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1、第四章 片劑Tablets)第三節(jié) 制粒、枯燥與壓片片劑制備的兩個(gè)重要前提條件: 可壓性流動(dòng)性 指物料在受壓過(guò)程中可塑性的大小,可塑性大即可壓性好,亦即易于成型,在適度的壓力下,即可壓成硬度符合要求的片劑 使物料順利、均勻地流入壓片機(jī)的模孔,盡量減小片劑重量差異,同時(shí)使片劑含量均勻 概 述片劑的制備方法: 直接壓片可壓性和流動(dòng)性都較好的物料,經(jīng)枯燥后可直接壓片。制粒壓片把粉末、塊狀物、溶液、熔融液等狀態(tài)的物料進(jìn)行處理、制成具有一定形態(tài)和大小的顆粒,然后進(jìn)行壓片。制粒的目的: 改善粉末的流動(dòng)性,減少片重差異; 改善粉末的可壓性,減少松片、頂裂的現(xiàn)象; 減少各成分因密度不同的分層現(xiàn)象; 減少粉塵、

2、粘沖、粘?,F(xiàn)象??蓧盒约傲鲃?dòng)性都較差的物料,需參加適當(dāng)輔料及粘合劑膠漿,制成流動(dòng)性和可壓性都較好的顆粒后再壓片。濕法制粒壓片干法制粒壓片 空白顆粒壓片原輔料混合均勻壓成薄片,然后碾碎成顆粒輔料濕法制成顆粒,枯燥后與藥物壓片藥物對(duì)濕、熱穩(wěn)定濕法制粒壓片對(duì)水、熱不穩(wěn)定、有吸濕性干法制粒壓片直接壓片流動(dòng)性差對(duì)濕、熱不穩(wěn)定空白顆粒壓片粉末直接壓片劑量?。?5mg)結(jié)晶性或顆粒性藥物流動(dòng)性、可壓性好結(jié)晶直接壓片片劑的制備應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)、臨床用藥的要求和設(shè)備條件等來(lái)選擇輔料和具體制備方法。 一、濕法制粒壓片 制粒方法擠壓制粒流化沸騰制粒噴霧枯燥制粒高速攪拌制粒一制 粒 1、擠壓制粒擠壓制粒壓片生產(chǎn)工藝過(guò)程

3、 原料藥稀釋劑吸收劑崩解劑粉碎過(guò)篩80100目濕潤(rùn)劑黏合劑粉末混合混合軟材“握之成團(tuán)捏之即碎”濕顆粒軟材過(guò)篩干燥5060 含水量13%整粒16、18、20目干顆粒潤(rùn)滑劑崩解劑揮發(fā)成分混合壓片包衣質(zhì)量檢查片劑提前加入,干燥時(shí)易揮發(fā)掉濕法制粒壓片工藝流程示意圖 主藥、輔料粉碎過(guò)篩混合濕潤(rùn)劑軟材攪拌(處方量)(松、軟、黏、濕度適宜)(均勻)(黏合劑)(均勻)輕握成團(tuán)輕壓即散1制軟材用量、黏度直接影響軟材的密度、硬度將軟材用手工或機(jī)械擠壓通過(guò)適宜篩孔的篩網(wǎng),即可制得濕顆粒 。2擠壓制粒擠壓制粒的特點(diǎn):顆粒的粒度由篩網(wǎng)的的孔經(jīng)大小調(diào)節(jié);顆粒的粒度分布較窄;制成的顆粒強(qiáng)度較大;制備粒度小的顆粒時(shí),擠壓阻力

4、大,容易破損篩網(wǎng);勞動(dòng)強(qiáng)度較大,不適宜大批量現(xiàn)代化生產(chǎn)。 顆粒機(jī)示意圖(a)螺旋擠壓式制粒機(jī) 1.外殼 2.螺桿 3.擠壓滾筒 4.篩筒(b)旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī) 1.篩圈 2.補(bǔ)強(qiáng)圈 3.擠壓輥?zhàn)?(c)搖擺式制粒機(jī) 1.料斗 2.柱狀輥 3.轉(zhuǎn)子 4.篩網(wǎng)3擠壓制粒設(shè)備4注意:在擠壓制粒過(guò)程中,制軟材捏合是關(guān)鍵步驟。黏合劑用量過(guò)多時(shí),被擠壓成條狀,并易重新粘合在一起;黏合劑用量過(guò)少時(shí),不能制成完整的顆粒,并易成粉狀。在制軟材的過(guò)程中,選擇最適宜黏合劑用量非常重要。軟材質(zhì)量憑技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷,可靠性與重現(xiàn)性較差。濕顆粒的枯燥條件: 5060,濕熱穩(wěn)定性好的可提高到80100。 2、流化沸騰制

