雷珠單抗治療視網(wǎng)膜病變的作用分析

1、雷珠單抗治療視網(wǎng)膜病變的作用分析摘要】導(dǎo)致視力喪失的主要常見疾病包括增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變，年齡相關(guān) 性黃斑變性，脈絡(luò)膜新生血管形成和視網(wǎng)膜靜脈阻塞。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 在這些病變的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用?？寡軆?nèi)皮生長因子藥物的研究為血管 內(nèi)皮生長因子引起的眼部疾病的治療提供了有效的途徑和方向。雷珠單抗，一種 人源化抗血管內(nèi)皮生長因子，與所有活性形式的血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合，抑 制新生血管形成，從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少血管滲透性?！娟P(guān)鍵詞】雷珠單抗；抗血管內(nèi)皮生長因子；脈絡(luò)膜新生血管；視網(wǎng)膜靜脈 阻塞【中圖分類號】R96【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2095-1752（201

2、9）23-0046-02血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）又被人們稱血管通透因子，其可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì) 胞分裂，增殖，從而改善血管通透性。血管內(nèi)皮生長因子通過不同的基因表達(dá)剪 接方法，獲得了不同長度的四條氨基酸多肽鏈，它們在細(xì)胞外分泌，并且通過以 糖蛋白形式與受體結(jié)合而在生理和生物化學(xué)上受到調(diào)節(jié)。血管通透因子，首先在豚鼠的癌性腹水中得到證實和發(fā)現(xiàn)。研究最多的是血 管內(nèi)皮生長因子，它是一種促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)，通過兩條差異多肽 鏈連接而成，分子量為4045kDa1。VEGF具有5種等位基因類型（VEGF A/B/C/D/E），每種等位基因一特異性組合與3種VEGF受體直接作用于血管內(nèi)皮 細(xì)胞以促

3、進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞3。VEGF通過特異性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，參與在各種生理、病理性新血管形 成中。VEGF的主要生理功能是：（1）增加血管通透性，促進(jìn)血漿大分子如血漿 蛋白和纖維蛋白原的外滲4。（2）腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移依賴于VEGF，血管內(nèi)皮 生長因子可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶和纖維蛋白，降低血管基底膜，促進(jìn)腫 瘤增殖和轉(zhuǎn)移，進(jìn)入血液循環(huán)。（3）通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂促進(jìn)血 管形成5。（4 ）腫瘤組織中的血管是彎曲的并具有滲透性高，有利于腫瘤細(xì)胞 獲得細(xì)胞生長的營養(yǎng)物質(zhì)。（5）抑制機(jī)體的免疫功能和反應(yīng)6。（6）誘導(dǎo)上皮 細(xì)胞間隙的出現(xiàn)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放蛋白水解酶，降解基質(zhì)和釋放血管內(nèi)皮

4、生長 因子4。（7 ）血管內(nèi)皮生長因子等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮 細(xì)胞的生長，加速淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6。（8）血管內(nèi)皮生長因子參與月經(jīng)期的正常維 持。在不同的發(fā)育階段，子宮內(nèi)膜中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)與體內(nèi)雌激素的分 布密切相關(guān)。在胚胎發(fā)育中，VEGF參與血管形成在胚胎形成和植入中起關(guān)鍵作用。（9）在由糖尿病引起的眼部疾病中，糖尿病患者脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜 色素周細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的內(nèi)皮生長因子水平高于正常人視網(wǎng)膜，并且該疾病通 常表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管增殖，黃體酮可加劇視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因 子的分泌和積聚，加重眼病的程度。VEGF通過兩種高親和力酪氨酸激酶作為受體，其中酪氨

5、酸激酶KDR是VEGF 的主要受體。VEGF通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化而與受體結(jié)合并調(diào)節(jié)細(xì) 胞生長7，缺氧因子強(qiáng)烈誘導(dǎo)VEGF mRNA表達(dá)。臨床上，通過人工調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，增強(qiáng)和抑制相關(guān)的生理和 病理過程，實現(xiàn)了促進(jìn)血管增殖的相關(guān)疾病。在抑制血管內(nèi)皮生長因子中：（1） 血管內(nèi)皮生長因子受到酪氨酸激酶抑制劑的調(diào)控，酪氨酸激酶抑制劑可以減少 VEGF mRNA的量，從而抑制血管內(nèi)皮生長因子的基因表達(dá)，降低血管內(nèi)皮生長因 子的產(chǎn)生。（2）IgG-Flt嵌合蛋白抑制心血管形成。促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子：（1） 通過血管內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長因子蛋白或血管內(nèi)皮生長因子重組質(zhì)?？梢栽黾?VE

