duli5-影響毒性作用的因素

1、影響外源化學(xué)物毒性作用的因素 外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式, 到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，持續(xù)足夠的時(shí)間和有效劑量，并與靶分子相互作用，才能夠造成毒性作用。影響毒性作用的主要四類(lèi)因素化學(xué)物因素機(jī)體因素聯(lián)合作用環(huán)境因素在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法對(duì)影響因素加以控制以避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確。人類(lèi)接觸化學(xué)物時(shí)，這些影響因素并不能被控制，因此，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)， 或在制訂預(yù)防措施時(shí)，都應(yīng)予以注意。了解影響毒作用因素的意義一、 化學(xué)物因素化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的物理性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性一、化學(xué)結(jié)構(gòu)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)（二）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小1、取代基的影響

2、（1）苯及苯的衍生物 苯具有麻醉和抑制造血的功能，當(dāng)苯環(huán)中的氫 被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血功能降低，但麻醉作用大于苯; 被氨基取代后，會(huì)形成致高鐵血紅蛋白癥的作用； 被硝基(硝基苯)或鹵素取代(鹵代苯)后，產(chǎn)生肝毒性。（2）鹵代烷烴類(lèi)的鹵素?cái)?shù)此類(lèi)化學(xué)物質(zhì)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素增多而增強(qiáng)，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 。 原因是鹵素取代后，可使分子極性增加， 容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加。 基團(tuán)位置與毒性：如苯環(huán)帶有兩個(gè)基團(tuán)時(shí)， 大多數(shù)情況下是： 對(duì)位鄰位間位，如對(duì)-氨基酚鄰-氨基酚間-氨基酚 對(duì)稱(chēng)非對(duì)稱(chēng)（極性）2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型 化學(xué)物同

3、分異構(gòu)體存在手征性（即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)），對(duì)于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)都有一 定影響，從而影響毒性， 如S(-)反應(yīng)停的致畸性比R(+)反應(yīng)停強(qiáng)烈。2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型 同系物的碳原子數(shù)：脂肪烴、醇、酮等同系物相比，碳原子數(shù)越多，則毒性越大 。如烷烴隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強(qiáng)。 但達(dá)到9個(gè)碳原子之后，卻又隨著碳原子數(shù)增多，而麻醉作用反而減弱。3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 毒性：乙烷乙烯乙炔，可能與不飽 和鍵易代謝為環(huán)氧化物有關(guān)。 4、分子飽和度 外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物 （如營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)）類(lèi)似時(shí)，即可通過(guò)這些特異的載體系統(tǒng)吸收。5、與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)

4、相似性研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義通過(guò)比較，預(yù)測(cè)同系新化學(xué)物生物活性 推測(cè)化學(xué)物的毒作用機(jī)理按照人類(lèi)要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，現(xiàn)已成為毒理學(xué)的一個(gè)重要分支溶解度電離度揮發(fā)度分散度純度等二、理化性質(zhì)均與其毒性或毒作用大小有關(guān) 脂/水分配系數(shù)：是指化學(xué)物在脂相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。 某種化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水。（一）溶解度分散度：是指物質(zhì)被分散的程度。 即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越小。 （二）分散度分散度影響毒物進(jìn)入呼吸道的深度分散度影響溶解度：一般來(lái)說(shuō)顆粒越大，越難溶解。影

5、響化學(xué)物活性：顆粒越小即散度越大， 表面積越大，生物活性也越強(qiáng)，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大， 可與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用， 產(chǎn)生異源性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵 （鋅塵、銅塵）則無(wú)此作用。 常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收，毒性大。（三）揮發(fā)性 如苯與苯乙烯的LC50 值均為45mg/L，即其絕對(duì)急性毒性相同。 但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實(shí)際上比苯的危害性低得多。pKa值不同化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，解離型的物質(zhì)極性大，水溶性大，毒性??；非解離型正相反。（四）電離度三、不

