神經(jīng)生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應用

1、關于神經(jīng)生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用第一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月概述（1）神經(jīng)生長因子的發(fā)現(xiàn)1953：Rita levi-Montalcini (意大利)首先發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神經(jīng)生長的效應。1960：Stanley Cohen (美國) 純化NGF蛋白。1970：Stanley Cohen從小鼠頜下腺提純NGF，證明為復合蛋白。第二張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1986：獲The Nobel Prize （生理學和醫(yī)學）。 臨床前研究和臨床試用階段 幾十年1990: 系統(tǒng)規(guī)范臨床試驗, 申報產(chǎn)品生產(chǎn)。國內(nèi)外幾乎同步。2001: 我國SDA首次以

2、一類新藥批準。2002：武漢海特生物：金路捷4500AU正式產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)并應用于臨床。第三張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月概述（2）神經(jīng)營養(yǎng)因子分類NGF基因(TrK)家族：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)素3, 4, 5 （NT-3,4,5）非NGF家族：睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)源神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）非神經(jīng)系統(tǒng)多肽因子：纖維母細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子（IGF)類神經(jīng)營養(yǎng)因子第四張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月營養(yǎng)因子靶神經(jīng)細胞相應疾病NGF膽堿能神經(jīng)元脊髓神經(jīng)元交感神經(jīng)元Alzheimer病

3、周圍神經(jīng)病自主神經(jīng)系疾患BDNF運動神經(jīng)節(jié)多巴胺神經(jīng)元ALSPDNT4/5脊髓神經(jīng)節(jié)紋狀體相應疾病舞蹈病NT-3小腦purkinje細胞脊髓小腦共濟失調(diào)CNTF運動神經(jīng)元ALSGDNF運動神經(jīng)元多巴胺神經(jīng)元ALSPDIGF-1運動神經(jīng)元ALS第五張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月復合蛋白質(zhì)，分子量130000-140000。沉降系數(shù)為7s（稱7sNGF）。由、三個亞基，以 212的比例組成。神經(jīng)活性區(qū)位于亞基(稱作-NGF)，分子量為13000，沉降系數(shù)為2.5s（稱作2.5s NGF）。概述（3）NGF的理化特性第六張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. NGF受體為跨膜糖蛋

4、白。2. NGF受體的分類： 依其糖蛋白與凝集素結合力的大小分為： 低親和力NGF受體（LNGFR） 高親和力NGF受體（HNGFR）:NGF與HNGFR能活化內(nèi)源性激酶，以啟動NGF的生物效應。 (跨膜酪氨酸激酶-gp140trk組成, 是原癌基因trk的產(chǎn)物)。 HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk組合而發(fā)揮作用.概述（4）NGF受體第七張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3. NGF受體的分布： 所有神經(jīng)細胞非神經(jīng)細胞：雪旺氏細胞、淋巴濾泡樹突細胞狀、肌上皮細胞、血管外膜、口腔粘膜和毛發(fā)濾泡的基底上皮細胞、人B細胞和T細胞。4. NGF的來源：多數(shù)細胞（包括腫瘤）體外

5、培養(yǎng)都能產(chǎn)生NGF。CNS可合成NGF。神經(jīng)的靶器官（如肌肉，腺體等）; 膠質(zhì)細胞和雪旺氏細胞。第八張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月(一) 對神經(jīng)細胞的生物效應:1. 對發(fā)育中的未成熟的或再生的CNS和周圍神經(jīng)的發(fā)育、生長、成熟和修復起營養(yǎng)作用。2. 對成熟的神經(jīng)細胞的作用:對正常神經(jīng)細胞起營養(yǎng)因子作用。對損傷的神經(jīng)起保護和修復作用。3腦內(nèi)存有不成熟的progenitor cells, NGF能誘導其生長成為成熟的神經(jīng)元.概述（5）NGF的生物效應第九張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月(二) 對非神經(jīng)細胞的生物效應:促進新生血管的形成促進神經(jīng)病損后的肌梭的細胞分化對組織修復的