6、GF的含量，進(jìn)一步促進(jìn)側(cè)支血管的形成。（2）對于血管狹窄，內(nèi)皮血管損傷 和血管閉塞性疾病，可以在早期實現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子基因在血管中的早期轉(zhuǎn)移。雷珠單抗雷珠單抗，是第二代人源化抗血管內(nèi)皮生長因子通過重組小鼠單克隆抗體片 段，由非結(jié)合的人源化片段和降低免疫原性和高親和力的抗原簇組成。雷珠單抗 通過與所有活性VEGF-A結(jié)合抑制新血管形成，阻止其與VEGF R1和VEGF R2的結(jié) 合，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并降低血管連接性8。老年黃斑變性ARMD年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)病率隨年齡增長而增加，并且是老年人失明的重要 原因。在我國，高齡人群黃斑變性的患病率超過10%9。年齡相關(guān)性黃斑變性患 者脈絡(luò)膜新生

7、血管的發(fā)生和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展與VEGF有關(guān)。目前， ARMD的病因尚不清楚，其與多種因素有關(guān)。視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管等，隨著黃斑病患者的年齡，這些器官發(fā) 生一些調(diào)整和變化，黃斑變性的主要特征是玻璃膜疣的出現(xiàn)9。通過臨床上的表現(xiàn)觀察，目前研究者將老年黃斑變性可分為兩種類型：（1） 干萎縮，黃斑區(qū)玻璃膜疣，色素沉著紊亂和地圖樣萎縮；（2）濕性滲出，脈絡(luò) 膜新生血管膜長入視網(wǎng)膜色素上皮層或視網(wǎng)膜下的感覺層，引起滲出性血栓或瘢 痕10。黃斑變性發(fā)生在45歲以上的人群中?；趯MD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，血 管內(nèi)皮生長因子（VEGF）目前是基于對黃斑變性發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，并且是其發(fā)生 和發(fā)展

8、的核心因素11。因此，抑制血管內(nèi)皮生長因子活性是目前脈絡(luò)膜新生血 管膜藥物治療的關(guān)鍵。脈絡(luò)膜新生血管形成是滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，其發(fā)生在黃斑區(qū)域，并且 伴隨視網(wǎng)膜下新血管形成的產(chǎn)生和出血的病變發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的中心視力。 脈絡(luò)膜新生血管通過穿過布魯赫膜，導(dǎo)致布魯赫膜增厚和破裂，這是脈絡(luò)膜新生 血管形成的基礎(chǔ)12。大多數(shù)臨床研究表明，在治療黃斑變性時，在玻璃體腔內(nèi) 注射雷珠單抗可有效改善晚期視功能8。增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變在糖尿病視網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥中，增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）是最嚴(yán) 重的并發(fā)癥之一。視網(wǎng)膜新生血管、纖維化是增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要特 征13，由于玻璃體內(nèi)毛細(xì)血管血

9、管增生，而發(fā)生破裂。在臨床上，主要表現(xiàn)為 眼底出血，視網(wǎng)膜脫落，失明，是老齡化人群失明的主要原因之一。增生性糖尿 病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展主要涉及血管內(nèi)皮生長因子，成纖維細(xì)胞生長因子，玻璃體 抑制劑，表皮生長因子，和轉(zhuǎn)化生長因子p（GTF-p）的相關(guān)性腫瘤壞死因子 （NTF）。研究人員發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子是直接參與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的最 重要和關(guān)鍵因素。通過對糖尿病組和非糖尿病組之間的比較試驗研究，發(fā)現(xiàn)血管 內(nèi)皮生長因子的KDR顯著高于正常組。在病理分析中，糖尿病患者狀態(tài)下，由于 缺氧和視網(wǎng)膜缺血，引發(fā)大量產(chǎn)生眼內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子，與受體的結(jié)合進(jìn)一步 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致形成在患者眼中的

10、新血管形成。在由視網(wǎng)膜缺血和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病引起的新生血管增生中的病變中， 血管內(nèi)皮生長因子的主要起到一個連接作用，通過外界調(diào)節(jié)因子，利用抗血管內(nèi) 皮生長因子的藥物，來抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，在增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病的治療效果更好14。視網(wǎng)膜靜脈阻塞視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的眼底血管疾病。癥狀多表現(xiàn)為：靜脈 曲張，視網(wǎng)膜血瘀，視網(wǎng)膜出血和水腫。按照梗阻部位，可將視網(wǎng)膜靜脈阻塞分 為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，視網(wǎng)膜半阻塞和視網(wǎng)膜靜脈分支阻塞15。按照視網(wǎng)膜灌注情況，可將視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，分為灌注，非灌注和不確 定三種類型；其中無灌注區(qū)通常10視盤直徑灌注型，210椎間盤直徑為非灌

