骨腫瘤診療原則與方法

1、骨腫瘤診療原則與方法骨腫瘤發(fā)病率較低，在骨科范疇里是相對(duì)小眾的亞專科，規(guī)范化專 科醫(yī)師培訓(xùn)尚未普及，一度成為骨科中“陷阱”最多的?？?。近十年 來(lái)，隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，從組織病理學(xué)到分子探針，從單純手術(shù)到 綜合治療，骨腫瘤診斷方法和治療手段獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，越來(lái)越多 的骨科醫(yī)師關(guān)注并參與到骨腫瘤的治療中來(lái)?；诖耍悄[瘤診療的 原則與規(guī)范化亟待加強(qiáng)和推廣，傳統(tǒng)診斷方法和治療手段的再評(píng)價(jià)， 技術(shù)創(chuàng)新的適應(yīng)證及應(yīng)用范疇都值得關(guān)注。貫徹執(zhí)行這些原則和方 法，需要深刻領(lǐng)悟骨腫瘤的自然病程和生物學(xué)特性，做到“先診斷、 后治療”，“無(wú)診斷、勿治療”。骨腫瘤的診斷骨腫瘤的誤診誤治目前看來(lái)仍然不容忽視?？陀^因素

2、在于：骨腫瘤發(fā) 病率低，醫(yī)生缺乏足夠的臨床訓(xùn)練和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于腫瘤的鑒別診斷缺乏 認(rèn)識(shí)；主觀原因在于：醫(yī)生沒(méi)有按照已有的診療規(guī)范進(jìn)行臨床工作， 如未進(jìn)行基本的病史詢問(wèn)和物理體檢，沒(méi)有足夠的影像學(xué)檢查進(jìn)行輔 助支持，未進(jìn)行腫瘤組織活檢，將惡性腫瘤當(dāng)成良性病變治療，破壞 了腫瘤自然屏障導(dǎo)致腫瘤播散，即便再次徹底切除亦難以達(dá)到預(yù)期效 果?！芭R床、影像、病理三結(jié)合”一直是骨腫瘤?？漆t(yī)師堅(jiān)持的診斷 原則之一。在這里必須再次強(qiáng)調(diào)病史和體格檢查的重要性，作為臨床 第一手資料重要的獲得渠道，卻往往被醫(yī)生所忽視?，F(xiàn)代化的影像技 術(shù)發(fā)展迅速，不再局限于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、功能成像這些對(duì)于腫瘤診斷極為 重要的方法，醫(yī)療信息化建設(shè)

3、極大促進(jìn)了醫(yī)療數(shù)據(jù)的擴(kuò)展，影像數(shù)據(jù) 分析、人工智能模塊工具開(kāi)發(fā)層出不窮，影像組學(xué)概念開(kāi)始提出并實(shí) 踐運(yùn)用。計(jì)算機(jī)技術(shù)可以把影像資料轉(zhuǎn)化為可識(shí)別和讀取的量化數(shù)據(jù)，并和臨 床病理資料結(jié)合分析，再反饋于指導(dǎo)臨床運(yùn)用。與傳統(tǒng)影像數(shù)據(jù)基于 形態(tài)和結(jié)構(gòu)不同的是，影像組學(xué)技術(shù)對(duì)圖像提取后的分級(jí)分階統(tǒng)計(jì)特 征以及紋理提取、數(shù)據(jù)融合后所代表的臨床意義依靠多維度數(shù)據(jù)來(lái)實(shí) 現(xiàn)和展示。通過(guò)圖像獲取、圖像分割、特征提取和模型建立等步驟對(duì) 腫瘤特征及數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而指導(dǎo)臨床。在病理學(xué)診斷方面，傳統(tǒng) 的HE染色及免疫組化仍然是骨腫瘤診斷的重要方法，以往病理科提 供給臨床醫(yī)師的診斷信息包括腫瘤的性質(zhì)（良性，惡性，中間性），

4、 腫瘤組織來(lái)源，級(jí)別高低，是否轉(zhuǎn)移及臨床分期。隨著現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn) 步，個(gè)體化和“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出，病理專業(yè)邁進(jìn)分子診斷時(shí)代， 通過(guò)對(duì)腫瘤易感基因檢測(cè)，能夠發(fā)現(xiàn)并了解靶向基因發(fā)生的斷裂、融 合、異位等分子事件，從而幫助我們更好地理解腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn) 歸的規(guī)律，尋找病人適用的腫瘤靶向治療藥物，提高用藥效率和治療 效果，降低醫(yī)療費(fèi)用，使治療達(dá)到最好結(jié)果。典型的范例是骨巨細(xì)胞 瘤的H3F3A基因檢測(cè)的分子診斷，使臨床難以鑒別的骨巨細(xì)胞瘤能夠 明確診斷，同時(shí)骨巨細(xì)胞瘤中kB受體活化因子配體（RANKL）抑制 劑地諾單抗的臨床應(yīng)用是基于對(duì)RANK/RANKL的檢測(cè)，是目前針對(duì)包 括骨巨細(xì)胞瘤的疾病轉(zhuǎn)化