6、直接作用:皮膚和肺的fibroblasts的修復.內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的作用增強生育能力抗腫瘤效應(使不成熟的細胞成熟)第十張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NGF 靶細胞膜受體的作用:與突觸末梢的高親和力受體結合, 誘發(fā)多種特異性效應。2. 兩個途徑: 只需NGF與膜受體結合即可觸發(fā)其生物效應。自末梢逆向軸漿轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元后,與細胞核受體結合才發(fā)生效應。3. 使內(nèi)源性cAMP增多, 增強細胞間以及細胞與支持物間的粘著力; 提高酶活性; 促進神經(jīng)生長。4. 其他: 激活cGMP 磷酸二酯酶, 促進微絲的表達, 增加蛋白激酶等。概述（5）NGF的作用機制第十一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于202

7、2年6月NGF的臨床應用第十二張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NGF的臨床應用定位NGF是神經(jīng)保護劑, 神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)再生劑NGF的保護和修復作用不只對發(fā)育中的神經(jīng)元有效,對成熟和老年的神經(jīng)元亦有效.NGF的保護和修復作用不只對神經(jīng)元有作用, 對神經(jīng)膠質(zhì), 以及非神經(jīng)細胞和組織亦有效.NGF不是針對某一神經(jīng)系統(tǒng)疾病特有的病因或發(fā)病機制的治療藥物。第十三張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月開發(fā)和申報生產(chǎn)此類藥物時, 必須選擇一兩種疾病作為適應癥進行臨床試驗, 以證實其有效性和安全性。 所以臨床應用不應局限于臨床試驗選用的“適應癥”。但應用時應對其療效和安全性進行規(guī)范的再評價。N

8、GF的臨床應用: 主要為神經(jīng)系統(tǒng)病損(不論性質(zhì))造成的神經(jīng)元不完全損傷的疾病, 以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾患。第十四張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙 進行性全腦發(fā)育障礙自限性局限性大腦發(fā)育障礙: 良性兒童癲癇熱驚厥, 良性嬰兒癲癇。自限性局限性基底節(jié)發(fā)育障礙第十五張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病（癡呆）阿爾茨海默病其他神經(jīng)變性性癡呆 額顳癡呆和Lewy體癡呆。血管性癡呆 選擇早期輕度認知功能障礙患者 第十六張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月(非選擇性)影響中隔核膽堿能神經(jīng)元。通過第二信使誘導膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶生成。和加蘭他敏合用能阻止轉(zhuǎn)基因

9、鼠AD模型發(fā)病。增加膽堿神經(jīng)元的存活。對軸突末端區(qū)重塑, 使軸突密度增加。Alzheimer Disease第十七張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 NGF 治療AD 的給藥途徑: A. 鼻內(nèi)給藥 B. 腦內(nèi)置入聚合體小球目前AD的治療只限于遞質(zhì)(Ach)替代治療. 而阻止和緩解疾病進展的藥物中, NGF占有重要的地位。第十八張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月其它神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病Parkinsons disease Huntington 病ALSShy-Drager 綜合征脊髓小腦變性第十九張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腦血管疾病腦梗塞腦出血保護半暗帶和再灌注損傷促

10、進神經(jīng)功能障礙的修復第二十張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月創(chuàng) 傷 顱腦外傷: 腦挫裂傷,閉合性損傷,如彌漫性軸索損傷。脊髓損傷周圍神經(jīng)損傷第二十一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月周圍神經(jīng)病糖尿病周圍神經(jīng)病中毒性周圍神經(jīng)病: 環(huán)境,職業(yè)中毒和藥物中毒(腫瘤的化療和AIDS病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑). 外傷性周圍神經(jīng)病: 手術后應用.嵌頓或壓迫: 如腕管綜合征, Saturday night palsy, 拐杖或手術壓迫. 第二十二張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Bell麻痹: 防止后遺癥: 攣縮、陣發(fā)性肌陣攣、聯(lián)帶運動 (眨眼時嘴唇肌肉輕抽搐以及進食時流淚).顱神經(jīng)痛視