6、純物 原料往往混有溶劑，未參加反應(yīng)的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等 ，商品中往往還含有賦形劑或添加劑。 增加毒性 降低毒性化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)碳原子數(shù)越多，毒性越大鹵素取代 分子飽和度 功能團(tuán)性質(zhì)和位置 脂/水分配系數(shù) 揮發(fā)度和蒸汽壓 分散度 純度 二、 機(jī)體因素主要包括 物種間遺傳學(xué)差異 個(gè)體遺傳學(xué)差異 機(jī)體其他因素機(jī)體內(nèi)環(huán)境的許多因素都可能影響化學(xué)物的毒作用一、物種間遺傳學(xué)的差異不同物種（species)、品系(strain)的動(dòng)物由于其遺傳因素決定了對(duì)外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異 。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進(jìn)行N羥化，并與硫酸結(jié)合形成硫

7、酸酯而呈現(xiàn)強(qiáng)致癌作用，而在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N羥化，故不致癌。 stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，而NR小鼠則為40mg/kg。 是指化學(xué)物在接觸條件完全相同的情況下，對(duì)某種生命物質(zhì)的毒性較大，而對(duì)另一種生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象。選擇毒性給毒理學(xué)中 用某一種屬（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）來(lái)預(yù)測(cè)化學(xué)物對(duì)另一種屬（人類(lèi)）毒性效應(yīng)時(shí)，造成一定困難或障礙。選擇毒性的意義人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開(kāi)發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對(duì)期望型生命物質(zhì)無(wú)損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、 抗生素。二、個(gè)體間遺傳學(xué)的差異個(gè)體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)， 不同個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)方面存在的差異。環(huán)境化學(xué)污染

8、物基因多態(tài)性疾病易感基因？易感人群？ 是指對(duì)一般人不引起毒作用的劑量，而對(duì)某些人卻發(fā)生極為嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。高敏感性 即長(zhǎng)期接觸某一化學(xué)物的個(gè)體（群體）對(duì)其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。 耐受性三、機(jī)體其他因素對(duì)毒作用敏感性的影響 遺傳缺陷或遺傳病能使機(jī)體對(duì)毒物的敏感性增高。 著色性干皮病（XP）共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張（AP） 先天性全血細(xì)胞減少癥（FA） 均系常染色體隱性遺傳病，存在DNA損傷 的修復(fù)缺陷。（一）健康狀況 當(dāng)一種疾病對(duì)于機(jī)體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方式相同時(shí)，接觸這種化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用出現(xiàn)。 例如肝炎病人對(duì)許多藥物或毒物的損傷更敏感。 免疫過(guò)高或過(guò)低都能使

9、毒作用敏感性增加。 不利的環(huán)境條件或刺激作用能使機(jī)體對(duì)毒物的敏感性增高，如過(guò)度噪音引起的應(yīng)激，可增加芳香烴的羥化作用。 妊娠與哺乳期的雌性動(dòng)物對(duì)毒作用的敏感性增高。 新生動(dòng)物對(duì)毒性的反應(yīng)比青年或成年動(dòng)物更敏感，敏感性平均高3倍左右。 （二）年齡 品系相同的動(dòng)物對(duì)某些外源化學(xué)物在毒性反應(yīng)上表現(xiàn)出性別差異。 一般，與成年雄性動(dòng)物相比雌性動(dòng)物對(duì)化學(xué)物的毒性更敏感，但也有例外。 性別毒性差異可能主要與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)。（三）性別缺乏營(yíng)養(yǎng)不僅影響健康，而且也將影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)。如：動(dòng)物飼料中蛋白含量從20減到 5時(shí)，微粒體酶活性顯著降低：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒

10、素的致癌性降低，但巴比妥酸鹽的催眠時(shí)間延長(zhǎng)，撲熱息痛的肝毒性增加。（四）營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)機(jī)體因素與毒性的關(guān)系年齡 幼齡 組織器官的未發(fā)育成熟機(jī)體因素種屬、品系和敏感性營(yíng)養(yǎng) 抵抗力、代謝酶活性代謝差異結(jié)構(gòu)差異性別 體內(nèi)性激素水平影響代謝酶活性老齡 代謝解毒能力和排泄降低健康狀況 肝臟疾病-毒性增強(qiáng) 腎臟疾病-毒物排泄能力下降三、環(huán)境因素主要有氣溫、氣濕、氣壓和光照等 在正常生理情況下，高氣溫使機(jī)體皮膚 毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加快、呼吸加速， 從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物增多， 速度加快。 （一）氣溫高溫時(shí)多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學(xué)物經(jīng)胃腸吸收。同時(shí)排汗增多，尿

