肝炎病毒中山中山醫(yī)學院微生物學教研室

1、肝炎中山大學肝炎中山大學中山醫(yī)學院微生物Jiang.L,肝炎的臨床肝炎的臨床特乏食欲減肝腫肝功能黃可引起肝臟炎癥肝可引起肝臟炎癥肝特指肝臟為主并引的一組不同種屬巨細黃熱肝甲型乙型丙型肝甲型乙型丙型丁型戊型肝GBV-世界性世界性傳染傳染性高全球性的重要公共衛(wèi)生問Worldwide5億性肝炎相關Worldwide5億性肝炎相關2015年世界肝炎日全人每年超過150萬50%ofpopulation has been infected with HAV30% of the populationhasbeen infected with HBV占我國法定傳染病占我國法定傳染病的第 3攜帶9000位患者：

2、約2800其中慢慢性丙肝患者：約456國家衛(wèi)計委WorldHepatitis：第一WorldHepatitis：第一“世界肝炎日Theme“ThisisWorldHepatitisDayWorldHepatitisDay“ItsnyouWorldHepatitisDay肝的重要特性肝的重要特性科屬小科嗜嗜肝科正嗜肝黃科丙型肝科屬小科嗜嗜肝科正嗜肝黃科丙型肝丁型肝戊型肝屬屬戊科肝的分大包_+_組+-+141大包_+_組+-+1413形態(tài)和結構特細胞培動物模細胞培動物模Cercopithecus(非洲綠猴培養(yǎng)特消化（糞）污染的水源、食物、海消化（糞）污染的水源、食物、海產品、食具胃腸:血源：血液和

3、血制品、注射、性接母：產道、哺乳密切接途甲型肝消化甲型肝消化具季戊型性、爆乙型丁型胃腸道散發(fā)慢性攜帶VaccineVaccine特異性預于了題為“于了題為“戊首次亮相中國生物科技的合作為預防未受重視疾病增添了希甲型肝Hepatitis甲型肝Hepatitis1973首次從急性肝炎1973首次從急性肝炎患者糞便1979Provost首次用原代狨猴肝細胞和傳代恒河體外培成1983構建了組cDNA克甲型肝急性傳染甲型肝急性傳染世界性流占性肝炎年發(fā)病數超過200我國成人HAV抗體陽性甲型肝炎的臨床甲型肝炎的臨床特肝脾腫黃、食欲減丙氨酸氨基轉移酶不轉變成慢性肝炎或AcuteViralAcuteViral

4、HAV重要的生物學特形態(tài)HAV重要的生物學特形態(tài)與結構無包膜，直+SS27-有7型，中國主要A亞+結構與編碼蛋+SSRNA,結構與編碼蛋+SSRNA,1RNAviralgenome-linked組連接蛋白抵抗力抵抗力較脂溶劑3X耐抵抗力抵抗力較脂溶劑3X耐X4h海水、淡水、毛數天至數5滅培養(yǎng)特性易感動培養(yǎng)特性易感動Vero細恒河猴胚腎細胞（FRHK-生長緩人細胞無抗原性衣殼蛋白具有抗原性衣殼蛋白具有誘導產生中和抗抗原性穩(wěn)定，只有一型致病傳染患者染通過污染水致病傳染患者染通過污染水源、食物、海產品、途口途徑、密切接潛伏（平均潛伏期末及急性期糞便大，傳染性1988年春發(fā)生1988年春發(fā)生甲肝暴發(fā)流

5、發(fā)數超過3047毛（污染水源、食物、海產品等（污染水源、食物、海產品等口咽部、唾液腺（初步增殖腸粘膜或局部（大量增殖血癥（持續(xù)1-2周肝膽糞heHAV在不同標本中的含InfectiousHAV在不同標本中的含InfectiousDosesperBodyesofInfectionwithHepatitisaIctericesofInfectionwithHepatitisaIctericCompleteChronic致病與免疫機不致病與免疫機不直接損傷肝肝細胞損傷與免疫病理作用有期后出現黃疸出現時，血和糞便中HAV量明顯減少,血中現抗NK細胞作肝細胞溶NK細胞作肝細胞溶特異性細胞免疫IFN增加肝

6、細胞HLA表CTL作用增IgM,特異性體液的臨床的臨床微生物學檢微生物學檢HAV-IgG檢RT-檢測HAV抗原檢不作常規(guī)檢免疫電HAV的防治原綜合預防HAV的防治原綜合預防措施管理傳染期：自發(fā)病之日起3途切衛(wèi)生宣傳糞便管理保護水飲食衛(wèi)煮洗熟干你凈的你食的物保護易感人緊急保護易感人緊急預人免疫球蛋特異性預減滅我國已廣泛使乙型肝Hepatitis乙型肝HepatitisBlumberg 發(fā)現肝炎相關抗1963（HAA，Hepatitis tedD.SBlumberg 發(fā)現肝炎相關抗1963（HAA，Hepatitis tedD.S年在電鏡下發(fā)顆Krugman1971可殺,但保留抗原1977全組19