5、粒 “一步制粒法 流化床制粒是在自下而上通過(guò)的熱空氣的作用下,使物料粉末保持流化狀態(tài)的同時(shí),噴入含有黏合劑的溶液,使粉末結(jié)聚成顆粒同時(shí)得到枯燥的制粒方法。由于粉末粒子呈流化狀態(tài)而上下翻滾,如同液體的沸騰狀態(tài),也叫沸騰制粒。又因?yàn)槲锪系幕旌稀⒄辰Y(jié)成粒、枯燥等過(guò)程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成,又稱“一步制粒法 。流化床制粒機(jī)1-容器;2-篩板;3-噴嘴;4-袋濾器; 5-空氣進(jìn)口;6-空氣排出口; 7-排風(fēng)機(jī); 8-產(chǎn)品出口1 流 化 制 粒 設(shè) 備2流化床制粒機(jī)的制粒過(guò)程:將藥物粉末與輔料填充劑、崩解劑裝入容器中,從床層下部通過(guò)篩板吹入適宜溫度的氣流,先使藥物和輔料在床內(nèi)保持適宜的流化狀態(tài),使之均勻混合

6、;均勻噴入黏合劑溶液,那么粉末結(jié)集成粒。經(jīng)反復(fù)的噴霧和枯燥過(guò)程,當(dāng)顆粒的大小適宜后,停止噴霧;形成的顆粒繼續(xù)在床層內(nèi)因熱風(fēng)的作用而得到枯燥。在制粒過(guò)程中,袋濾器定時(shí)震動(dòng) ,將收集的細(xì)粉震落到流化床內(nèi)繼續(xù)與液滴和顆粒接觸成粒。3流化制粒的特點(diǎn):混合、制粒、枯燥、包衣等過(guò)程可在同一設(shè)備內(nèi)一次完成,生產(chǎn)效率較高;操作簡(jiǎn)單,勞動(dòng)強(qiáng)度低;在密閉容器內(nèi)操作,既保證質(zhì)量又防止環(huán)境污染;制得的顆粒大小均勻,外觀圓整,流動(dòng)性好,壓成的片劑質(zhì)量也很好,崩解、溶出好;設(shè)備占地面積小。缺點(diǎn):動(dòng)力消耗較大;當(dāng)處方中含有密度差異較大的多種組分時(shí),可能會(huì)造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。 間歇式流化沸騰制粒機(jī)操作系統(tǒng) 1

7、.進(jìn)風(fēng)過(guò)濾 2.加熱器 3.壓力環(huán) 4.分布板 5.料斗 6.噴嘴 7. 流化室 8. 袋濾器 9. 搖振氣缸 10. 出風(fēng)口 3、 噴霧枯燥制粒法 該法是將待制粒的藥物、輔料與粘合劑溶液混合,制成混合漿狀液、懸浮液固體量約為50%60%,用泵輸送至離心式霧化器的高壓噴嘴,使其霧化成大小適宜的液滴,經(jīng)熱風(fēng)氣流的迅速枯燥而得到細(xì)小的、近似球形的干顆粒,并落入枯燥器的底部。 此法進(jìn)一步簡(jiǎn)化了操作,成粒過(guò)程只需幾秒至幾十秒,速度較快,效率較高。 液滴顆粒的大小通過(guò)離心式霧化器的噴嘴及其轉(zhuǎn)速等來(lái)控制。1噴霧制粒過(guò)程將藥物及所用輔料配成液體藥液;將藥液混懸液霧化成微小粒子液滴;熱風(fēng)與液滴接觸,使水分蒸發(fā)

