藥劑學(xué)課件：18-注射劑（注射劑概念與滅菌）-1

1、注射劑-1 Injections1定義：注射劑(injection)系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌制劑。注射劑是當(dāng)前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物劑型之一，在醫(yī)院藥房的常用制劑中約占40%，在藥劑學(xué)中具有重要地位。一、概述 Introductions21.按分散系統(tǒng)分類 溶液型注射劑 水溶液（氯化鈉注射液、葡萄糖注射液）與非水溶液（油溶液注射劑）混懸型注射劑 （醋酸可的松注射液）。一般僅供肌肉注射。乳劑型注射劑 （膠丁鈣注射液和靜脈注射脂肪乳劑）注射用無菌粉末 簡稱粉針（青霉素和糜蛋白酶等的粉針劑）2.按體積大小和容器分類 普通注射劑（安瓿劑） 輸液（大容量注射劑）（一）注射劑的分類 Classifi

2、cation of injections 3藥效迅速且作用可靠 適合于不能口服的藥物適用于不能口服給藥的病人 可以產(chǎn)生局部定位作用 局部注射；局部造影；介入治療等。某些注射劑還可具有長效作用 如油溶液型和混懸型注射劑肌肉注射；微球制劑肌肉或皮下注射。使用不便 安全性問題 穩(wěn)定性問題 制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)費用高，產(chǎn)品的價格高。（二）注射劑的特點 Characteristics of injections 4靜脈注射：靜脈推注(iv bolus) ，劑量5-50ml； 靜脈滴注(iv infusion) ，劑量數(shù)百ml到數(shù)千ml ；凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解（溶血作用）或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。

3、肌肉注射：劑量5ml以下，以水溶液為主，也可以是油溶液、混懸液或者乳劑。肌肉注射有一個吸收入血的過程。皮下注射：劑量1-2ml水溶液，注射于真皮和肌肉之間。皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，注射到表皮和真皮之間。脊椎腔注射：劑量10ml以下，脊椎蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射。其他：動脈注射，關(guān)節(jié)內(nèi)注射，心內(nèi)注射，瘤內(nèi)注射和穴位注射等。（三）注射劑的給藥途徑Administration routes of injections 5無菌：不含有任何活的微生物。無熱原：用量大的注射劑、供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。安全性：注射劑不應(yīng)對組織有刺激性或毒性反應(yīng)。必須經(jīng)過嚴(yán)格的動物實

4、驗，證實使用的安全性。澄明度：注射劑在規(guī)定的條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。滲透壓：與血液相等或接近，其中脊椎腔注射液必須等滲；輸液劑由于量大最好等滲或稍高滲；其它注射劑由于機(jī)體的耐受性和血液的稀釋作用，滲透壓的要求可以適放寬。（四）質(zhì)量要求Quality control6pH值：注射劑的pH應(yīng)盡量與血液相等或接近 (血液的pH為7.4)?？紤]到不同藥物在不同環(huán)境中溶解度和穩(wěn)定性的不同，而且機(jī)體具有一定的緩沖能力，故注射劑的pH可控制在4-9的范圍內(nèi)。 穩(wěn)定性：要求注射劑必須具有必要的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)穩(wěn)定和安全。其它：有些注射液（如復(fù)方氨基酸注射

5、液），可能含有降壓物質(zhì)，要按規(guī)定進(jìn)行檢查，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定。有些注射劑也可能含有升壓物質(zhì)，也要檢查合格。在新藥開發(fā)時有時還要進(jìn)行溶血試驗、血管刺激性試驗等。（四）質(zhì)量要求Quality control7注射劑新進(jìn)展包括一些新品種的上市，如脂質(zhì)體注射劑、微乳注射液、長效生物降解微球注射劑、單抗注射液等 一些新上市的注射用裝置和包裝形式：如單劑量或多劑量的無針注射器、粉末注射器、皮下植入用注射器、微針注射器等進(jìn) 展Advances in injections8滅菌制劑與滅菌操作9滅菌制劑系指采用某種物理或化學(xué)方法殺滅所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑。無菌制劑系指采用無菌操作法或無菌技

