腎上腺皮質(zhì)激素和性激素

1、關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素與性激素第一張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷駢多氫菲ABCD12345678910111213141516171819第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)和分類一、母核第二張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)上雙鍵的表示方法：雙鍵位置4 1,4 5 5(10) 第三張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、分類：甾體激素腎上腺皮質(zhì)激素性激素雄性激素及蛋白同化激素孕激素雌激素第四張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)酮的衍生物 4-3-酮基：UV、與羰基試劑反應(yīng)C17位有-酮醇基：還原性11C11位有-OH或=O母核含有21個C第五張，P

2、PT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月代表藥物： 可的松氫化可的松第六張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月人工合成藥物： 地塞米松氫化可的松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上1，2位間引入一個雙鍵，9位上引入-F，16位上引入-CH3 在氫化可的松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上1，2位間引入一個雙鍵 12氫化潑尼松12916第七張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)特點：含有21個CA環(huán)：4-3-酮結(jié)構(gòu)（,-不飽和酮）17位：-醇酮基，有還原性。 人工合成品：1、2位間有雙鍵，6位，9位引入鹵素，16位或16位引入甲基，16位引入羥基等。第八張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2雄性激素及蛋白同化激素睪丸素的衍生物

3、 結(jié)構(gòu)特點：(1)母核含有19個C(2)A環(huán)的4-3-酮(3)17位羥基甲基酯蛋白同化激素在C10位上一般無角甲基第九張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月代表藥物：甲基睪丸素 丙酸睪丸素苯丙酸諾龍第十張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3孕激素黃體酮結(jié)構(gòu)特點：(1)含有21個C(2)A環(huán)的4-3-酮(3)17位甲酮基與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)第十一張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4雌激素雌二醇、炔雌醇及衍生物 炔雌醇 雌二醇雌酮(1)母核含有18個C(2)A環(huán)：苯環(huán)，3位Ar-OH 10位無甲基(3)17位：羥基、乙炔基結(jié)構(gòu)特點：第十二張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月

4、口服避孕藥炔諾酮異炔諾酮安宮黃體酮第十三張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)甾體激素碳原子數(shù)A環(huán)17位取代基腎上腺皮質(zhì)激素214-3-酮-醇酮基雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基雌激素18苯環(huán)C3-酚OH-OH-CCH第十四張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)鑒別試驗一、化學鑒別法(一)母核反應(yīng)H2SO4 , H3PO4 , HClO4 , HCl甾體激素類藥物呈色如：第十五張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月(二)官能團的反應(yīng)1、C17 醇酮基強還原性TTC氯化三苯四氮唑(又叫紅四氮唑RT) BT藍四氮唑（堿性酒石酸酮）沉淀反應(yīng)呈色反應(yīng)

5、第十六張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月C3酮基和C20酮基:甾酮類激素類藥物呈色羰基試劑常用的羰基試劑：2,4-二硝基苯肼, 異煙肼, 硫酸苯肼, 氨基脲, 苯肼異煙腙（黃色）第十七張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2NCONHNH2HCl黃體酮異煙雙腙（黃色）第十八張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月具有甲酮基或活潑亞甲基的甾體激素類藥物呈色亞硝基鐵氰化鈉間二硝基酚芳香醛3. 甲酮基 孕激素特征反應(yīng)。第十九張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月黃體酮藍紫色H2O2+-4Fe5CNNOCHCOO黃體酮藍紫色亞硝基鐵 氰化鈉其他甾體淡橙色如：第二十張，PPT共六十八頁

6、，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月活潑次甲基反應(yīng)（Zimmermann 反應(yīng)）羰基鄰位的次甲基叫活潑次甲基。 羰 基 C3、C11、C20次甲基 C2、C12、C21羰 基 C17次甲基 C16可的松雌酮212211716第二十二張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月雌激素類藥物紅色偶氮染料重氮苯磺酸4. 酚羥基含炔基的甾體激素銀鹽沉淀AgNO35. 乙炔基第二十三張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月有機氟F有機破壞有機氯Cl6. 有機鹵素茜素氟藍硝酸亞鈰HNO3AgNO3AgCl 呈色 第二十四張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月茜素氟藍

7、藍紫色F-第二十五張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月香7. 水解產(chǎn)物的反應(yīng)第二十六張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月特臭特臭第二十七張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）制備衍生物測定熔點（三）紫外分光光度法（四）紅外光譜法（特征性強） 中國藥典上收載的甾體激素類藥物均有紅外光譜圖。（五）薄層色譜法（六）HPLC第二十八張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查 有關(guān)物質(zhì)、硒、殘留溶劑、游離磷酸鹽（一）有關(guān)物質(zhì)1、來源: 原料,中間體,異構(gòu)體,降解產(chǎn)物2、方法:（具有一定分離能力） TLC法（高低濃度對比法） HPLC法（類似高低濃度對比法）第二十九