5、研究的典范。地諾單抗與RANK有高特異性 親和作用，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK從而阻斷RANK與配體RANKL的組合，負(fù)反饋抑制骨吸收信號(hào)通路傳導(dǎo)，中斷骨吸收溶解破壞的惡性循環(huán)， 重新建立骨破壞和骨修復(fù)的動(dòng)態(tài)平衡，疾病進(jìn)展控制率在90%以上， 本期專題中楊彩虹團(tuán)隊(duì)對(duì)地諾單抗STAT3信號(hào)通路抑制骨巨細(xì)胞瘤 進(jìn)行了相關(guān)探索研究，希望有更多的研究關(guān)注于骨腫瘤的診斷，使之 不斷的豐富與發(fā)展。骨科腫瘤治療的原則骨腫瘤學(xué)所涵蓋的內(nèi)容包括骨科學(xué)和腫瘤學(xué)，因此，對(duì)本?？萍膊〉?診斷與治療宜從這兩方面來(lái)探討。內(nèi)容涵蓋腫瘤的生長(zhǎng)方式和包膜形 成、宿主的局部反應(yīng)、宿主和腫瘤的相互作用、自然屏障、解剖間室、 局部復(fù)發(fā)和

6、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷和功能重建等。在對(duì)惡性骨腫瘤 的治療上也要首先滿足腫瘤學(xué)的要求，根據(jù)Enneking理論在安全外 科邊界下切除腫瘤。非腫瘤?？漆t(yī)生常易過(guò)分重視肢體功能學(xué)的保留 及重建，忽略腫瘤學(xué)切除的原則，犧牲腫瘤邊界而保留功能需求的初 衷，最終將會(huì)同時(shí)失去二者。惡性腫瘤的生物學(xué)行為對(duì)于保肢及生命 存活至關(guān)重要，骨及軟組織功能重建的優(yōu)劣與生活質(zhì)量息息相關(guān)。臨 床上的諸多困惑和問(wèn)題，最終可以歸結(jié)為腫瘤學(xué)和骨科學(xué)孰為優(yōu)先原 則。惡性骨腫瘤局部復(fù)發(fā)除了增加再截肢的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加劇了生物學(xué) 行為的惡性轉(zhuǎn)變，遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)急劇上升，而這正是絕大部分惡性骨 腫瘤病人的死亡原因。故而，腫瘤學(xué)的控制應(yīng)作為首

7、要目標(biāo)，一旦腫 瘤學(xué)失敗，再完美的骨科重建也成為空談。從腫瘤學(xué)角度了解惡性骨腫瘤，需要首先深刻理解它的分期系統(tǒng)。分 期的目的：便于同行間對(duì)相同危險(xiǎn)因素的病人進(jìn)行分類，評(píng)估病人 的預(yù)后；制定治療計(jì)劃的依據(jù)；評(píng)價(jià)治療效果。它具備幾個(gè)重要 的參數(shù)：腫瘤分化程度、腫瘤發(fā)生部位、是否合并遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移等。腫瘤 初始和治療后影像學(xué)及組織病理學(xué)的評(píng)估，腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星灶 不穩(wěn)定性等指標(biāo)可以為醫(yī)生制定合理方案提供決策依據(jù)。治療前完備 的影像學(xué)檢查，多學(xué)科協(xié)作及討論制定嚴(yán)格的術(shù)前計(jì)劃，鎖定危險(xiǎn)因 素及部位，術(shù)后標(biāo)本評(píng)估驗(yàn)證危險(xiǎn)因素的處理結(jié)果及安全外科邊界的 獲得與否均是腫瘤學(xué)治療關(guān)鍵因素。在現(xiàn)實(shí)工作中不同的專家治