11、量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化學(xué)物在體內(nèi)存留時(shí)間延長(zhǎng)。 高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán) 境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收 速度加快 。 原因： 因?yàn)楦邭鉂癍h(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角 質(zhì)層的水合作用加強(qiáng)，脂/水分配系數(shù)較 低的化學(xué)物也易吸收。 化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長(zhǎng)接觸時(shí)間。（二）氣濕 氣壓降低可以引起外源化學(xué)物的毒性改變。例如在低氣壓(如高原)條件時(shí)，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強(qiáng)。（三）氣壓（四）季節(jié)或晝夜節(jié)律 一般，動(dòng)物（包括人）在24小時(shí)內(nèi)生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律。 外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時(shí)間或給藥的季節(jié)不同而有差異。接觸途徑 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外來(lái)化合物

12、的途徑不同，其到達(dá)的器官的速度將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。 一般接觸化合物的吸收速度越快，毒性就越大，成正相關(guān)關(guān)系，毒性大到小的順序?yàn)?：靜脈注射腹腔注射、肌肉注射經(jīng)口經(jīng)皮。 聯(lián)合作用：是指同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學(xué)物時(shí)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒作用。（五） 化學(xué)物的聯(lián)合作用是指各種化學(xué)物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用的靶器官相同，則其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)效應(yīng)的總和。 如大部分刺激性氣體的刺激作用或具有麻醉作用的化合物，一般都呈相加作用。1.相加作用是指兩種或兩種以上的化學(xué)物作用于機(jī)體，由于其各自作用的受體、部位、靶細(xì)胞或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應(yīng)也不相互干擾，從而

13、其交互作用表現(xiàn)為化學(xué)物的各自的毒性效應(yīng)。2.獨(dú)立作用 當(dāng)化學(xué)物的聯(lián)合作用表現(xiàn)為獨(dú)立作用時(shí)， 則往往不易與相加作用區(qū)別，必須深入探討才能確定其區(qū)別 。酒精與氯乙烯的聯(lián)合作用：當(dāng)大鼠接觸上 述兩種化學(xué)物之后，肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化增加，且呈明確的相加作用。 但在亞細(xì)胞水平研究，就會(huì)顯現(xiàn)出很大不同，酒精引起的是線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，而氯乙烯引起的是微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化。是指幾種化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體毒性效應(yīng)的總和。 A+B 2A或2B3.協(xié)同作用 如馬拉硫磷與苯硫磷的聯(lián)合作用為協(xié)同作用，其機(jī)理是由于苯硫磷能抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶之故。 是指幾種化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)小于每個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)。 A+B 2A并2B化學(xué)物之間的拮抗作用，是許多解毒藥物的藥理基礎(chǔ)。4.拮抗作用功能拮抗：是指兩種化學(xué)物作用于機(jī)體同一生理功能，但產(chǎn)生截然相反的作用，結(jié)果使該生理功能仍可維持平衡。 如 阿托品對(duì)抗有機(jī)磷化合物?；瘜W(xué)拮抗：兩種化學(xué)物之間發(fā)生反應(yīng)而使兩者的毒性下降。 如二巰基丙醇絡(luò)合鉛、砷和汞等毒物。受體拮抗：有時(shí)兩種化學(xué)物能與體內(nèi)同一受體結(jié)合，當(dāng)同時(shí)給予兩種化學(xué)物時(shí)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)會(huì)低于分別給予。 如肟類(lèi)化合物和有機(jī)磷化合物競(jìng)爭(zhēng)與膽堿酯酶結(jié)合，致使有機(jī)磷化合物毒性效應(yīng)減弱。轉(zhuǎn)運(yùn)拮抗：一種化學(xué)物干擾或改變另一化學(xué)物的吸收、分布和排泄，使其到達(dá)靶器官（部位）的