中藥注射劑的安全性研究和合理用藥

1、中藥注射劑的安全性研究和合理用藥一、概 述起 源第一個(gè)品種柴胡注射液 始創(chuàng)于1941年1954年，第一次實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)發(fā) 展60年代，20多個(gè)品種。2個(gè)品種進(jìn)入63版藥典，以西藥記載。70年代，“大躍進(jìn)”時(shí)期，700多個(gè)品種，23種進(jìn)入77版藥典。80年代，1400種左右90年代，中藥注射劑指導(dǎo)原則。2000年，GAP、指紋圖譜。目前，國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑約133（109）種， 4種載入2005版藥典，68個(gè)品種收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)企業(yè)近400家。藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)第110期通報(bào)12種中成藥，中藥注射劑占8種：清開靈、雙黃連、參麥、魚腥草、蓮必治、莪術(shù)油、穿琥寧、葛根素。 魚腥草刺五加茵

2、梔黃雙黃連香丹近年不良事件2006年全國(guó)萬(wàn)份中藥：1415中西藥ADR構(gòu)成比2005年全國(guó)萬(wàn)份ADR報(bào)表中藥：占14（2422）中藥注射劑：占75中藥注射劑ADR構(gòu)成比二、中藥注射劑ADE特點(diǎn)1多發(fā)性和普遍性幾乎所有的中藥注射劑，肌內(nèi)、靜滴，均出現(xiàn)過(guò)不良反應(yīng)。絕大多數(shù)由靜脈給藥引起。清熱解毒和活血化瘀類多于扶正補(bǔ)益類，使用頻率相關(guān)。注射劑發(fā)生ADE的例次比口服制劑、外用藥多而且重。2 臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)多樣性變態(tài)反應(yīng)多見多為速發(fā)型對(duì)機(jī)體損傷較嚴(yán)重2.1 多樣性涉及多系統(tǒng)、多器官報(bào)道較多：皮膚粘膜、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害。 2.2 變態(tài)反應(yīng)多見2/3以上為變態(tài)反應(yīng)，表

3、現(xiàn)形式多樣，可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官。多表現(xiàn)為典型的型變態(tài)反應(yīng)，具有突發(fā)突止的特點(diǎn)。表現(xiàn)輕者為蕁麻疹及藥疹，患者皮膚出現(xiàn)大小不等的斑塊，或密集的針尖樣或粟粒樣紅色丘疹，瘙癢難忍;中度者則呼吸困難，患者心慌、胸悶、呼吸急促，同時(shí)伴有不同程度的皮膚過(guò)敏反應(yīng);重者表現(xiàn)為過(guò)敏性休克，患者氣短、胸悶、呼吸困難，四肢厥冷，脈搏不清，心音弱，血壓降低，甚至死亡。過(guò)敏性休克對(duì)人體危害大，有時(shí)能危及生命。發(fā)生ADE例數(shù)較高的注射劑葛根素 ADE 構(gòu)成變化發(fā)生率（）構(gòu)成比（）發(fā)熱反應(yīng)其他93-00年期刊6.3280.4變態(tài)反應(yīng)13.400-03年北京ADR中心7.1藥疹34.702.9-03.2 北京ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)調(diào)

4、查3.346.8轉(zhuǎn)氨酶升高、藥疹、溶血性貧血2.3 多為速發(fā)型多發(fā)生在首次用藥中雙黃連310例 ：81%發(fā)生在首次用藥中，其中50%發(fā)生于首次用藥后5-30 min內(nèi)。清開靈136例：78%患者第一次用藥過(guò)程中發(fā)生，其中50%發(fā)生在用藥的半小時(shí)以內(nèi)。刺五加103例：首次用藥發(fā)生率較高(83.50%)，有82例(79.6%) 在用藥后60 min以內(nèi)發(fā)生。清開靈雙黃連2600例（19752001）：過(guò)敏性休克占，死亡，不包括其他器官系統(tǒng)的嚴(yán)重ADR。2.4 對(duì)機(jī)體損傷較重3 不可預(yù)知性過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性過(guò)敏種類眾多，無(wú)法通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)減少4 批與批之間不良反應(yīng)的差異性藥材質(zhì)量工藝技術(shù)條件制劑質(zhì)量