8、張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）TLC法（高低濃度對比法） 判定方法： 規(guī)定雜質(zhì)斑點數(shù)目 規(guī)定雜質(zhì)斑點顏色（2）HPLC法（高低濃度對比法） 判定方法： 規(guī)定雜質(zhì)峰數(shù)目 規(guī)定雜質(zhì)峰面積第三十張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月醋酸氟輕松 檢查 其他甾體 取本品加氯仿-甲醇(9 : 1)制成3.0mg/ml作為供試液，精密量取適量，加氯仿-甲醇(9 : 1)稀釋成0.06mg/ml作為對照液；照薄層色譜法，各取5l，分別點于同一硅膠G板上，以氯仿-甲醇（97 : 3）為展開劑，展開后晾干，在105干燥10分鐘，放冷，噴以堿性四氮唑藍試液，立即檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，不

9、得多于2個，其顏色與對照液的主斑點比較，不得更深。12第三十一張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 取本品適量，精密稱定，以無水乙醇為溶劑，配制成每1ml含2mg的溶液（1）與每1ml含0.04mg的溶液（2），用含量測定項下的方法和溶液(0.16mg/ml)，取10l注入液相色譜儀，調(diào)整儀器靈敏度，使主成分峰高度達記錄儀的滿量程。再分別取溶液（1）和溶液（2）各10l，進樣。記錄至主成分峰保留時間的2倍。溶液（1）顯示的雜質(zhì)峰數(shù)不得超過4個，各雜質(zhì)峰面積及其總和分別不得大于溶液（2）主峰面積的1/2和3/4。醋酸甲地孕酮 檢查 其他甾體第三十二張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月

10、二、硒1、來源：合成中用二氧化硒(SeO2)脫氫劇毒2、原理3、方法第三十三張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月對照品溶液的制備：精密量取標準砷溶液（每1mL相當于1g的Se）5mL, 置100mL燒杯中，加硝酸溶液(130) 25mL和水10mL,即得。供試品溶液的制備：取本品50mg，照氧瓶燃燒法進行破壞后，將吸收液轉(zhuǎn)移至100ml燒杯中，用水15ml沖洗燃燒瓶及鉑絲，并入吸收液中，即得。檢查法：將上述硒對照品溶液和供試品溶液分別用氨試液調(diào)節(jié)pH值至2.00.2后，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水少量分次洗滌燒杯，洗液并入分液漏斗中，使成60ml，各加鹽酸羥胺溶液（12）1ml，搖勻后，立即精

11、密加二氨基奈試液5ml，搖勻，在室溫下放置100分鐘，精密加環(huán)己烷5ml，強烈振搖2，靜置分層，取環(huán)己烷脫水后，測A378nm。規(guī)定 A供A對。醋酸氟輕松 檢查 硒第三十四張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月三、有機溶劑殘留（甲醇和丙酮）甲醇：0.3%丙酮：0.5%（g/g)GC法第三十六張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月地塞米松磷酸鈉檢查 甲醇和丙酮 精密稱取本品0.16g，置10 ml量瓶中，精密加內(nèi)標溶液2ml，加水稀釋至刻度，作為供試液；另精密量取甲醇10l(7.9mg)與丙酮100l (79mg)置10ml量瓶中，加水稀

12、釋至刻度，精密量取1mL，置10mL量瓶中，精密加內(nèi)標溶液2ml, 加水至刻度，作為對照液。取對照品溶液和供試品溶液，照殘留溶劑測定法測定，應(yīng)符合規(guī)定。第三十七張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月四、游離磷酸對照品法1、原理：地塞米松磷酸鈉氫化可的松磷酸鈉倍他米松磷酸鈉氫化潑尼松磷酸鈉第三十八張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月檢查 游離磷酸地塞米松磷酸鈉 精密稱取本品20mg，置25ml量瓶中，加水15ml溶解，精密加鉬酸銨硫酸試液2.5ml與1-氨基-2-萘酚-4-磺酸溶液1ml，加水至刻度，搖勻，在20放置3050分鐘，照分光光度法，在740nm處測定吸收度，與對照液4.0m

13、l同法 處理的吸收度比較，不得更大。（對照液 0.0035%KH2PO4）第三十九張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（對照液 0.0035%KH2PO4）第四十張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié)含量測定一、HPLC, USP、BP、JP均采用, RP HPLC（大多內(nèi)標法）（甾體激素類藥物常含有結(jié)構(gòu)相似的其他甾體雜質(zhì)，對利用結(jié)構(gòu)特征設(shè)計的比色法有干擾）特點:用樣量少，靈敏度高，分離效果好第四十一張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月黃體酮注射液的含量測定取本品適量乙醚50mL量瓶精密量取5.0mL揮散乙醚殘渣甲醇振蕩提取10 min/次/4 次離心上清液內(nèi)標溶液5.0