6、術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑。相關(guān)概念103. 無菌（sterility）是指制劑中不含任何活的微生物。廣義上講，滅菌制劑與無菌制劑都屬于無菌制劑。中國藥典規(guī)定：無菌制劑無菌檢查非無菌藥品微生物限度的檢查（允許有規(guī)定量的微生物存在，但不得有某些種類的微生物存在）廣義的無菌制劑包括注射用制劑（如小針劑、輸液、粉針劑）、眼用制劑、植入劑、手術(shù)創(chuàng)面用制劑相關(guān)概念114. 滅菌(sterilization)是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。（1）微生物的種類包括細(xì)菌、真菌、病毒等（2）微生物因生長期的不同又可分為繁殖體和芽胞（3）細(xì)菌的芽胞具

7、有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅菌效果的評價應(yīng)以殺滅芽胞為準(zhǔn)。reproductive bodyand bacterial spore細(xì)菌一般以二分裂的方式進(jìn)行增殖,芽孢只是細(xì)菌的休眠體 相關(guān)概念12一、F與F0值在滅菌中的應(yīng)用 F與F0值可作為驗證滅菌可靠性的參數(shù)。（一）D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物所需要的滅菌加熱時間 滅菌過程符合一級動力學(xué)過程 D=2.303/k=t /（lgN0-lgNt）（二）Z值：將滅菌時間減少到原來的1/10所需要升高的滅菌溫度。Z值反應(yīng)了微生物對熱的敏感程度。Z值越小，微生物對溫度越敏感。 在100138時，lgD與溫度T之間存在直線關(guān)系 Z=（T2-T1）/（

8、lgD1-lgD2） D2/D1=10（T1-T2）/Z滅菌參數(shù)13F值：在給定Z值條件下，一系列滅菌溫度T所產(chǎn)生的滅菌效力與參比溫度T0下所產(chǎn)生的滅菌效力相同時、T0溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r間。 F值常用于干熱滅菌的驗證。 F=t10（T-T0） / Z在濕熱滅菌時，參比溫度定為121，以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121時，Z值為10 F0值： 在給定Z值為10 條件下，一系列滅菌溫度T所產(chǎn)生的滅菌效果與121 下所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，所相當(dāng)?shù)?21 下的滅菌時間。 （標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間）F0目前僅應(yīng)用于熱壓滅菌的驗證。 F0=t10（T-121） /10滅菌參數(shù)14F0值：相當(dāng)于12

9、1 熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的滅菌時間 F0 = D121 （lgN0-lgNt） N0:原微生物數(shù)；Nt:滅菌后殘存微生物數(shù)通常規(guī)定F0值為8min，而實際操作中控制F0值為12min為好，即適當(dāng)留有余地，一般可將F0值增加50%影響F0值的主要因素:容器大小與形狀、熱穿透系數(shù)、產(chǎn)品溶液粘度、容器充填量、容器數(shù)量與位置等。F0值作為滅菌過程的重要參數(shù)，對滅菌工藝的設(shè)計和滅菌效果的驗證具有重要意義。滅菌參數(shù)：F0值15（一）物理滅菌法 Physical sterilization（二）化學(xué)滅菌法 Chemical sterilization（三）無菌操作法 Aseptic ope

10、ration 滅菌方法 16滅菌方法: 物理滅菌法 1干熱滅菌法：火焰滅菌法 干熱空氣滅菌法2濕熱滅菌法：熱壓滅菌法 流通蒸氣滅菌法 煮沸滅菌法 低溫間歇滅菌法 3射線滅菌法：輻射滅菌法 紫外線滅菌法 微波滅菌法 4. 濾過滅菌法（機(jī)械除菌）利用物理方法破壞微生物體內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸中氫鍵，使蛋白質(zhì)變性，核酸破壞，酶失活，從而導(dǎo)致微生物的死亡。17滅菌方法: 物理滅菌法 1干熱滅菌法（1）火焰滅菌法： 特點：迅速、簡便、可靠。 適用性：耐火焰材質(zhì)的物品、金屬、玻璃及瓷器等用具 （2）干熱空氣滅菌法： 特點：穿透力弱，均勻性差，干燥狀態(tài)下微生物的耐熱性強(qiáng)，滅菌溫度要求高，時間長。 適用性：玻璃、金屬

