百草枯的中毒機理及搶救治療

1、 百草枯中毒 基礎(chǔ)與臨床研究進展1除草劑分類 一、苯氧羧酸類 2,4-滴；2,4-滴丁酯；2,4,5-滴；2-甲-4-氯；2-甲-4氯鈉；麥草畏(百草敵)；禾草靈(伊洛克桑)；酚硫殺(芳米大)；精噁唑禾草靈(膘馬、威霸)；二氯喹啉酸(快殺稗)；精喹禾靈(精禾草克)；除草靈(高特克)等。 世界范圍內(nèi)應(yīng)用的除草劑有10余類100余種2除草劑分類二、均三氮苯類 西瑪津(田保凈)，西瑪凈(甲硫雙乙嗪)，西瑪通，撲草凈(甲氧雙丙嗪)，乙基撲草凈，敵草凈(甲撲凈)、戊草凈(二甲丙乙凈)，嗪草酮(賽克、立克除、敵麥布)，莠去津(阿特拉津)，撲滅津(撲草津)，特丁凈(麥田凈)，莠滅凈(阿滅凈)，甲撲通等。3除

2、草劑分類 三、取代脲類 敵草?。焕嚷。划惐?；綠麥隆；滅草隆；沙草隆(甲基殺草隆)；伏草??；農(nóng)夢特(四氟脲；莠谷隆)；非草??；冬播寧(甲基冬播寧)，除草一號(南開一號)；賽苯隆(脫葉靈、脫葉脲)；氯磺??；綠秀??；異草完?。患奏谆锹?；氯嘧磺?。患谆锹?合力、甲氧嗪磺隆)；胺苯磺??；醚磺隆(莎多伏)；煙嘧磺隆(玉農(nóng)樂)；苯磺隆(巨星、麥磺隆、闊葉凈)等。4除草劑分類 四、二苯醚類 除草醚；滅草醚(甲氧除草醚、氯硝醚）；甲酯除草醚；茅毒(治草醚、甲羧除草醚)；乙氧氟草醚；草枯醚；雜草焚(三氟羧草醚)；敵草腈(二氯苯腈)；克闊樂等。5除草劑分類 五、氨基甲酸酯類 燕麥敵（中等毒） 燕麥靈、禾大壯、殺

3、草丹等（低毒） 六、有機磷類 草甘膦(鎮(zhèn)草寧，農(nóng)達，羅達普)；消草磷(胺草靈，胺草磷)；鄰甲消草磷(草胺磷，克蔓磷)；雙丙氨磷(MW-801)；哌草磷(甲環(huán)草磷)；草丁磷；莎稗磷等。6除草劑分類七、酰胺類(amides) 敵稗(斯達姆)；丁草胺(去草胺、滅草特、馬歇特)；甲草胺(拉索、草不綠、雜草鎖、澳特拉索)；丙草胺(掃弗特)；新燕靈；特瑞多；大惠利(苯丙酰草胺、敵草胺、草萘胺、萘氧丙草胺)；氟磺胺草醚(氟磺草、虎威、除豆莠)；異丙甲草胺(都爾、甲氧毒草胺)；乙草胺(禾耐斯)；毒草安(撲草胺)；殺草胺；乙基乙草安；丙噻安(Select )等。均屬低毒性農(nóng)藥。 7除草劑分類八、吡啶類(Pyri

4、bines) 百草枯(對草快、克蕪蹤、泊拉夸特、Paraquat)；敵草快(雙快)；吡氟禾草靈(穩(wěn)殺得、氟草除、氟草靈)；精吡氟禾草靈(精穩(wěn)殺得)；毒草定(毒莠定)；蓋草能(吡氟乙草靈、氯氟草除)；高效吡氟氯草靈(高效蓋草能）；雙苯唑快(草吡唑、野燕枯)；氟草定(使它隆、治莠靈)；燕麥枯(野麥枯)等。 8除草劑分類九、二硝基苯胺類 氟樂靈(茄科靈、特福力、氟特力)；甲砜樂靈；抑芽敏；二甲戊樂靈；丁樂靈(Butralin)；二乙氟樂胺(敵樂胺、Ddinitramine)；雙苯酰草胺(二甲二苯乙酰胺、Diphenamid)等。9除草劑分類十、其他類除草劑 殺草敏(Pyrazon)；滅革松(苯達松、