14、 mL甲醇25mL量瓶供試品溶液的制備對照品溶液的制備15 min黃體酮約25mg甲醇25mL量瓶精密量取5.0mL內(nèi)標溶液5.0 mL25mL量瓶第四十二張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月測定與計算供試品溶液 5 L對照品溶液 5 LHPLCAi供，As供Ai對，As對第四十三張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）專屬性 “干擾” 方法學驗證 對照品色譜圖陰性對照溶液色譜圖缺黃體酮的模擬注射液供試品溶液的制備(不加內(nèi)標)陰性對照溶液供試品溶液色譜圖第四十四張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）儀器精密度（3）方法重復(fù)性儀器穩(wěn)定性（同一溶液6次測定的RSD）供試品制

15、備工藝的穩(wěn)定性（同一工藝下平行制備6份供試液測定值的RSD）（4）標準曲線及線性范圍X：Ci（黃體酮）y：Ai/As（待測物與內(nèi)標物的峰面積比值）（5）回收率試驗方法的準確度發(fā)現(xiàn)量與加入量的接近程度R = 發(fā)現(xiàn)量/加入量1（6）耐受性第四十五張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、UV法-3-酮 240nm ()腎上腺皮質(zhì)激素雄性激素和蛋白同化激素孕激素 苯環(huán) 280nm ()雌激素適用于原料藥。 樣品中“其它甾體”不合格時，不適用。第四十六張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月三、 比色法（一）異煙肼比色法（二）四氮唑比色法（三）kober反應(yīng)比色法 對照品比較法第四十七張，PPT

16、共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）異煙肼比色法1原理 C3酮基及某些其他位置上的酮基能與羰基試劑異煙肼在酸性條件下形成黃色異煙腙，在一定波長下具有最大吸收，可用于定量第四十八張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2、反應(yīng)條件（1）溶劑：無水乙醇，無水甲醇（2）酸的種類、濃度及異煙肼的濃度 常用HCl HCl：異煙肼 = 2M:1M時，獲最大吸收度。 第四十九張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）水分、O2、光線的影響含水量腙水解A%O2與光線無影響（4）反應(yīng)的專屬性 反應(yīng)條件下，4-3-酮具有一定專屬性 C20酮基反應(yīng)慢， C17酮基反應(yīng)慢； C11酮基不反應(yīng) 4-3-酮室溫

17、下，不到1h反應(yīng)完全第五十張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月倍他米松磷酸鈉的含量測定取本品適量= 420 nm50mL量瓶精密量取1.0mL異煙肼溶液20 mL60水浴, 1 h甲醇25 mL量瓶供試液：對照液：取倍他米松磷酸鈉適量搖勻冷卻甲醇Ai第五十一張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 腎上腺皮質(zhì)激素類C17-醇酮基強還原性1、原理（二）四氮唑比色法（1）紅四氮唑（縮寫TTC 或RT） 2、四氮唑鹽的種類：（2）藍四氮唑：BP； ChPUSP第五十二張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月不溶于水的三苯甲瓚深紅氯化三苯四氮唑（TTC）紅四氮唑（RT）第五十三張，PPT共六

18、十八頁，創(chuàng)作于2022年6月藍四氮唑（BT）雙甲瓚（暗藍）第五十四張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4、討論 結(jié)構(gòu)、反應(yīng)溫度和時間、水分、堿濃度、空氣中氧、試劑類別和濃度等，對反應(yīng)速度，呈色強度和穩(wěn)定性有影響。（1）官能團位置的影響 C11: V11C=O V11C-OH 可的松氫化可的松第五十五張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月B：V簡單酯V復(fù)雜酯 醋酸酯磷酸酯琥珀酸酯三甲基醋酸酯（1）官能團位置的影響 C21：-羥基（C21-OH）A: 21-OH酯化后較母體羥基反應(yīng)速度慢 即：V游離體V酯類如：可的松醋酸可的松第五十六張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）溶劑、

19、水分的影響含水量5%含水10%A10%含水30%幾無反應(yīng)無醛無水乙醇醛 A無水乙醇第五十七張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月采用氫氧化四甲基銨能得到滿意結(jié)果。（3）堿的種類及加入順序的影響 加入順序：先加TTC或BT，后加(CH3)4N+OH-原因： 皮質(zhì)激素與(CH3)4N+OH-長時間接觸， 有部分分解。第五十八張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（4） O2與光線的影響反應(yīng)過程反應(yīng)產(chǎn)物怕光避光、快速O2影響顏色強度和穩(wěn)定性隔絕空氣充N2快速第五十九張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（5） 溫度與時間t甲瓚分解%ChP 25 4045BP 30 1h第六十張，PPT共六十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1.原理max= 465max=515雌激素（三）Kober反應(yīng)比色法雌激素類藥物的特征反應(yīng)第六十一張，PP