8、;干顆粒與熱風(fēng)的別離;干顆粒的回收。2噴霧制粒示意圖噴霧制粒示意圖1-霧化器;2-干燥室;3-旋風(fēng)分離器;4-風(fēng)機(jī); 5-加熱器;6-電加熱器;7-料液貯槽;8-壓縮空氣3噴霧制粒的特點(diǎn)由液體原料藥液混懸液直接得到粉狀固體顆粒;由于是液滴的枯燥,單位重量的比外表積大,在5至數(shù)十秒的短時(shí)間內(nèi)即可完成枯燥;物料與熱風(fēng)的接觸時(shí)間短,適合于熱敏性物料;制成的顆粒中空球狀粒子較多,具有良好的溶解性,流動(dòng)性和分散性;適合于連續(xù)化的大量生產(chǎn)。缺點(diǎn):設(shè)備高大,能量消耗大;設(shè)備費(fèi)用及操作費(fèi)用較高;粘性較大物料易粘壁,應(yīng)用受限。 4、高速攪拌制粒 這種方法是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成。 機(jī)內(nèi)設(shè)

9、有雙速攪拌槳和雙速切粉碎刀片,攪拌槳使物料充分地混合并按一定的方向翻騰,然后參加粘合劑溶液,在連續(xù)不斷的攪拌下,粘合劑被分散、滲透到粉末狀的物料之中,粉末再相互粘結(jié)起來(lái)而形成稍大一些的顆粒,再經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的粉碎刀片的粉碎作用,即可形成大小適宜的、近似球形的顆粒。 1高速攪拌制粒過(guò)程根據(jù)處方把藥粉和輔料參加容器,蓋上蓋,攪拌混合均勻;參加黏合劑溶液一次或分批,在高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用下將物料翻動(dòng)、混合、分散;同時(shí)在切割刀的作用下將物料進(jìn)一步絞碎、切割成均勻顆粒,一般經(jīng)1020分鐘即可得到較均勻的粒子;制粒完成后,翻開容器底部的出料閥,放出濕顆粒,進(jìn)入枯燥器進(jìn)行枯燥。2高速攪拌制粒機(jī)示意圖高速攪拌制

10、粒機(jī)1-容器;2-攪拌槳;3-切割刀;4-出料口圖3-8 高速攪拌制粒機(jī)示意圖3高速攪拌制粒的特點(diǎn)制得的顆粒粒度均勻、流動(dòng)性很好,能夠滿足高速壓片機(jī)的要求,從而提高片劑的質(zhì)量和壓片效率;減輕工人的勞動(dòng)強(qiáng)度,縮短工時(shí)造粒時(shí)間一般只需810min;粘合劑的用量比通常的方法少20%25%;與流化沸騰制粒法相比,本法制得的顆粒密度稍大, 沒有粉塵飛揚(yáng),不存在細(xì)粉的回收問題;粒度分布較寬。 高速攪拌制粒法將在片劑的生產(chǎn)中得到愈來(lái)愈廣泛的應(yīng)用。思考題制粒的主要目的是什么?常用濕法制粒方法有哪些?簡(jiǎn)要介紹其制備方法。簡(jiǎn)述擠壓制粒過(guò)程及主要影響因素。簡(jiǎn)述一步制粒過(guò)程及其特點(diǎn)。二濕顆粒的枯燥1枯燥的概念和方法

11、枯燥是利用熱能去除濕物料中水分或其它溶劑的操作過(guò)程。在制劑的生產(chǎn)中需要枯燥的物料多數(shù)為濕法制粒所得的物料,也有固體原料藥以及中藥浸膏等。 枯燥方法 :按操作方式分類 連續(xù)式枯燥間歇式枯燥 按操作壓力分類 真空枯燥常壓枯燥 按熱量傳遞方式分類 傳導(dǎo)枯燥對(duì)流枯燥輻射枯燥介電加熱枯燥 是將熱能通過(guò)與物料接觸的壁面以傳導(dǎo)方式傳給物料,使物料中的濕分氣化并由周圍空氣氣流帶走而到達(dá)枯燥目的的操作 是將熱能以對(duì)流方式由熱氣體傳給與其接觸的濕物料,物料中的濕分受熱氣化并由氣流帶走而到達(dá)枯燥目的的操作 將熱能以電磁波的形式發(fā)射,入射至濕物料外表被吸收而轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?,將物料中的濕分加熱氣化而到達(dá)枯燥目的的操作 將濕