11、注 型，視網(wǎng)膜出血受阻，灌注區(qū)大小不能準(zhǔn)確確定為不確定。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞根據(jù)灌注分為灌注型和非灌注型。灌注型是灌注區(qū)沒有 明顯的毛細(xì)血管形成。在非灌注型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的分類中，大的毛細(xì)血管 出現(xiàn)在非灌注區(qū)中16。在非缺血性病情中，由于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管仍有血液灌注，患者的視力預(yù)防和 治療效果更好17，缺血性梗阻程度較重，視網(wǎng)膜發(fā)生不灌注，黃斑容易水腫。 新生血管性青光眼等視網(wǎng)膜靜脈阻塞是目前視網(wǎng)膜血管病變的主要原因，黃斑水 腫是引起糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜靜脈閉塞的主要原因8。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞發(fā)病機(jī)制的相關(guān)因素包括糖尿病，高血壓和頸動脈血供 不足；結(jié)節(jié)病，人類免疫缺陷病毒（HIV）；缺血性

12、視神經(jīng)病變，原發(fā)性開角型 青光眼，視盤傾斜等眼部疾病；自身免疫性血管炎和其他炎癥；利尿劑，避孕藥 等藥物；異常蛋白血癥，血液變化貧血，自身免疫性血管炎，白血病等；其他因 素，如氣球后注射，脫水和懷孕16。糖尿病，心血管疾病，高血壓，青光眼等疾病，都是引發(fā)視網(wǎng)膜分支靜脈阻 塞潛在危險因素。視網(wǎng)膜靜脈閉塞后，血管內(nèi)皮生長因子分泌增加，引起毛細(xì)血 管滲漏，最終引發(fā)視網(wǎng)膜的水腫18。研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜缺血是血管內(nèi)皮生長因子基因的激活因子，血管內(nèi)皮生長 因子的過度釋放在許多視網(wǎng)膜血管疾病中起重要作用8。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，抗 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療可以快速有效地改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞眼的視力， 減少黃

13、斑水腫16。玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗可有效緩解ME癥狀，改善患者視力19。由于其卓越 的療效，Rayuzumab已成為國內(nèi)外治療黃斑水腫的學(xué)者和臨床研究者的一個主要 發(fā)展趨勢和研究熱點。研究者通過連續(xù)多年，多樣本的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞和視 網(wǎng)膜分支靜脈阻塞病情治療，其結(jié)果表明，使用雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻 塞非常好，通過在晚期使用藥物，可以保持良好的視力8。總結(jié)使用抗血管內(nèi)皮生長因子-Raychemumab，已經(jīng)在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)它在治療年 齡相關(guān)性黃斑變性中有效改善血管滲漏和水腫的視敏度。血管內(nèi)皮生長因子在增 殖性視網(wǎng)膜病變的治療中起著橋梁作用，具有良好的臨床效果。在早期，采用雷 珠單抗來抑制血

14、管內(nèi)皮生長因子，在脈絡(luò)膜新生血管疾病患者中，視力治療后最 好的。雷珠單抗應(yīng)用與視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療中，通過抗血管內(nèi)皮生長因子，可保 持患者良好的視力，但患者的視力情況，視注射藥物的次數(shù)而定。目前，雷珠單 抗的臨床應(yīng)用取得了很大進(jìn)展和突破?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1韓金棟.血管內(nèi)皮生長因子在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜疾病發(fā)病機(jī)制中作用的研 究D.天津醫(yī)科大學(xué)，2005.2徐多多，李思靜，李芳芋，等.重組人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體 的制備N.東北師大學(xué)報(自然科學(xué))，2013, 45(3):126-129.洪鐘，羅鵬.血管內(nèi)皮生長因子與血管瘤J.中外醫(yī)療，2013, 32(21):185- 187.王東升

15、.達(dá)肝素鈉對人肺腺癌A549細(xì)胞中VEGFR及HIF-1a作用的研究D. 蚌埠醫(yī)學(xué)院，2011.王真.參芪健胃湯對胃癌血管表皮生長因子(VEGF)VEGF-A抑制作用的臨床觀 察D2009.柳玉紅.肺癌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體KDRmRNA和蛋白的表達(dá)與 轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系D.青島大學(xué)，2005.張雁冰.血管內(nèi)皮生長因子及微血管密度與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究D.山 西醫(yī)科大學(xué)，2006.劉貴，李軍.抗高血壓藥物的新進(jìn)展及臨床應(yīng)用概述J.航空航天醫(yī)學(xué)雜志， 2014，(4):556-557.徐冬冬.年齡相關(guān)性黃斑變性研究進(jìn)展J.臨床眼科雜志，2002, 10(1):88-90.王偉，李壽

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