5、噻草平、百草克、排草丹、Bentazone)；禾草滅(alloxydim sodium)；嗯草酮(農(nóng)思它、Oxadiazon)；拿捕凈(乙草丁、硫乙草滅、稀禾啶、Sethoxydim)；氨氯萘醌；氟草凈；烯草酮(樂通、Clethodim)等。 10百草枯中毒11背景百草枯(克蕪蹤，對草快，PQ) 聯(lián)吡啶類除草劑，化學(xué)名1,1-二甲基-4,4-聯(lián)吡啶-2-氯化物, 其結(jié)構(gòu)式：121892年人工合成；1932年用作氧化-還原反應(yīng)指示劑；1955年發(fā)現(xiàn)其除草作用；1962年，作為除草劑應(yīng)用于農(nóng)業(yè)，因其除草作用強大，無環(huán)境污染，迅速在130多個國家推廣使用。1966年，英國醫(yī)學(xué)家Bullivant首先

6、描述了2例百草枯意外中毒死亡事件，隨后世界各地相繼報道百草枯中毒病例。1985年，國內(nèi)臺灣首次報道20例；1991年，大陸中山醫(yī)科大學(xué)劉金來首次報道2例，汕頭市中心醫(yī)院陳紀平醫(yī)師等報道了20例，王海安醫(yī)師等于1993年報道了海南島的2例。以后大陸有大量的病例報告。131、速效觸殺型，噴灑后很快發(fā)揮作用，接觸土壤后迅速失活且無殘留。正常使用情況下對野生動物和環(huán)境無危害。正確使用對作業(yè)人員無不良影響。2、使用這種除草劑可減少耕種作業(yè)，有助于防止土壤被侵蝕，保持土壤濕度，有利于 “免耕農(nóng)業(yè)”或“直播農(nóng)業(yè)”開展。3、在發(fā)達國家和發(fā)展中國家，百草枯被廣泛的在多種作物上使用，促進了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力提高。百草枯作

7、用特點14 1、我國是個農(nóng)業(yè)大國，百草枯中毒日漸普遍。 2、在某些地區(qū)已成為繼有機磷農(nóng)藥中毒之后的第二位農(nóng)藥中毒。隨著其在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的廣泛應(yīng)用，中毒的趨勢還在增強。 3、中毒后臨床治療效果仍然令人悲觀，在亞洲的病死率通常在7580。百草枯中毒總病死率為25%75%，口服20%原液者則高達95%，已引起了全球性的關(guān)注。 15 理化性質(zhì)及藥代動力學(xué) 理化性質(zhì)： 純品為白色晶體，無味，易溶于水，微溶于酒精，在酸性及中性溶液中穩(wěn)定，遇堿水解。市售產(chǎn)品為20溶液(淡綠色液體)。藥代動力學(xué)： 1、PQ可經(jīng)皮膚、呼吸道、消化道吸收。 2、口服吸收率為515，主要吸收部位在小腸，大部分經(jīng)糞便排泄，吸收后30分鐘

8、至4小時內(nèi)達血濃度峰值，1520小時血漿濃度緩慢下降。 3、 PQ在體內(nèi)分布廣泛，以肺中濃度較高，其濃度可為血液濃度的1090倍。在肌組織中存留時間較長，平均半衰期84小時。 4、與血漿蛋白結(jié)合率很低，主要以原形從腎臟排出。16百草枯毒理作用 屬中等毒類。大鼠經(jīng)口LD50為100-262mg/kg。急性中毒5-6天死亡的大鼠，肺部呈水腫、淤血、肺泡內(nèi)出血;如存活10天以上，肺部主要呈纖維化；人經(jīng)口致死量20-40 mg/kg (20%溶液克無蹤5-15ml)。人經(jīng)口致死量5-15ml(20%溶液)。人中毒24天死亡者可見肺泡壁彌漫性纖維化及透明膜形成，肺泡上皮細胞脫落，致肺泡腔狹?。荒I、肝等臟