12、物料置于高頻電場(chǎng)內(nèi),由于高頻電場(chǎng)的交變作用使物料中的水分加熱、濕分氣化而到達(dá)枯燥目的的操作 2、枯燥的根本原理及影響因素1枯燥的根本原理 在枯燥過(guò)程中,水分從物料內(nèi)部移向外表,再由外表擴(kuò)散到熱空氣中。傳熱過(guò)程傳質(zhì)過(guò)程當(dāng)熱空氣與濕物料接觸時(shí),熱空氣將熱能傳給物料濕物料得到熱量后,其內(nèi)部的水分?jǐn)U散到外表,不斷氣化并向熱空氣中移動(dòng)條件:熱空氣的溫度高于物料外表溫度動(dòng)力:二者的溫度差條件:濕物料外表所產(chǎn)生的水蒸氣的分壓大于熱空氣的水蒸汽分壓動(dòng)力:為二者的水蒸氣分壓之差 傳熱、傳質(zhì)兩個(gè)過(guò)程同時(shí)發(fā)生,方向相反。 當(dāng)物料外表產(chǎn)生的水蒸氣壓pw大于熱空氣中的水蒸氣分壓p時(shí)pw-p0時(shí),物料外表的水蒸氣必然向熱

13、空氣中移動(dòng),在熱空氣不斷地把熱能傳遞給濕物料的同時(shí),濕物料的水分不斷地氣化并擴(kuò)散至熱空氣并由熱空氣帶走,而物料內(nèi)部的濕分又源源不斷地以液態(tài)或氣態(tài)擴(kuò)散到物料外表,這樣就使?jié)裎锪现械臐穹植粩鄿p少而到達(dá)枯燥的效果。 枯燥過(guò)程得以進(jìn)行的必要條件: 被枯燥物料外表所產(chǎn)生的水蒸氣分壓pw大于枯燥介質(zhì)熱空氣的水蒸氣分壓p,即pw-p0。如果pw-p0,表示枯燥介質(zhì)與物料中水蒸氣到達(dá)平衡,枯燥即行停止;如果pw-p0,物料不僅不能枯燥反而吸潮。2物料中水分的性質(zhì) 平衡水與自由水 平衡水 equilibrium water自由水 free water指在一定空氣狀態(tài)下,物料外表產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相

14、等時(shí),物料中所含的水分叫平衡水,是枯燥除不去的水分;指物料中所含大于平衡水分的那一局部水稱為自由水分游離水,是在枯燥過(guò)程中能除去的水分。 各種物料的平衡水量隨空氣中相對(duì)濕度RH的增加而增大 指在一定溫度及總壓下,濕空氣中的水蒸氣分壓p與飽和空氣中的水蒸氣分壓ps的比值 幾種物料的平衡水量隨RH的變化曲線結(jié)合水分與非結(jié)合水分 結(jié)合水分 bound water非結(jié)合水分nonbound water是平衡水的一局部,指主要以物理化學(xué)方式與物料結(jié)合的水分,與物料的結(jié)合力較強(qiáng),枯燥速度緩慢包括動(dòng)植物物料細(xì)胞壁內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細(xì)管中水分等指主要以機(jī)械方式結(jié)合的水分,與物料的結(jié)合力很弱,枯燥速度較快。含結(jié)

15、合水的物料叫吸水性物料存在于物料外表、粗大毛細(xì)管中和物料空隙中物料總水分 = 結(jié)合水 + 非結(jié)合水 = 平衡水 + 自由水結(jié)合水僅與物料的性質(zhì)有關(guān),與相對(duì)濕度無(wú)關(guān); 平衡水分的多少與物料的性質(zhì)和空氣的狀態(tài)有關(guān)。3枯燥速率及其影響因素枯燥速率在單位時(shí)間內(nèi)、單位枯燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值,其單位為kg/m2s。 枯燥速率曲線 預(yù)熱段 AB段;恒速枯燥階段 BC段,在含水量從X減少到X0的范圍內(nèi),物料的枯燥速率不隨含水量的變化而變化,保持恒定。降速枯燥階段 CD段,在含水量低于X0直到平衡水分X*為止,枯燥速率隨含水量的減少而降低。臨界含水量 恒速枯燥階段與降速枯燥階段的分