11、神經(jīng)炎,酒精-煙草性弱視,視神經(jīng)萎縮，青光眼.第二十三張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)痛及其綜合征 NGF在神經(jīng)源性疼痛的作用機制: A. 鞘內(nèi)注射神經(jīng)營養(yǎng)因子（如NGF）可預防A纖維的脊髓內(nèi)芽生。B. 減輕神經(jīng)的外周末梢過敏第二十四張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月痛性糖尿病周圍神經(jīng)病,帶狀皰疹后神經(jīng)痛,中發(fā)后丘腦痛,痛性MS, 殘肢痛和患肢痛,以及肌纖維痛和肌筋膜痛綜合征復雜性區(qū)域性疼痛綜合征 I型: 反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良 II型 ：灼性神經(jīng)痛 神經(jīng)痛性肌營養(yǎng)不良(臂叢神經(jīng)炎)第二十五張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病 MS, 急性散播性

12、腦脊髓炎。GBS: Fisher 綜合征, 軸突型等變異型, 慢性復發(fā)性GBS。重癥肌無力。其他: 急性和亞急性全植物神經(jīng)不全, Sjogren 綜合征，Adie瞳孔，僵人綜合征。第二十六張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)中毒綜合征 職業(yè)和環(huán)境中毒 醫(yī)源性中毒：藥物（化療）、放療抗癌藥周圍神經(jīng)病卡鉑、順鉑，奧沙利鉑、阿糖胞苷，docetaxel,依托鉑苷氟達拉濱，paclitaxel,丙卡巴胺，舒拉明，長春新堿/長春堿，長春瑞濱顱神經(jīng)病卡莫司汀,順鉑,5-氟尿嘧啶,異環(huán)磷酰胺,長春新堿植物神經(jīng)病順鉑, paclitaxel, 丙卡巴肼,長春新堿/長春堿,長春瑞濱腦病門冬酰胺酶,白消

13、安,卡莫司汀,順鉑,阿糖胞苷, 5-FU,氟達拉濱,異環(huán)磷酰胺,甲基蝶呤,丙卡巴肼小腦綜合癥阿糖胞苷,5-氟尿嘧啶,丙卡巴肼急性脊髓病阿糖胞苷,甲基蝶呤,塞替派第二十七張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月正確使用和評價NGF第二十八張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NGF是神經(jīng)保護劑, 神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)再生劑 可減緩疾病的進展, 恢復可再生神經(jīng)組織功能。NGF不能替代病因治療，應同時應用。 NGF不能代替其他的癥狀治療， 應同時應用。NGF 對神經(jīng)源性疼痛有效, 其疼痛不良反應可自然或于停藥后消失。NGF不排除和其他營養(yǎng)因子或其他種類的促神經(jīng)發(fā)育和再生的藥物合用, 因不同的營養(yǎng)因

14、子的主要靶神經(jīng)元不同。第二十九張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NGF能通過血腦屏障(BBB), 對CNS疾病有效:動物試驗證實: 外源性NGF可通過大鼠的BBB, 主要分布于基底前腦、小腦、 齒狀核、額葉前部皮質(zhì)、海馬和嗅球、以及腦室周圍。CNS存在旁路BBB，可通過胞吞轉(zhuǎn)運作用，經(jīng)內(nèi)皮細胞和腦室脈絡叢轉(zhuǎn)運。疾病本身和應激狀態(tài)會增加對大分子的通透性。第三十張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NGF對已完全死亡的神經(jīng)元（胞體）不能發(fā)揮作用 ，除非移植和干細胞植入。NGF對周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用更好NGF應早期、較大劑量應用; 后期應用同樣有效。NGF應較長時期應用。NGF對病因明確的病種效果最好(如中毒), 其次為發(fā)病機制能得以糾正的病種(如糖尿病性神經(jīng)病), 對病因和發(fā)病機制不明確也無治療手段的疾病, 效果較差。第三十一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NGF 給藥途徑的開發(fā): 目前有皮下, 肌肉, 靜脈, 腦