9、器充血、水腫。 17百草枯中毒的發(fā)病機制 百草枯為電子受體，吸收后可分布于各組織器官，由于百草枯的結(jié)構(gòu)和多胺相似而被肺泡細胞主動攝取，特別富積于肺臟的I型和II型肺泡細胞。18百草枯中毒的發(fā)病機制一產(chǎn)生大量的氧自由基： 1、PQ先被NADPH轉(zhuǎn)化為PQ+，PQ+再與O2作用產(chǎn)生O2-，在SOD的作用下，O2-轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2，透過細胞膜，在由鐵催化的Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)中，可迅速形成羥自由基OH-，引起脂質(zhì)過氧化等一系列鏈鎖反應(yīng)，生成更多的自由基。 2、PQ+H2O2，在鐵存在的情況下也能產(chǎn)生OH-，通過產(chǎn)生自由基，使體內(nèi)巰基化合物、SOD含量減少，影響機體的抗氧化作用，誘導(dǎo)

10、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使蛋白質(zhì)交聯(lián)、失活，DNA直接損傷以及誘導(dǎo)細胞凋亡，最終導(dǎo)致一系列病理變化。 19 百草枯中毒的發(fā)病機制 二胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡： (1)大量的氧自由基可引發(fā)細胞膜的脂質(zhì)過氧化，使膜通透性增高，鈣通道開放，細胞外鈣順濃度梯度大量內(nèi)流； (2)膜上Na+-K+-ATP酶失活，可使細胞內(nèi)Na+升高，Na+-Ca2+交換增強； (3)線粒體膜流動性的降低可導(dǎo)致氧化磷酸化功能受損，ATP生成障礙，使胞膜及肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，不能排出和攝取細胞漿中過多的鈣，致使胞漿中游離鈣濃度增高。 (4)Minakata的研究認為亦可能與Ca2+-Mg2+失衡或Mg2+缺乏有關(guān)。 20百草枯中毒的發(fā)病機制

11、 鈣超載可通過以下途徑加重細胞損害： (1)抑制ATP的合成，加速ATP分解，使細胞能量缺乏； (2)可使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嘌呤氧化酶，促進氧自由基和其他自由基生成； (3)改變細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的功能，激活蛋白酶，破壞細胞膜及細胞骨架，使細胞膜的通透性升高，更多的鈣離子內(nèi)流； (4)細胞漿中過多的鈣最終形成磷酸鹽沉積于線粒體，使線粒體結(jié)構(gòu)及功能破壞。 曹鈺等實驗發(fā)現(xiàn)，使用金屬離子螫合劑依地酸鈣鈉可與鈣離子螯合生成可溶的絡(luò)合物，從而減輕細胞內(nèi)鈣超載，降低細胞膜的高通透性，減輕PQ損傷。 21百草枯中毒的發(fā)病機制 三炎性介質(zhì)釋放引發(fā)MODS： 1、近年來已有學(xué)者關(guān)注急性中毒與全身炎癥反應(yīng)綜合征(SI

12、RS)及MODS的關(guān)系。 2、PQ有強烈的刺激和腐蝕作用，可造成機體一系列的應(yīng)激反應(yīng)，刺激神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)釋放大量炎性介質(zhì)。 3、Venkatesan提出PQ中毒早期，有大量炎性細胞和免疫細胞浸潤，分泌多種遞質(zhì)。 4、王偉華等報道，急性百草枯中毒伴MODS患者血漿內(nèi)皮素(ET)水平較正常對照組明顯升高，并與反映百草枯中毒缺氧程度的敏感指標(biāo)PaO2呈顯著負相關(guān)，與代表心、肝、腎功能的CK-MB、cTnI、LDH、ALT、AST、BUN、SCr呈正相關(guān)，提示ET可能參與了PQ中毒后MODS的發(fā)病過程，并與其損傷程度密切相關(guān)。 22百草枯中毒的發(fā)病機制四能量合成和利用障礙： 1、PQ導(dǎo)致NAD