16、界點(diǎn)稱為臨界點(diǎn)C點(diǎn),該點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的含水量X0。不同枯燥階段的枯燥機(jī)理不同,枯燥速率的影響因素也不相同。 在恒速枯燥階段:物料中水分含量較多,物料外表的水分氣化并擴(kuò)散到空氣中時(shí),物料內(nèi)部的水分及時(shí)補(bǔ)充到外表,保持充分潤(rùn)濕的外表狀態(tài),因此物料外表的水分氣化過(guò)程完全與純水的氣化情況相同,此時(shí)的枯燥速率主要受物料外部條件的影響,取決于水分在物料外表的氣化速率。強(qiáng)化途徑:提高空氣溫度或降低空氣中濕度或水蒸氣分壓p,以提高傳熱和傳質(zhì)的推動(dòng)力;改善物料與空氣的接觸情況,提高空氣的流速使物料外表氣膜變薄,減少傳熱和傳質(zhì)的阻力。在降速枯燥階段:當(dāng)水分含量低于X0之后,物料內(nèi)部水分向外表的移動(dòng)已不能及時(shí)補(bǔ)充外表水分

17、的氣化,因此隨著枯燥過(guò)程的進(jìn)行,物料外表逐漸變干,溫度上升,物料外表的水蒸氣壓低于恒速段時(shí)的水蒸氣壓,因而傳質(zhì)推動(dòng)力pw-p下降,枯燥速率也降低,其速率主要由物料內(nèi)部水分向外表的擴(kuò)散速率所決定,而內(nèi)部水分的擴(kuò)散速率主要取決于物料本身的結(jié)構(gòu)、形狀、大小等。強(qiáng)化途徑主要從物料本身來(lái)考慮:提高物料的溫度,加速水分由內(nèi)向外擴(kuò)散;改善物料的分散程度,促進(jìn)內(nèi)部水分向外表擴(kuò)散。而改變空氣的狀態(tài)及流速對(duì)枯燥的影響不大。3枯燥設(shè)備1常壓箱式枯燥器 是將濕顆粒平鋪于枯燥盤內(nèi)厚度一般不超過(guò)10cm,然后置于擱板上。熱空氣以水平方向通過(guò)最上層濕顆粒的外表,然后按圖中箭頭所示方向流經(jīng)右側(cè)的加熱器,使之每通過(guò)一次濕顆粒后

18、得到再次加熱,以保證枯燥室內(nèi)上、中、下各層枯燥盤內(nèi)的物科枯燥均勻。這樣,每次都得到補(bǔ)充加熱的空氣依次流過(guò)以下各層擱板,最后由出口排出,也可局部地或全部地進(jìn)入下一循環(huán) 常壓箱式枯燥器箱式枯燥器的優(yōu)點(diǎn):結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,投資少;適用于小批量的生產(chǎn)或用于枯燥時(shí)間要求比較長(zhǎng)的物料,以及易生碎屑或有爆炸危險(xiǎn)的物料。缺點(diǎn):勞動(dòng)強(qiáng)度大,操作條件不良,熱能利用率低 ;物料枯燥不均勻,尤其是枯燥速度過(guò)快時(shí),很容易造成外殼干而顆粒內(nèi)部殘留水分過(guò)多的“虛假枯燥現(xiàn)象,給下一步的制片工藝帶來(lái)不利影響;有時(shí)會(huì)造成可溶性成份在顆粒之間發(fā)生“遷移而影響片劑的含量均勻度。2流化床枯燥機(jī) 臥式負(fù)壓流化枯燥設(shè)備示意圖1顆粒機(jī) 2.顆粒進(jìn)口