5、標(biāo)準(zhǔn)控制水平三、中藥注射劑發(fā)生ADE的可能原因劑型改變 ，理化性質(zhì)及毒性也可能隨之改變口服無(wú)過(guò)敏，針劑出現(xiàn)過(guò)敏給藥途徑改變，有效成分成為致敏原 根本原因多種成分作為過(guò)敏原蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物鞣質(zhì)丹參成分在配制或放置過(guò)程中發(fā)生變化黃芩苷 藥材工藝質(zhì)量控制2. 制劑質(zhì)量 重要原因藥材：成分及含量差異大在基源相同的條件下，產(chǎn)地不同（土壤、環(huán)境、氣候）、采收季節(jié)等種植條件，產(chǎn)地加工、儲(chǔ)存、炮制等因素。不同產(chǎn)地，丹參酮A含量相差最多達(dá)16倍，同地區(qū)野生品高于栽培品。臨床實(shí)驗(yàn)階段的樣本，生產(chǎn)時(shí)用的藥材 不一致報(bào)批的樣本質(zhì)量，生產(chǎn)時(shí)的產(chǎn)品質(zhì)量 不一樣貯存時(shí)間長(zhǎng)，揮發(fā)油含量降低

6、魚腥草：干草、鮮草產(chǎn)品指紋圖譜存在差異GAP存在的問(wèn)題生產(chǎn)工藝工藝：提取有效單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法、綜合法等。除去11個(gè)保密品種，余下98種中：?jiǎn)斡眉安⒂盟宕汲练?6種（），22中單用或并用蒸餾法；此2法占。水煎醇沉法：有效成分損失較大、多種雜質(zhì)不易徹底除盡、產(chǎn)品穩(wěn)定性較差、質(zhì)量不易控制、 ADR較多、藥液受熱時(shí)間長(zhǎng)、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)、能耗高等。蒸餾法：混合型揮發(fā)性成分，質(zhì)量難保證。雜質(zhì)復(fù)方丹參注射劑：生產(chǎn)批號(hào)，鞣質(zhì)含量，植物蛋白穿琥寧：石家莊13例小兒血小板降低（同批號(hào)） 原料： 脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽 精制前，含量為97.2%，使小鼠發(fā)生一級(jí)過(guò)敏反應(yīng)

7、，并腹瀉。 精制后，含量為99.0%，無(wú)過(guò)敏和腹瀉反應(yīng)。 雜質(zhì)：蛋白質(zhì)、多糖為主，微量小分子化合物（吡啶等）雙黃連：質(zhì)量與批號(hào)密切相關(guān)有過(guò)敏反應(yīng)的批號(hào)，都含有同一來(lái)源于黃芩的組分。三藥合提處理工藝，不含黃芩苷，未見過(guò)敏（藥疹），療效好（比只用黃芩苷單體工藝者）。葛根素發(fā)熱反應(yīng)構(gòu)成比下降，認(rèn)為與生產(chǎn)工藝改進(jìn)，有效控制致熱源有關(guān)。質(zhì)量控制鑒別項(xiàng)目專一性不強(qiáng)含量測(cè)定指標(biāo)成分未必能代表產(chǎn)品質(zhì)量含測(cè)指標(biāo)只規(guī)定含量低限，沒有高限指紋圖譜：只能反映一部分成分 不一定是藥效成分不能反映有害成分 不能控制3. 微粒與輸液配伍，微粒增加微粒類型：脂肪栓、玻璃屑、活性炭、橡皮屑、毛屑索條、藥物微粒產(chǎn)生微粒的原因生產(chǎn)

8、，操作pH 改變，溶解度降低，成分析出 葡萄糖 生理鹽水 清開靈注射液7.5 微粒數(shù)：氯化鈉中 葡萄糖中不溶性微粒：引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過(guò)敏反應(yīng)、熱源反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng)，具有較大的危害性。藥典規(guī)定100m1以上靜脈滴注用注射液，每1 ml中：含10m以上微粒 20粒含25m以上微粒 2粒先稀釋再混合，微粒數(shù)較少青霉素注射液 + 雙黃連注射液 氯化鈉注射液 微粒數(shù)多于分別加入法 數(shù)十 倍 加藥方法不同對(duì)微粒的影響混合后復(fù)方丹參注射液川芎嗪注射液棕色沉淀5%葡萄糖注射液穩(wěn)定+稀釋后再混合4. 患者因素4.1 個(gè)體差異過(guò)敏體質(zhì)更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)清開靈針劑