13、PH大量氧化消耗，使許多NADPH參與的生化反應(yīng)無法進行，競爭性抑制干擾呼吸鏈電子傳遞，影響生物氧化磷酸化，使能量合成減少至停止，引起細胞衰竭。 2、此外，有人發(fā)現(xiàn)重度PQ中毒患者其氧耗量明顯增加，而心臟收縮功能受抑制導(dǎo)致氧運指數(shù)明顯降低，加重臟器功能損害。晚期肺纖維化導(dǎo)致機體嚴重缺氧，加重臟器損害。 23百草枯中毒的發(fā)病機制五PQ中毒中晚期肺纖維化的機制： 1、 PQ體內(nèi)代謝特點與肺纖維化密切相關(guān)：肺部具有胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，PQ的結(jié)構(gòu)與多胺相似，可通過細胞膜對胺類物質(zhì)的主動轉(zhuǎn)運機制，被肺泡型和型細胞主動攝取和蓄積，同時由于肺含氧豐富，促進其氧化性損害，故肺臟受損最突出且嚴重，引起肺泡腫脹、變

14、性和壞死，抑制肺表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生。 基本病變?yōu)樵鲋承约氈夤苎缀头闻菅?。肺的形態(tài)學(xué)變化取決于攝入后生存期的長短。在1周內(nèi)死亡者，示肺充血、水腫，肺臟重量增加，類似于氧中毒。生存期超過1周者，肺泡滲出物機化、單核細胞浸潤、出血和間質(zhì)成纖維細胞增生、肺泡間質(zhì)增厚，其結(jié)果發(fā)生廣泛的纖維化，形成蜂窩狀肺及細支氣管擴張，稱為百草枯肺(paraquet lung)，最后呼吸衰竭而死亡。24百草枯中毒的發(fā)病機制 2、炎癥反應(yīng)在肺纖維化中的作用： 早期發(fā)現(xiàn)，肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液內(nèi)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增多，之后，發(fā)現(xiàn)這些細胞被激活，釋放許多產(chǎn)物(如蛋白酶和氧化物)，損傷肺實質(zhì)細胞，纖維母細胞遷移

15、到損傷區(qū)域，并且被激活分泌膠原蛋白和其它基質(zhì)蛋白，同時釋放蛋白酶降解和重塑基質(zhì)蛋白。一方面破壞I型膠原和肺泡壁，影響病變的可逆性，另一方面誘導(dǎo)成纖維細胞增生最終形成肺間質(zhì)纖維化。 最近，Giulivi提出PQ中毒早期肺內(nèi)有中性粒細胞的浸潤、積聚，并釋放大量氧化物，加重氧自由基的損傷作用，引起肺水腫、胸腔積液。 25百草枯中毒的發(fā)病機制3、基質(zhì)金屬蛋白酶在肺纖維化中的作用： (1)細胞外基質(zhì)合成與降解失衡是肺纖維化重要的病理生理因素。 (2)Ruiz等研究發(fā)現(xiàn)，在PQ中毒所致肺纖維化小鼠模型中，不同階段基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)有著不同的變化，MMP-9在炎癥反應(yīng)階段增加，MMP-2在肺纖維化期

16、顯著上調(diào)， MMPs及其組織抑制物(TIMPs)之間的不平衡，過度的凝膠分解活性(gelatinolytic activity)和肺泡上皮凋亡共同參與了肺纖維化的產(chǎn)生。 (3)研究表明，多種促纖維化因子如胰島素樣生長因子(IGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-)和TNF-a等是肺纖維化起動和發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子，MMPs可通過介導(dǎo)上述促纖維化因子的激活和釋放而在肺纖維化病變的進程中發(fā)揮重要作用。 26百草枯中毒的發(fā)病機制 4、前炎癥反應(yīng)因子(Preinflammation Cytokine, PIC)在急性肺損傷發(fā)病過程中起重要作用： 近年來研究表明，以巨噬細胞為主的效應(yīng)細胞釋放出大量PIC，包括