19、閥 3、10.擋板 4.沸騰室 5.觀察室 6、13.拔風(fēng)管 7.旋風(fēng)別離器 8.布袋濾器 9.貯粉室 11.風(fēng)量調(diào)節(jié)器 12.排風(fēng)機(jī) 14.粗粉出口 15.干顆粒出口 16.冷風(fēng)進(jìn)口 17.隔板 18.熱風(fēng)進(jìn)口 將待枯燥的濕顆粒放置在流化室底部篩網(wǎng)上,在強(qiáng)熱空氣的吹動(dòng)下,濕顆粒上下翻騰,處于流化狀態(tài)沸騰狀態(tài),并與熱氣流實(shí)現(xiàn)最充分的接觸,從而得到迅速的枯燥。 流化枯燥法的特點(diǎn): 效率高,速度快,時(shí)間短; 對(duì)某些熱敏感物料亦可采用; 操作方便,勞動(dòng)強(qiáng)度小,自動(dòng)化程度高; 所得產(chǎn)品干濕程度均勻,流動(dòng)性良好。 一般不會(huì)發(fā)生可溶性成份的“遷移現(xiàn)象,片劑的含量均勻度較好。缺點(diǎn):設(shè)備不易清洗、細(xì)顆粒比例較

20、高等。3噴霧枯燥機(jī) 噴霧枯燥的蒸發(fā)面積大、枯燥時(shí)間非常短數(shù)秒數(shù)十秒,溫度一般為50左右,對(duì)熱敏物料及無(wú)菌操作時(shí)較適合。枯燥的制品多為松脆的顆粒,溶解性好。 噴霧枯燥器內(nèi)送入的料液及熱空氣經(jīng)過(guò)除菌高效濾過(guò)器濾過(guò)可獲得無(wú)菌干品,如抗菌素粉針的制備、奶粉的制備都可利用該枯燥方法。4紅外枯燥器 紅外枯燥是利用紅外輻射元件所發(fā)出來(lái)的紅外線對(duì)物料直接照射加熱的一種枯燥方式。 紅外線是介于可見光和微波之間的一種電磁波,其波長(zhǎng)范圍在1000m的廣闊區(qū)域,波長(zhǎng)在區(qū)域的叫近紅外,1000區(qū)域的稱遠(yuǎn)紅外。 紅外線輻射器所產(chǎn)生的電磁波以光的速度輻射至被枯燥的物料,當(dāng)紅外線的發(fā)射頻率與物料中分子運(yùn)動(dòng)的固有頻率相匹配時(shí)引

21、起物料分子的強(qiáng)烈振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng),在物料內(nèi)局部子間發(fā)生劇烈的碰撞與摩擦而產(chǎn)生熱,從而到達(dá)枯燥的目的。 紅外線枯燥的特點(diǎn):由于物料外表和內(nèi)部的物料分子同時(shí)吸收紅外線,故受熱均勻、枯燥快、質(zhì)量好。 缺點(diǎn):電能消耗大。5微波枯燥器 屬于介電加熱枯燥器。把物料置于高頻交變電場(chǎng)內(nèi),從物料內(nèi)部均勻加熱,迅速枯燥的方法。工業(yè)上使用的頻率為915MHz或245MHz。 水分子是中性分子,但在強(qiáng)外加電場(chǎng)力的作用下極化,并趨向于外電場(chǎng)方向一致的整齊排列,改變電場(chǎng)的方向,水分子又會(huì)按新的電場(chǎng)方向重新整齊排列。假設(shè)外加電場(chǎng)不斷改變方向,水分子就會(huì)隨著電場(chǎng)方向不斷地迅速轉(zhuǎn)動(dòng),在此過(guò)程中水分子間產(chǎn)生劇烈的碰撞和摩擦,局部能量轉(zhuǎn)化為熱能。微波枯燥器內(nèi)是一種高頻交變電場(chǎng),能使?jié)裎锪现械乃肿友杆佾@得熱量而氣化,從而使?jié)裎锪系玫娇菰铩?微波枯燥器枯燥的特點(diǎn):加熱迅速、均勻、枯燥速度快、熱效率高;對(duì)含水物料的枯燥特別有利;微波操作控制靈敏、操作方便。 缺點(diǎn):本

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