11、、油脂類、粉末化學(xué)藥品 常用條件：135-145滅菌需3-5h 160-170滅菌需2-4h 180-200滅菌需0.5-1h18滅菌方法: 物理滅菌法 2濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。蒸氣潛熱大,穿透力強(qiáng),容易使蛋白質(zhì)變性或凝固, 滅菌效率高，是最常用的滅菌方法影響濕熱滅菌的因素：微生物的種類和數(shù)量； 介質(zhì)的性質(zhì)：一般中性環(huán)境中細(xì)菌的耐熱性最大，堿性次之，酸性最差。制劑中含有的營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，可增強(qiáng)細(xì)菌的抗熱性。藥物的性質(zhì)；蒸汽的性質(zhì)：飽和蒸氣，濕飽和蒸氣，過熱蒸氣。飽和蒸氣熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。19滅菌方法: 物理滅菌法 (1)

12、 熱壓滅菌法： 是用壓力大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。 特點：效果強(qiáng),能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞。 適用于耐高壓蒸氣的藥物制劑及容器。滅菌條件：115、67kPa、30min 121、97kPa、20min 126、139kPa、15min常用設(shè)備： 臥式熱壓滅菌鍋、立式熱壓滅菌鍋、手提式熱壓滅菌器 20滅菌方法: 物理滅菌法 使用熱壓滅菌法的注意事項：必須使用飽和蒸氣；必須將滅菌器內(nèi)空氣排盡；壓力表、溫度表應(yīng)靈敏并相互對應(yīng)；避免壓力驟然下降，滅菌完畢，壓力降至零方可打開柜門；滅菌時間必須從全部內(nèi)容物達(dá)到要求溫度時算起；必須保證滅菌效果。21滅菌方法: 物理滅菌法 (2) 流通蒸氣

13、滅菌法：常壓下用100流通蒸氣加熱特點：不能保證殺滅所有的芽胞適用性：消毒和不耐高熱的藥物制劑等滅菌條件：通常滅菌時間為10030-60min(3) 煮沸滅菌法：沸水中加熱滅菌特點：滅菌效果較差，不能確保殺滅所有的芽胞適用性：注射器等的消毒和不耐高熱的藥物制劑等滅菌條件：煮沸30-60 min，可加入抑菌劑，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可殺死芽胞(4)低溫間歇滅菌法:用60-80水或流通蒸氣加熱1h (細(xì)胞繁殖體殺死)，室溫中放置24h(芽胞發(fā)育成繁殖體)，加熱滅菌、放置，反復(fù)進(jìn)行3-5次適用性：不耐高溫的制劑的滅菌。缺點：費時，工效低，對芽胞滅菌效果不理想，可加適量抑菌劑22滅菌方法

14、: 物理滅菌法 3射線滅菌法(1)輻射滅菌法:放射性同位素(60Co或137Cs)放射出的射線特點:不升高溫度，穿透性強(qiáng)，包裝后也可滅菌。不足之處是設(shè)備費用高，可能促進(jìn)某些藥物的降解、安全防護(hù)等問題。適用性：不耐熱藥物的滅菌滅菌劑量:2.510 4Gy(戈瑞)(2) 紫外線滅菌法：紫外線照射，254nm特點：直線傳播，表面反射，穿透力微弱,但較易穿透清潔空氣及純凈的水。適用性：物體表面的滅菌、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌等；不適用于藥液的滅菌固體物質(zhì)深部的滅菌；普通玻璃可吸收紫外線，因此裝于容器中的藥物不能滅菌。(3) 微波滅菌法：微波照射產(chǎn)生熱，頻率在300兆赫-300千兆赫之間的電磁波特點：