17、TNF-、ILs以及IFN-、磷脂酶A2(PLA2)、血小板活化因子(PAF)等，引起肺組織一系列病理損害。另外，ET作為內(nèi)皮細胞合成并釋放的具有強大收縮血管作用的多功能細胞因子，能激活多形核白細胞(PMN)，使之釋放活性氧(ROS)、PLA2、PAF、TNF、IL-1、IL-8等炎性介質(zhì)，而具有PIC樣作用。通過這些細胞因子對微血管內(nèi)皮細胞上黏附分子的上調(diào)作用，啟動炎癥反應(yīng)及中性粒細胞在肺間質(zhì)的募集和浸潤，增加血管漏出，引起肺損傷；同時這些細胞因子又可刺激ET的合成與釋放，以上環(huán)節(jié)相互誘導(dǎo)，形成惡性循環(huán)，加重肺損傷。27臨床表現(xiàn)1、局部刺激反應(yīng)： 皮 膚-接觸性皮炎 、紅斑、 水皰、 潰瘍。

18、 眼 睛-結(jié)膜、角膜灼傷。 呼吸道咳嗽、出血。 消化道-口腔、咽腔燒灼感、糜爛、潰瘍、消化道出血等。 282、全身中毒表現(xiàn)（任何途徑吸收） (1)消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、 便血、肝大、黃疸等。(2)呼吸系統(tǒng)(癥狀最突出)：呼吸困難、 紫紺、肺部濕羅音等。大量口服者，24小時內(nèi)肺水腫、出血，1-3天死于ARDS。此間經(jīng)搶救存活者，部分病人在10-14天可出現(xiàn)遲發(fā)性肺纖維化，進行性呼吸 困難，呼衰死亡。非大量吸收者，開始肺部癥狀可不明顯，1-2周發(fā)生肺纖維化，肺不張、炎癥、滲出、肺功能異常。 (3)泌尿系：膀胱炎、急性腎衰。29(4)循環(huán)系統(tǒng)：嚴重者可發(fā)生心肌損害，心律失常，血壓下降，循

19、環(huán)衰竭。(5)神經(jīng)系統(tǒng)：可有頭痛、頭暈、抽搐、幻覺等。亦有部分患者神志較清楚。近來研究表明,百草枯可以通過血腦屏障,使神經(jīng)元caspase23酶活性增高,誘導(dǎo)大腦皮層神經(jīng)元與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡,并使多巴胺受體磷酸化抑制,產(chǎn)生帕金森氏癥狀。(6)其他： 如發(fā)熱、也可發(fā)生精神癥狀；貧血或血小板減少這也有報道；個別病例有高鐵血紅蛋白癥。303、輔助檢查： (1)肺X線片、CT可見中毒早期(3天1周)，主要為滲出性病變：肺泡與支氣管、細支氣管炎性滲出，影像學(xué)表現(xiàn)可見點、片狀陰影，肺部透亮度減低或呈毛玻璃狀。中期(12周)，出現(xiàn)肺實變或大片實變，同時出現(xiàn)部分肺纖維化。后期(2周后)，出現(xiàn)肺纖維化及肺

20、不張。心影擴大或顯示心包積液。 (2)血Rt見白細胞升高，肝腎功能損害，ECG見心肌缺氧損傷或壞死等表現(xiàn)。血氣分析見低氧血癥、呼吸性堿中毒或呼吸性酸中毒，血液及尿液毒物分析可見不同程度百草枯成分。31百草枯中毒患者肺部CT32臨床分型 中毒程度分級目前尚無國家標(biāo)準，參考分級指標(biāo)為：1.輕度中毒: 百草枯攝入量40mg/kg，有嚴重的消化道癥狀，口咽部腐蝕潰爛，伴多臟器功能衰竭，數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)死亡。33中毒的診斷 臨床上依據(jù)下列證據(jù)做出迅速判斷：百草枯服用史患者本人或其他知情者的描述。百草枯服用的證據(jù)(自殺的遺書、空的百草枯包裝、殘留物；其中，克無蹤有特殊氣味和顏色)。臨床征象：嘔吐、粘膜紅腫、