7、87工研制成HBV相關疾HBVHBV相關疾HBV無癥狀攜帶重癥肝急性肝慢肝硬性肝癌（hepatocellular carcinoma, Cirrhosis （肝Cirrhosis （肝硬化CarcinomaHCC肝細胞癌GlobalHBV 我國為高GlobalHBV 我國為高流57.6率HBsAg攜帶一、HBV的重一、HBV的重要生物1、形態(tài)與結1、形態(tài)與結小球形顆管型顆Dane顆HBV電鏡下形管型小球形顆粒主管型小球形顆粒主要成(HepatitisBsurfaceDane顆粒完顆直徑：22直徑：42-Dane顆脂質雙外層（包膜S蛋Dane顆脂質雙外層（包膜S蛋白（small包膜蛋M蛋白（mi

8、ddleL（large衣殼蛋白 內層核衣殼抗原（HBcAg,hepatitisBcoreDNAS蛋DNAS蛋M蛋L蛋2、HBV結構與功2、HBV結構與功長鏈（負鏈不完全雙短鏈（正鏈長鏈的50-含4個S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、XHBV結LongSShortPXHBV結LongSShortPXCdouble-stranded4openreadingframesS,C,P,S蛋白M蛋SS+preSS+preS蛋白M蛋SS+preSS+preS2+preL蛋preC+PreC蛋C蛋白CPDNA多聚HBxAg(可反式激活廣X組編碼蛋白DNA組編碼蛋白DNAM蛋S蛋L蛋DNA多聚含四個功能區(qū)DNA多聚含四個功能區(qū)

9、末端蛋白區(qū) (terminal空隔區(qū) 逆轉錄區(qū) (reverse逆轉錄區(qū)同時具有逆轉錄酶和DNA多合酶活RNaseH(RNase3、HBV的抗原組HBsAg（表面抗原有共同3、HBV的抗原組HBsAg（表面抗原有共同a抗原表有兩組互相排斥的抗原表位有四個不同d在血液中大是的在血液中大是的標誘導產生?？共煌瑏喰烷g有交叉免誘導細胞免PreS1、抗原性存在于急PreS1、抗原性存在于急性期患者血與的Pre S1與肝細胞表面受體特異性抗體有免疫保護抗S1持續(xù)時間抗PreS2持續(xù)時（23個月（抗原存在的及的肝細（抗原存在的及的肝細胞表面一般不游離于血循環(huán)具有很強的抗沒有免疫保護作特異性CTL的靶抗原，誘

10、導細胞免疫抗HBc-IgG陽提示抗HBc-IgG陽提示HBV的現抗HBc-IgM提示急性HBc-IgG陽性，但抗HBc-提示慢性或purifiedHBcAg purifiedHBcAg frominfectedliver游離存在于血與的游離存在于血與的是的標志之的指抗HBe具有免疫保護HBV的分根抗原抗原性不HBV的分根抗原抗原性不分4型根據核苷酸分為8icaldistributionicaldistributionof the HBVgenotypesand sub-4、HBV4、HBV4、HBVHBVDNA（不4、HBVHBVDNA（不完全雙鏈以負鏈為模板修補正鏈裂隙形成完整 -DNA0.

11、8Kb2.1Kb2.4KbXpreS2/S RNA preS1/S2/S RNA 3.5Kb組0.8KB2.1Kb2.4KbmRNA 3.5Kb mRNA0.8KB2.1Kb2.4KbmRNA 3.5Kb mRNAHBcAgHBeAg、DNA多聚逆轉（50-（不完全雙鏈2.1KbmRNA，2.4KbmRNA除編碼M、L均可編碼大量HBsAg到血流HBVHostNTCP鈉離子HBVHostNTCP鈉離子膽酸共轉運多肽,Sodium CotransportingReceptor具有逆轉錄過DNA可整合于具有逆轉錄過DNA可整合于中X整？S整HBsAg持續(xù)陽5、抵抗抵抗5、抵抗抵抗力較低溫、干紫外不

12、敏70%乙高壓蒸汽滅菌敏高壓蒸汽滅菌敏環(huán)氧乙常劑0.5%過氧乙5%次氯酸二、致病性二、致病性與免疫傳染、無癥狀途傳染、無癥狀途血源輸血、血制胎圍產性接觸及密唾液物等HBV的致病機免疫HBV的致病機免疫病理反應是主要的致血HBV抗免疫病理反肝細胞自身抗（肝特異性脂蛋白抗原免疫病理反1、細胞免疫及其在致病和免疫中的1、細胞免疫及其在致病和免疫中的CTL作識別肝細胞膜上的HLA-I抗細胞因子的作IL-2,TNF-,IFN-細胞凋細胞免疫具雙重免疫保護作細胞免疫具雙重免疫保護作徹底清過度的細胞免大量肝細胞損重癥肝細胞免疫功能慢染2、體液免疫及其在致病和2、體液免疫及其在致病和免疫中preS2-中和抗清