15、能穿透到介質(zhì)的深部，低溫(70-80左右)、常壓、省時(滅菌速度快，一般為2-3min)，高效、均勻、不破壞藥物成分、保質(zhì)期長、節(jié)約能源、不污染環(huán)境、操作簡單、易維護(hù)等優(yōu)點適用性：水性注射液的滅菌23滅菌方法: 物理滅菌法 4. 濾過滅菌法 濾過方法除去活的或死的微生物。操作方便。應(yīng)配合無菌操作技術(shù)對成品進(jìn)行無菌檢查，以保證其除菌質(zhì)量。適用性：對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等設(shè)備：（除菌濾過器）微孔薄膜濾器（孔徑一般選用0.22m或0.3m）、G6號垂熔玻璃漏斗（濾孔直徑在2m以下）白陶土濾柱（孔徑在1.3m以下）24滅菌方法: 化學(xué)滅菌法 化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死。特點：不能殺死芽

16、胞，只對細(xì)菌的繁殖體有殺滅效果。減少微生物的數(shù)目，控制無菌狀況至一定水平。化學(xué)殺菌法的效果依賴于微生物種類及數(shù)目、物體表面的光滑度和多孔性，以及殺菌劑的性質(zhì)等。1氣體滅菌法 環(huán)氧乙烷 甲醛蒸氣 丙二醇 甘油 過氧乙酸2藥液法 0.1%-0.2%苯扎溴銨溶液 2%左右的酚或煤酚皂溶液 75%乙醇25滅菌方法: 無菌操作法 適用于制備不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等無菌室的滅菌： （1）空氣滅菌法對無菌室進(jìn)行滅菌。 （2）定期用藥液法在室內(nèi)進(jìn)行噴灑或擦拭室內(nèi)的用具、地面與墻壁等。 （3）紫外線滅菌法滅菌1h。無菌操作：遵守操作規(guī)程；所有用具進(jìn)行滅菌；物料在無菌狀態(tài)下送入室內(nèi)；人流與

17、物流要嚴(yán)格分離，避免交叉污染。 小量無菌制劑的制備，普遍采用層流潔凈工作臺進(jìn)行無菌操作，使用方便，效果可靠。26無菌檢查法 無菌檢查法是指檢查藥品與輔料是否無菌的一種方法。經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后的制劑必須經(jīng)過無菌檢查法檢驗證實已無微生物生存后方能使用。中國藥典： “直接接種法” “薄膜過濾法”27空氣凈化技術(shù)一般凈化：主要針對溫度與濕度為指標(biāo)中等凈化：除對溫度、濕度要求外，對微粒有一定要求超凈凈化：除對溫度、濕度要求外，對微粒有嚴(yán)格的要求空氣凈化是以制造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？諝鈨艋姆诸悾?8空氣凈化技術(shù)100級 （百級） 為100個10000級 （萬級） 為10000個10000

18、0級（十萬級） 為100000個級的概念：每立方英尺中大于0.5m粒子的個數(shù)。100級 （百級） 為3.5個10000級 （萬級） 為3.5 x100個100000級（十萬級） 為3.5x1000個若換算為每升，則以3.5/100為單位29空氣凈化技術(shù)表面濾過：粒子截留在在介質(zhì)表面，醋酸纖維素、硝酸纖維素濾膜，無菌潔凈室末級濾過深層濾過：塵粒的濾過發(fā)生在濾過介質(zhì)內(nèi)部，玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、發(fā)泡濾材等?？諝鈨艋哼^濾30空氣凈化技術(shù)一般生產(chǎn)區(qū) 無具體要求控制區(qū) 100000級（十萬級） 潔凈區(qū) 10000級 （萬級） 無菌區(qū) 100級 （百級）工作區(qū)域的等級（對潔凈度的要求）層流：指空氣的流線呈同向平行狀態(tài)百級潔凈區(qū)要求：水平層流垂直層流層流31空氣凈化技術(shù)與潔凈室設(shè)