)明的正確的加醇量公式：令a= W水V藥液=（W藥液-

4、W干固物） V藥液 （3）取一定體積濃縮液（v）蒸干后測(cè)定干燥失重求得水的質(zhì)量即可求得a浸膏中所含水的體積：V水= W水D水= a V藥液D水 由于D水=1所以V水= a V藥液 （4）實(shí)際加醇量Vt = C2 V水 (C2- C1) = a C2 V藥液 (C2- C1)= a V （5 ）即實(shí)際上需加入乙醇為原計(jì)算值與a的乘積由于隨著浸膏濃縮程度增大a逐漸減小導(dǎo)致真正加醇量逐漸減小。對(duì)于含水量為0.5gml的水提濃縮液實(shí)際只需原加入量一半的乙醇即可。大生產(chǎn)中量取提取液體積不方便可用計(jì)算轉(zhuǎn)化為重量將V藥液=W藥液 D藥液 帶入（5）得Vt =a C2 W藥液(C2- C1) D藥液 另一方面

5、按照加入錯(cuò)誤的計(jì)算量的乙醇實(shí)際上溶液的含醇量 Ct =C1V (V+ V水)= C1V (V+ aV藥液) （6）0a1, 使得Ct增加即按先前計(jì)算加入乙醇引起最終溶液含醇量的偏高。5中水分含量為31%的浸膏（比重為1.32）擬加入調(diào)整醇含量至70%實(shí)際上含醇量已達(dá)到85%。可見由于以往計(jì)算加醇量公式的錯(cuò)誤導(dǎo)致目前的生產(chǎn)中加入乙醇量過量加醇后溶液中的含醇量偏高由于藥液中各種成分在不同的乙醇溶液中溶解度不同因而以上錯(cuò)誤對(duì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成很大的影響。 1.2醇沉工藝的其他影響因素目前很多工藝規(guī)定了加醇至某一特定含醇量看似統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上仍有很多因素會(huì)影響沉淀過程。如果藥液濃縮程度不同雖然溶質(zhì)（提取物）

6、的量相等但含溶劑（水）量差別很大即使按正確的加醇量達(dá)到含醇濃度相同但不同藥液中乙醇水混合溶劑的體積不同提取物溶解的情況不同導(dǎo)致醇沉工藝無法一致。另一方面如果加入的高濃度乙醇的濃度不同如95%乙醇或回收的80%乙醇對(duì)同樣的濃縮液達(dá)到體系中相同的醇含量最終的溶液中乙醇水混合溶劑體積也不同無法保持醇沉工藝的統(tǒng)一。當(dāng)保持藥液濃縮程度加入醇濃度一致按照正確的計(jì)算方法加入醇才可以保證達(dá)到準(zhǔn)確的乙醇含量。二醇沉提取物的弊端2.1 化學(xué)成分的影響目前乙醇沉淀法通常在對(duì)濃縮藥液中加入乙醇至醇含量50-60%除去淀粉粘液質(zhì)果膠等多糖類成分。對(duì)于一些多糖類成分為有效成分的物質(zhì)損失很大。即使小分子有效成分由于藥液濃縮

7、較高有效成分有時(shí)被沉淀包裹或吸附損失較大。2.2 物理性質(zhì)的改變經(jīng)過乙醇處理的提取物通常很容易發(fā)粘難以干燥。對(duì)于進(jìn)一步加工儲(chǔ)存帶來很多麻煩。實(shí)際上由于淀粉等的其玻璃化溫度較高的大分子物質(zhì)在醇沉?xí)r除去導(dǎo)致提取物的降低了玻璃化溫度降低導(dǎo)致醇沉后提取物粘性增大變軟不易干燥的原因7。3.3 生產(chǎn)上的影響由于需要靜置沉淀以及乙醇回收導(dǎo)致生產(chǎn)周期很長(zhǎng)工序復(fù)雜；其次最后工藝中使用大量的乙醇回收損失較大生產(chǎn)成本較高。四. 新工藝的挑戰(zhàn)其實(shí)“醇沉”主要還是在早期生產(chǎn)設(shè)備落后工藝水平比較低下時(shí)的一種處 理辦法盡管水提醇沉在我國(guó)中藥生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用但在臺(tái)灣等地區(qū)中藥生產(chǎn)仍沿用采用通過膜過濾高速離心等物理手段來

8、除去水提取液的雜質(zhì)8可以最大限度地保留原提取液的有效成分降低損失；同時(shí)簡(jiǎn)化工序縮短生產(chǎn)周期節(jié)省原料（尤其是乙醇）降低成本并有利于工的安全生產(chǎn)。同時(shí)噴霧干燥工藝一步制粒工藝等工藝可以很快將提取液干燥成粉或制粒有利于減小服用量。近年來隨著技術(shù)的發(fā)展國(guó)產(chǎn)的膜過濾高速離心噴霧干燥等新的設(shè)備也陸續(xù)問世在行業(yè)內(nèi)業(yè)得到了應(yīng)用。最早采用醇沉工藝的中藥單味藥浸膏劑目前演化成以水提取液直接噴霧干燥制成粉末或顆粒制成單味中藥提取物或“中藥飲片顆?！薄Ｒ掖继幚聿⒉皇翘幚碇兴幪崛∫旱睦硐敕椒ㄋǔ０殡S著大量有效成分的損失同時(shí)浸膏粘性增大不易干燥并且消耗大量的乙醇所需時(shí)間很長(zhǎng)。生產(chǎn)成本較高。盡管眾多基于膜過濾高速離心等物

9、理手段的新工藝 都更好地保持原有的成分較醇沉工藝更為合理然而在目前主要的復(fù)方中成藥生產(chǎn)方面還應(yīng)用較少。造成這種現(xiàn)象主要原因是來自于注冊(cè)法規(guī)方面障礙。目前的法規(guī)下新技術(shù)工藝代替目前生產(chǎn)中現(xiàn)有的醇沉工藝需要進(jìn)行變更申請(qǐng)新工藝由于處理過程度藥液的有效成分損失小產(chǎn)品的含量要高于現(xiàn)有的產(chǎn)品這樣就與原產(chǎn)品有了較大差異需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比。這種做法是基于現(xiàn)有醇沉工藝為合理工藝的假定前提下而實(shí)際上如果考慮乙醇沉淀只是一種處理手段真正的源頭應(yīng)為原有的水提液那么膜處理等工藝得到的產(chǎn)品比醇沉產(chǎn)品更接近于原提取液的質(zhì)量。因此正本清源改變?cè)u(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用像“漢方”與標(biāo)準(zhǔn)湯劑對(duì)照法的做法來確定合適生產(chǎn)工藝的將克服以往評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的缺陷避免臨床驗(yàn)證的阻礙推動(dòng)新技術(shù)在中藥