13、除血循環(huán)中的免疫復合肝毛肝壞（重癥肝炎腎小球基底膜、關節(jié)滑腎小球腎炎關節(jié)3、自身免疫反肝3、自身免疫反肝細胞特異性脂蛋白抗原自身抗自身細胞免疫肝細胞損傷中出現自身抗免疫功能正隱染或急性過免疫功能正隱染或急性過大面積肝細胞爆發(fā)型肝炎（重癥肝炎免疫功能低慢性肝炎或慢性活動免疫耐無癥狀攜帶者或4、免疫耐受與4、免疫耐受與慢性肝免疫耐受：機體對HBV免疫低應答或無機體既不能，也不造成嚴重的靶細慢性持續(xù)性無癥狀攜帶免疫耐受形成原因免疫耐受形成原因免疫功能低特異性淋巴細胞克隆被排幼大量T細胞消變抗原性變變抗原性變逃避免疫監(jiān)視和免疫清除作慢性肝隱匿性肝（OcculthepatitisHBVinfection

14、,HBV變異與免疫逃HBV重要變異S突變“a”抗HBV重要變異S突變“a”抗原變HBsAg抗原性改逃免疫loop 2cloop1 loop 2cloop1 Pre-變G1896Pre-C區(qū)第28子HBeAg翻譯受Pre-變G1896Pre-C區(qū)第28子HBeAg翻譯受G1896AX突變：CTL逃逸突變啟動子雙變受與The four major risk factors for與The four major risk factors for HCC chronichepatitisB chronic hepatitis Calcohol(HBV) (HCV)theuretoenvironment

15、alHBV is the most important factor and responsible for over 50% of HCC cases worldwideHCCHBV染有整合可導致宿主DNA缺整合可導致宿主DNA缺失、重排或轉最終引整合可畸XAcutehepatitisAcutehepatitisFulminantHBsAg+for6HBV抗原、抗體檢HBV抗原、抗體檢(兩對DNA多聚酶檢三、微生物學檢查兩對HBsAg,兩對HBsAg,HBeAg,HBeAb; 大三HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb陽HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAbionof Hep

16、atitis B HBsAg negative antiHBc negative antiHBsionof Hepatitis B HBsAg negative antiHBc negative antiHBs HBsAg negative antiHBc negative IgMantiHBc negative IgM antiHBc加強傳染源的管理控制家庭加強傳染源的管理控制家庭：提倡家庭成員保護易感人工主動免多、核免疫HBsAb免疫球蛋四、HBV的防治原IfyouhaveneverhadhepatitisB, you can get 3 shots . . .123123.andgetl

17、onglastingHepatitisBcanbeIfyouhaveneverhadhepatitisB, you can get 3 shots . . .123123.andgetlonglastingHepatitisBcanbeBabyShotsforHepatitisifthemotherhasHepatitis1- 2months+HepatitisHepatitisB 6monthsHepatitisBabyShotsforHepatitisifthemotherhasHepatitis1- 2months+HepatitisHepatitisB 6monthsHepatitis

18、HBV的治療一般性療HBV的治療一般性療抗治療干擾（lamivudine,韋酯(adefovirdipivoxilADV（entacavir,ETV）bivudine,替定）替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate,丙型肝Hepatitis丙型肝Hepatitis丙型肝呈世界性分我率丙型肝呈世界性分我率歐家率0.5%-極易慢性可發(fā)展成肝硬與肝癌密切相GlobalHCV全球慢GlobalHCV全球慢性丙肝患者：1.3億1.5億大量染者會出現肝硬化或者肝癌每年大約有50萬人死于與丙肝相關的肝臟疾JournalofHepatology2015vol. 63一、HCV的重要特球型一、HCV的重要特球型，有包+Coreprotein, Envelope有嚴格的宿主有嚴格的宿主人類是天然宿易感動體外培黑猩結構和功+9.5只有一個C衣殼蛋包膜蛋E1、高度結構和功+9.5只有一個C衣殼蛋包膜蛋E1、高度變異免疫逃逸C臨床特急性肝臨床特急性肝持續(xù)（間歇血癥，ALT正慢性肝血癥，ALT異無癥狀攜帶者（2/3肝活檢異常主潛伏期天易于主潛伏期天易于慢性部分可發(fā)展成肝硬化HCV與易發(fā)展成重癥免疫力不穩(wěn)定、不持二、致病機的直接致二、致病機的直接致病作HCV-RNA含量丙氨酸轉氨酶水平免疫病理損CTL作細胞因子及自身免疫的損傷作誘導肝細胞凋15