9、致ADR：有過(guò)敏史者占23%，其中中、重型ADR占47%。易出現(xiàn)較嚴(yán)重ADR，尤其過(guò)敏性休克。4. 患者因素4.2 與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)有的注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的清開靈：CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）非CNS原發(fā)病者（3%） 原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn)入CNS藥液增多。蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。 原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。5.1 合并用藥合并用藥出現(xiàn)的ADR，多較嚴(yán)重中西藥注射劑混用死亡的重要原因魚腥草死亡病

10、例，無(wú)一例外都是中西藥合用5. 使用中的影響因素 輸液中聯(lián)合用藥易引起輸液反應(yīng)加入品種多的輸液，內(nèi)毒素含量增高，不溶性微粒增加。多種藥物并用不良反應(yīng)發(fā)生率為：2-5種占4，6-10種占10%，11-15種占28%。中藥注射液合并用藥多見病例/處方單用合用雙黃連注射劑4382份1.0382.79合用抗菌藥復(fù)方丹參注射液397張22.477.6與不同藥物合用許多中藥不能與抗生素聯(lián)合使用清開靈合并用藥27%（36例/136例） 12例為混合應(yīng)用，其中6例與青霉素混合輸注 分開輸注均未見ADR復(fù)方丹參注射液低分子右旋糖酐中稀釋后滴注，易引起過(guò)敏性休克低分子右旋糖酐抗原兩藥配伍后的變化不明，合用后致過(guò)敏

11、性休克機(jī)率增高。復(fù)方丹參注射液引起過(guò)敏性休克53例（19962005），死亡的4例中，3例與右旋糖酐40合用。 與西藥針劑配伍 （配伍禁忌）中 藥 注 射 液配 伍 藥 物結(jié) 果復(fù)方丹參注射液維生素褐色沉淀VitC有效成分降低穿琥寧注射液環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培福新、硫酸妥布霉素、白霉素等沉淀維生素白色絮狀物葛根素注射液（普樂林）5碳酸氫鈉顏色加深刺五加注射液VitC有效成分降低雙嘧達(dá)莫、維拉帕米渾濁，沉淀茵桅黃注射液葡萄糖鹽水或生理鹽水有效成分含量降低清開靈注射液維生素、葡萄糖酸鈣、丁胺卡那霉素沉淀雙黃連粉針劑紅霉素紅霉素抗菌活性降低復(fù)方葡萄糖注射液雙黃連有效成分含量減低VitC雙黃連化學(xué)成分

12、發(fā)生改變,維生素含量降低妥布霉素或氯霉素白色沉淀復(fù)方大青葉注射液復(fù)方氨基比林注射液降溫作用減弱，毒性增強(qiáng)。生脈、參附、魚腥草注射液等氯霉素沉淀5.2 用藥劑量過(guò)大，濃度過(guò)高例：清開靈注射液劑量與嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，與發(fā)生率有關(guān)濃度與ADR嚴(yán)重程度有關(guān)，與發(fā)生率無(wú)關(guān)。 濃度越高，ADR越嚴(yán)重。（1 10稀釋）5.3 滴注速度滴速過(guò)快，短時(shí)間內(nèi)輸入的藥量過(guò)大易引起ADR。 清開靈：兒童2040滴/ min；成人4060滴/ min 復(fù)方丹參針：心血管病人30滴/min 緩慢滴注6. 其它處方過(guò)于復(fù)雜藥味多，基礎(chǔ)研究工作薄弱，成分不清，質(zhì)量難控。 109種中單味藥59種（）50種多味藥2 味藥，16 種（

