聚乙二醇洛塞那肽臨床應(yīng)用細則

1、聚乙二醇洛塞那肽臨床應(yīng)用細那么胰高血糖素樣肽T受體激動劑(GLP-1RA)是一種新型降糖藥物, 單獨使用可改善血糖控制，且不增加低血糖風險，是2型糖尿病(T2DM) 患者最新治療選擇。GLP-1RA通過增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分 泌，減緩胃排空，減少葡萄糖的吸收和熱量攝入等多重機制改善血糖, 此外長期使用可持久改善胰島B細胞功能。GLP-1RA依據(jù)藥動學(xué)分為短效的貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽; 長效的利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽。1、聚乙二醇洛塞那肽的作用特點(1)胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)是洛塞那肽特異性受體, 廣泛分布于胰島細胞、胃腸道、肺、腦、腎

2、臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)、 肝臟、脂肪細胞和骨骼肌等，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。GLPTRA通過 激活GLP-1R,以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖 素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成, 并可抑制胃排空，抑制食欲而發(fā)揮降糖作用。(2)洛塞那肽通過對exendin-4進行氨基酸改造，經(jīng)第三代聚乙 二醇(PEG)修飾得到，在體內(nèi)可抵抗二肽基肽酶-4的快速降解，是唯 一經(jīng)PEG修飾實現(xiàn)長效藥理作用的GLP-lRAoPEG修飾能減輕藥物毒性、 延長藥物在體內(nèi)的半衰期及作用時間、提高生物利用度，進而提高藥物 治療效果，延長給藥間隔，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。(

3、3)洛塞那肽單藥治療對HbAlc水平的改善呈劑量依賴性。（4）聚乙二醇洛塞那肽平均血漿濃度約在4-5周到達穩(wěn)態(tài)濃度。2、洛塞那肽臨床應(yīng)用推薦（1）洛塞那肽可作為單一療法或與口服降糖藥或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合療法使用。（2）糖尿病前期患者的一級預(yù)防，在強化生活方式干預(yù)效果不佳 的情況下可考慮使用洛塞那肽，但長期應(yīng)用需全面考慮費用、不良反響、 耐受性等因素。（3） HbAlcV7. 5%的初發(fā)T2DM患者，在干預(yù)生活方式后仍血糖控 制不佳基礎(chǔ)上單獨使用洛塞那肽作為治療手段，或二甲雙服不能耐受或 禁忌，可根據(jù)患者情況選擇洛塞那肽單藥治療。初始推薦低劑量每周 100 Pg開始使用，必要時可增至每周200 u

4、g。（4）HbAlc在7. 5%-9%的患者口服降糖藥二甲雙服治療失效后，可 在改善生活方式的基礎(chǔ)上加用洛塞那肽，必要時可進行三聯(lián)治療。（5） HbAlc9%的情況下，無病癥的患者，可使用含洛塞那肽的雙 藥或三聯(lián)治療，HbAlc9%且有病癥的患者，可能需要聯(lián)合使用胰島素 治療。3、洛塞那肽應(yīng)用細那么及考前須知（1）用法用量：洛塞那肽經(jīng)皮下注射給藥，不可靜脈或肌肉注射。 一天中任意時間均可注射，不受進餐限制。無論是單獨或聯(lián)合治療推薦 起始劑量均為100 口 g,每周一次，如血糖控制效果不滿意，可增加到 200 ug,每周一次。（2）劑量調(diào)整：洛塞那肽使用過程中如需從低劑量調(diào)整至高劑量， 需一定時

5、間間隔，目的是減弱治療初期常出現(xiàn)的胃腸道相關(guān)不良事件。 通常建議使用一段時間低劑量后逐步增加至高劑量。艾塞那肽與度拉糖 肽推薦的增加劑量時間均為4周，利拉魯肽那么可根據(jù)臨床應(yīng)答情況每 周調(diào)整一次劑量。目前尚無洛塞那肽低劑量調(diào)整至高劑量時間間隔的相 關(guān)研究，建議參考其他GLP-1RA。（3）漏用情況：參考艾塞那肽周制劑、度拉糖肽等長效GLP-1RA 的給藥方式，漏用一次且距離下次預(yù)定用藥至少3d （72h）以上，應(yīng)在 發(fā)現(xiàn)后盡快注射。此后，患者可恢復(fù)每7d （每周）一次的常規(guī)用藥計 劃；如漏用一次且距離下次預(yù)定用藥小于3d （72h）,患者不應(yīng)給予漏 用劑量而應(yīng)在下次預(yù)定用藥時按照常規(guī)計劃注射；

6、如需改變每周用藥日, 需與上次注射至少間隔3d。（4）注射部位：推薦腹部皮下注射為首選注射部位，上臂三角肌 可作為備用注射部位。需要注意在同一注射區(qū)域內(nèi)應(yīng)持續(xù)輪換注射部位。（5）主要不良反響：洛塞那肽不良反響主要集中于胃腸道，包括 腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等，發(fā)生率均較低。（臨床應(yīng)用評價公眾號： GLP-1RA相關(guān)的惡心可能由血腦屏障滲透后的中樞機制驅(qū)動，經(jīng)PEG修 飾后，洛塞那肽可降低中樞分布，從而有效降低不良事件發(fā)生率）。（6）不良反響對策：不良反響主要發(fā)生在用藥最初幾周內(nèi)，大部 分患者病癥可在1-2周逐步緩解。應(yīng)指導(dǎo)患者分辨治療中有利反響（飽 腹感）和不良反響（惡心）。如排除合并嚴重胃腸疾病，可短暫使用緩 解病癥的藥物，同時借助調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、降低進食速度、少吃多餐、控 制進餐總量等方法輔助患者緩解病癥，如持續(xù)不耐受應(yīng)考慮減量或停用。(7)禁忌證：括甲狀腺髓樣癌(包括病史或家族史)、多發(fā)性內(nèi)分 泌腫瘤綜合征2型、對洛塞那肽或制劑中任何輔料過敏。(8)特殊人群：不建議在兒童中使用。不推薦妊娠期、哺乳期的女性使用。不推薦包括胃輕癱或嚴重胃食管反流病等嚴重胃腸道疾病患者 使用。不建議用于胰腺炎病史患者。輕度腎功能不全(CCr=60-90ml/min)的患者使用洛塞那肽不需 調(diào)整劑量，但在中度腎功能不全(CCr