21、疼痛、糜爛或潰瘍形成(一般于口服后數(shù)小時出現(xiàn))。特別是克無蹤可出現(xiàn)劇烈嘔吐。34實驗室檢測 血清百草枯定量分析:判斷病情的嚴重程度和預(yù)后1.所采樣本必須是患者攝入百草枯4個小時后 的血樣；2.樣本保存在塑料試管內(nèi)，不可用玻璃試管。 3536百草枯中毒治療 強調(diào)指出：尚無無特效解毒劑，需要綜合治療！37百草枯中毒治療1清除消化道的毒物，此為救治成功的關(guān)鍵措施之一，務(wù)必加以重視！ (1) 催吐 特別是現(xiàn)場處置時，不失為緊急排毒措施。 (2)洗胃 PQ主要在小腸吸收，若在PQ進入小腸前洗胃，將大大減少PQ入血的濃度，盡早徹底洗胃成為改善預(yù)后的因素之一。可用2NaHC03溶液洗胃。通常洗胃液不少于5L

22、。 (3)吸附 常用的吸附劑為漂白土和活性碳。每100g漂白土可吸附6g PQ，通常配成15漂白土懸浮液和7皂土懸浮液，可少量頻服，而1000 ml頓服患者多不耐受而嘔吐，影響吸附效果。我們通常讓患者保持每天大便12次以上，每日15漂白土500 ml頻服35d，直到綠色大便消失。100g活性碳可吸附810g PQ，可用活性碳懸浮液洗胃導(dǎo)瀉。有資料顯示漂白土可致高鈣血癥和糞石性腸梗阻，應(yīng)引起注意。力爭12小時內(nèi)成功導(dǎo)瀉。 38 甘露醇，硫酸鎂，甚至全消化道灌洗，盡快排出含有吸附劑的大便。生大黃具有抗過氧化損傷，抑制炎性反應(yīng)，又有導(dǎo)瀉的功效，臨床試用有一定效果。 當(dāng)然，國外學(xué)者對洗胃和導(dǎo)瀉的效果提

23、出質(zhì)疑，認為缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，我們在實際工作中采用多種導(dǎo)瀉措施，如何盡快成功導(dǎo)瀉，有待臨床研究完善。 （4）導(dǎo)瀉392及時清除血液中的PQ 補液、利尿：有學(xué)者主張補液、利尿，開始每日尿量維持在1216 L，而有些學(xué)者持反對意見，認為利尿作用有限，而且增加肺水腫和腎功能衰竭的可能，不應(yīng)提倡。我們要求在無明顯腎功能受損情況下，特別是中毒初期3天每日補液量在25003000 ml，同時，加強利尿。40 血液凈化： 目前臨床廣泛應(yīng)用血液灌流(HP)，血液透析(HD)，持續(xù)動靜脈過濾(CAVH)治療PQ中毒。特別是HP，在血中PQ低于0.2mg/L時仍有清除作用。HP和HD聯(lián)合應(yīng)用可增加PQ的清除率，

24、但對其能否改變PQ中毒預(yù)后有不同的看法。 我們認為HP和HD對血中PQ有肯定的清除作用。要求洗胃及灌服吸附劑導(dǎo)瀉劑后立即進行血液凈化(活性碳灌流36小時)，連續(xù)34次。以后，根據(jù)病情需要，采取持續(xù)動靜脈過濾，其目的清除炎性介質(zhì)。目前進行的方法為間斷12小時一次。413.抗脂質(zhì)過氧化 鑒于百草枯的毒性作用是通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致的,維生素E,維生素C,過氧化氫酶,超氧化劑物歧化酶,谷胱甘肽和乙酰半胱氨酸作為抗氧化劑在百草枯中毒中使用,但是都不能明顯降低百草枯的毒性作用。亦有通過聯(lián)合使用兩種抗氧化劑來抑制百草枯的毒性作用,其作用有待進一步驗證。 在過去的十年里,大量研究發(fā)現(xiàn):褪黑激素對自由基誘導(dǎo)氧化應(yīng)激