13、14.68） 3 味藥，34 種（31.19）最多 12 味藥59種單味藥注射劑涉及51種原料，非法定品種37；有的復(fù)方注射劑6味原料中，非法定品種有4種。非法定品種，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等很少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依。難溶性的礦物質(zhì)和富含異種蛋白的動(dòng)物藥以及樹脂、樹膠類藥物也成為開發(fā)熱點(diǎn)，如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等。生產(chǎn)所用組方與原組方有差異，藥效及安全性對(duì)比研究缺乏。輔料等研究基礎(chǔ)薄弱，有些輔料無(wú)注射用標(biāo)準(zhǔn)添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑等化學(xué)合成中藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等雜質(zhì)過(guò)敏原物質(zhì)魚腥草：聚山梨酯80（吐溫80）輕度溶血穿琥寧：亞硫酸鹽：過(guò)敏性哮喘琥珀酸酐

14、：小鼠死亡、上呼吸道炎癥、胃損傷7. 未按中醫(yī)理論辯證使用辯證用藥與病癥表現(xiàn)的關(guān)系（急性腦梗死）辯證組：兼熱象29例予注射用丹參，無(wú)熱象16例予川芎嗪注射液非辯證組：隨機(jī)抽簽分別給予注射用丹參或川芎嗪注射液（存在部分藥證相符病例） 1例非熱象患者，使用丹參注射液后出現(xiàn)口淡不渴、手足不溫、周身沉重、倦怠嗜臥等不適。3例熱象患者，經(jīng)川芎嗪注射液治療出現(xiàn)不同程度面赤、口干多飲、口中異味、煩躁易怒、失眠、小便短赤，大便秘結(jié)等不適，換用寒涼之品后好轉(zhuǎn)。兩組治療后評(píng)分比較 P均美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(MMSE)、日常生活活動(dòng)能力量表(MBI)組別例數(shù)用藥前后中醫(yī)證候NI

15、HSS評(píng)分MMSE、MBI評(píng)分辯證組45下降P0.01升高P0.01改善非辯證組40下降P0.01升高P0.01加重王平平,高利,李寧等.辨證與非辨證使用中藥注射劑治療急性期腦梗死的對(duì)比觀察.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2008,15(2)證 型ADR發(fā)生率持續(xù)時(shí)間實(shí)證15.4%5hr緩解快虛實(shí)夾雜10%5hr虛寒證14.2%32hr緩解慢清開靈注射液ADR與證型關(guān)系清開靈注射液適用于實(shí)熱證不適用于虛寒證及厥脫證藥不對(duì)證的危害重則引致ADR，甚至致死輕則給患者帶來(lái)種種不適，影響患者生活質(zhì)量。（多見）藥不對(duì)證與ADR癥狀的關(guān)系發(fā)熱反應(yīng)清熱解毒類注射液對(duì)雖有體溫升高但屬中醫(yī)風(fēng)寒束表或風(fēng)寒束肺的患者，使

16、用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽(yáng)閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。慢性支氣管炎 并感染阻塞性肺氣腫靜滴雙黃連針嘔吐呃逆脾胃氣虛藥性寒涼敗胃損脾脾虛加重胃氣上逆腰痛及胃腸反應(yīng)清熱解毒類注射液、丹參注射液對(duì)素體陽(yáng)虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽(yáng)氣受損，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。+心悸、眩暈、血壓升高等補(bǔ)益類注射液對(duì)無(wú)體虛的患者使用補(bǔ)益類注射液則會(huì)出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。例：患者因頭昏、周身酸痛、血壓升高就診與臨床上遣藥未能準(zhǔn)確進(jìn)行辨證有關(guān)濕熱內(nèi)盛肝陽(yáng)上亢實(shí)熱證黃芪注射液（補(bǔ)氣）頭昏加重伴惡心、納呆，血壓持續(xù)升高濕熱加重肝

17、陽(yáng)更亢血壓持續(xù)升高菖郁溫膽湯葛根素注射液（化痰祛濕清熱，活血化瘀）實(shí)證、陰虛陽(yáng)盛忌用癥狀緩解四、中藥注射劑臨床使用 基本原則1選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。2. 辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。3. 嚴(yán)格掌握用法用量及療程。按照藥品說(shuō)明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過(guò)快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。4. 嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。5. 用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。6. 對(duì)老人、兒童、肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉统醮问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊邞?yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)長(zhǎng)期使用的在每療程間要有一定的時(shí)間間隔。7. 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。治療作用不可替代SARS救治膿毒血癥救治休克搶救中風(fēng)救治深入開展基礎(chǔ)研究工作化學(xué)組分、