8、療方 法迥異，不同的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)可能來(lái)源于經(jīng)驗(yàn)而不是臨床研究結(jié)果。先對(duì) 手術(shù)標(biāo)本的外科邊界進(jìn)行分析，然后通過(guò)隨訪得出結(jié)論是積累臨床證 據(jù)的好方法；對(duì)治療的病人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，也是獲取臨床證據(jù) 的可靠來(lái)源。由于骨腫瘤的發(fā)病率低，難以在單中心積累足夠的樣本， 單純的病例分析也不失為一種證據(jù)的來(lái)源，本期專題中沙漠團(tuán)隊(duì)對(duì)于 腫瘤治療的傳統(tǒng)方法一一旋轉(zhuǎn)成形術(shù)這一罕見(jiàn)術(shù)式進(jìn)行了總結(jié)，是一 種有益的嘗試；老年骨肉瘤的發(fā)病率極低，本期專題中于秀淳團(tuán)隊(duì)對(duì) 于4060歲年齡段骨肉瘤治療采用多中心研究，更容易積累病例，減 少偏倚，使臨床結(jié)果中的腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)更具有信服力，值得借鑒。骨科重建治療原則與方法 骨腫瘤學(xué)的另一

9、個(gè)重要內(nèi)涵就是骨科學(xué)重建問(wèn)題。隨著外科技術(shù)、重 建材料學(xué)及輔助治療的進(jìn)展，骨科重建技術(shù)的快速發(fā)展，能夠在保證 腫瘤徹底去除的前提下，通過(guò)手術(shù)重建肢體的功能。重建材料常見(jiàn)的 是大塊異體骨、人工定制/組配型假體以及復(fù)合型材料（生物型和機(jī) 械型），近年來(lái)快速發(fā)展的3D打印技術(shù)也為重建方式提供了個(gè)性化 的選擇。理論上并沒(méi)有哪種重建方式是完美無(wú)缺的。生物型重建包括 運(yùn)用自體骨、異體骨和滅活再植技術(shù)，異體骨的高并發(fā)癥和滅活骨再 植術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)限制了其廣泛使用。不可忽視的是高級(jí)別惡性骨腫 瘤術(shù)后化療也是影響重建方式選擇的重要因素之一。早期恢復(fù)功能對(duì) 于腫瘤病人至關(guān)重要，此外，功能重建的持久耐用也是重要考量

10、指標(biāo)。 腫瘤學(xué)治療效果快速發(fā)展，病人生存期不斷延長(zhǎng)，也對(duì)持久耐用的重 建方式選擇提出了新的要求。大塊自體骨移植重建 自體骨移植物的最大優(yōu)勢(shì)是愈合快、免 疫反應(yīng)及感染性疾病傳播概率小，但缺點(diǎn)是來(lái)源有限以及人們對(duì)于自 身供體取材導(dǎo)致殘缺的接受度下降而難以廣泛使用。同時(shí)，從腫瘤學(xué) 角度考慮，自體骨采集時(shí)，需使用單獨(dú)的器械而不能讓腫瘤污染。最 常用的自體骨采集區(qū)域是骼嵴的松質(zhì)骨。雖然大段腓骨和肋骨也常作 為移植供區(qū)，但是采骨量仍十分有限，一旦供區(qū)少于骨缺損范圍，則 自體骨移植的短板凸顯。另一方面，帶血管蒂的自體骨移植物感染率 低于非血管化移植物，而愈合率大大提高。最常用的是帶血管蒂游離 腓骨移植重建，

11、在實(shí)際操作中，血管化的自體骨移植物對(duì)手術(shù)技術(shù)的 要求很高，一定程度上限制了其廣泛運(yùn)用。自體瘤骨滅活再植重建作為歷史的產(chǎn)物，對(duì)于腫瘤溶骨破壞未造成主體結(jié)構(gòu)損壞、非大片硬化型成骨的前提下，將腫瘤瘤段滅活 再植重建骨缺損曾經(jīng)是主流的選擇。早期缺乏骨庫(kù)支持、腫瘤型假體 相對(duì)費(fèi)用昂貴且制作周期較長(zhǎng)、有些地區(qū)甚至無(wú)假體可用，滅活再植 技術(shù)顯得難能可貴，成為骨缺損的重要重建方式，且由于匹配性高， 愈合率滿意，現(xiàn)今仍不失為一種良好的選擇。對(duì)于滅活的方法，既往 常用的包括高溫煮沸、術(shù)中放射滅活、酒精滅活、高滲鹽水以及液氮 冷凍等，此類方法殺傷腫瘤的同時(shí)，骨強(qiáng)度也會(huì)有不同程度的下降。 我國(guó)最早由北京積水潭醫(yī)院提出

12、的95%的酒精浸泡瘤骨30 min的酒 精滅活再植術(shù)，曾經(jīng)推廣到全國(guó)。大塊/大段異體骨移植重建基于大型骨庫(kù)的建設(shè)和發(fā)展，并可提供各種型號(hào)及尺寸的供體材料，大塊/大段異體移植骨廣泛用于 骨腫瘤切除術(shù)后重建。異體骨上可以留存韌帶，或移植后供軟組織附 麗，通過(guò)肌肉的黏附保持軟組織張力和關(guān)節(jié)穩(wěn)定，都成為此類重建的 閃光點(diǎn)。大塊/大段異體骨移植重建的主要并發(fā)癥有骨折（約18%）、 不愈合（約17%）、感染（約10%）。骨折并發(fā)癥可通過(guò)局部?jī)?nèi)固定 輔以植骨來(lái)解決。異體骨與宿主骨不愈合時(shí)會(huì)比較棘手，大約50%可 通過(guò)再次植骨或其他治療后骨愈合。感染一旦出現(xiàn)則往往很難控制， 絕大多數(shù)病人最終難免取出異體骨，骨

13、盆部位發(fā)生感染則取出率更 高。良好的軟組織覆蓋和血運(yùn)是減少并發(fā)癥的重要方法。腫瘤型人工假體置換重建腫瘤型人工假體置換重建骨腫瘤切除后大段骨缺損在近年來(lái)逐漸成為主流，與生物重建比較，人工 假體重建的優(yōu)勢(shì)：術(shù)后可提供即刻穩(wěn)定，人工假體及內(nèi)植物持久耐用， 隨訪功能滿意，早期并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)異體骨等生物重建降低。病人 肢體無(wú)需等待愈合時(shí)間，無(wú)骨不愈合之憂，生活質(zhì)量較高，對(duì)于預(yù)計(jì) 生存期短的病人具有重要意義。同樣人工假體置換也存在諸多并發(fā) 癥，根據(jù)國(guó)際保肢協(xié)會(huì)（ISOLS）五型失敗因素分析，無(wú)菌性松動(dòng)最 為常見(jiàn)。感染發(fā)生率約為5%，但是治療最為棘手，保守治療常常難 以奏效而需要取出假體。假體感染后常需要

14、徹底清創(chuàng)灌洗、臨時(shí)抗生 素假體間隔物并選擇敏感抗生素，II期翻修是目前的主要方法。對(duì)于 無(wú)菌性松動(dòng)這類并發(fā)癥，腫瘤型假體幾乎難以幸免。復(fù)合材料重建生物工程和材料學(xué)科的發(fā)展為復(fù)合重建技術(shù)奠定了理論和物質(zhì)基礎(chǔ)，生物、機(jī)械及其他人造材料的聯(lián)合運(yùn)用拓 展了復(fù)合重建的方法和空間，骨腫瘤切除后缺損進(jìn)行復(fù)合重建已有卓 有成效的報(bào)道。自體/異體骨和人工假體是目前較常用的復(fù)合重建方 法之一。復(fù)合重建的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)合了生物重建愈合后的持久耐用和人工 假體重建的即刻功能恢復(fù)。常用的帶血管蒂自體骨移植和異體骨復(fù)合 重建大段骨缺損，愈合效率高于單純異體骨，且一旦愈合即無(wú)后顧之 憂。復(fù)合重建（自體/異體骨）假體的失敗率低于單

15、純假體重建，它 雖然結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，但也兼具兩者的并發(fā)癥發(fā)生率。長(zhǎng)骨干腫瘤 相對(duì)干骺端腫瘤來(lái)說(shuō)，能夠進(jìn)行關(guān)節(jié)保留而對(duì)功能的影響相對(duì)較小。 本期專題中李浩淼團(tuán)隊(duì)采取的節(jié)段性假體復(fù)合移植治療方法，作為一 種有益的嘗試，需要長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證臨床效果。預(yù)后的評(píng)估和隨訪骨腫瘤的治療效果需要標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)律隨訪來(lái)揭示最終的結(jié)果，同時(shí)預(yù) 后的評(píng)價(jià)與治療原則和方法又密切相關(guān)。在正確診斷前提下，恰當(dāng)?shù)?腫瘤學(xué)治療和骨科重建預(yù)后為佳，反之預(yù)后不良，往往表現(xiàn)為腫瘤學(xué) 的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以及嚴(yán)重的重建并發(fā)癥。相對(duì)于原發(fā)惡性骨腫瘤，轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率約為原發(fā)骨腫瘤的數(shù)十倍。 并且隨著治療手段的不斷發(fā)展，癌癥治療效果顯著提高，生存期明顯 延長(zhǎng)，與此同時(shí)，癌癥發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率和發(fā)病率也大大上升，而最 易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的部位也就是中軸骨，這對(duì)于骨腫瘤醫(yī)師來(lái)說(shuō)，未來(lái)將 面對(duì)大量的轉(zhuǎn)移癌病例。小