25、所致的細胞組織和器官損傷有保護作用。褪黑激素通過清除羥基、過氧化氫、過氧亞硝酸鹽陰離子等發(fā)揮直接抗氧化作用。亦可通過誘使內(nèi)皮細胞產(chǎn)生還原型谷胱甘肽發(fā)揮間接作用。 整體實驗研究發(fā)現(xiàn):在百草枯染毒大鼠,百草枯介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷為褪黑激素所逆轉(zhuǎn),降低了百草枯中毒的死亡率和遺傳毒性。褪黑激素抑制脂質(zhì)過氧化,減少急性除草劑所致還原型谷胱甘肽的耗竭和百草枯誘導(dǎo)乳酸脫氫酶的釋放。褪黑激素可劑量依賴性的延緩百草枯誘導(dǎo)的細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽耗竭,丙二醛的增加,乳酸脫氫酶的滲漏。42 Steve Ting-Yuan Yeh等研究N-乙酰半胱氨酸(NAC)對百草枯中毒后炎癥和氧化應(yīng)激所致肺損傷的影響，發(fā)現(xiàn)：NAC治療

26、組明顯增加中毒大鼠的存活幾率，抑制血清中丙二醛表達和超氧負離子的產(chǎn)生，與此同時增加谷胱甘肽的濃度。NAC治療組肺組織損傷程度明顯減輕；間質(zhì)炎癥細胞浸潤減少和輕微肺血管充血。 石漢文等給大鼠以百草枯灌胃建立中毒大鼠肺損傷模型，觀察異丙酚對大鼠百草枯中毒的干預(yù)效果。結(jié)果顯示：異丙酚明顯可減輕大鼠中毒表現(xiàn)及早期肺病理改變，抑制了體內(nèi)丙二醛及肺泡灌洗液中細胞計數(shù)升高。有報道應(yīng)用抗氧化劑茶多酚、銀杏葉制劑治療百草枯中毒大鼠，結(jié)果均顯示可有效抑制百草枯引起的過氧化反應(yīng)，從而減輕肺損傷。 434、促進炎癥緩解和減少炎癥細胞浸潤 一項報告發(fā)現(xiàn)：環(huán)磷酰胺和甲潑尼龍沖擊療法可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度病人死亡

27、率。 甲潑尼龍沖擊療法抑制炎癥，減少粒細胞誘導(dǎo)的活性氧生成。早期大量使用糖皮質(zhì)激素，通過減少粒細胞和巨噬細胞募集到炎癥損傷區(qū)，減少滲出，減低膠原活性，抑制肺組織重構(gòu)，改善呼吸功能。 另外，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)產(chǎn)生的P蛋白使百草枯在肺臟積聚減少和糞便尿液排泄毒物增加。 環(huán)磷酰胺具有廣泛的免疫調(diào)制作用，抑制幾乎所有的細胞和體液免疫，緩解炎癥的反應(yīng)強度。環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的持續(xù)12周的白細胞減少可減緩炎癥進程。 Ja-Liang Lin等研究發(fā)現(xiàn)，通過早期聯(lián)合應(yīng)用甲潑尼龍(1 g/d連續(xù)3天)和環(huán)磷酰胺(15mgkg-1d-1連續(xù)2天)，隨后20 mg/d地塞米松直至重度中毒病例血氧分壓大于80 mmHg；如果

28、血氧分壓低于60 mmHg，繼續(xù)采用甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法。最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)：常規(guī)治療組(85.7%)的死亡率高于新方法治療組(31.3%)。初步研究結(jié)果表明：抗炎治療明顯降低重度百草枯中毒病例的死亡率。 我們對激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用治療PQ中毒持肯定看法，關(guān)于激素和環(huán)磷酰胺在PQ中毒的應(yīng)用適應(yīng)證及方法，目前臨床還在完善階段。 445中醫(yī)中藥 當(dāng)歸、川芎提取物的治療 阿魏酸鈉(SF)是中藥當(dāng)歸、川芎提取物，實驗表明SF從受體水平上拮抗ET效應(yīng)，并能降低血漿及肺組織ET水平，其苯烯結(jié)構(gòu)能拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮，并能增加NO合成，降低肺動脈壓，擴張氣道，肺組織損傷亦較中毒組明顯減輕，提示SF作

29、用效果顯著。該實驗還顯示，SF作用后腫瘤壞死因子(TNF-)含量明顯降低，表明SF對TNF-有顯著的抑制作用。 此外，還有抗自由基作用。 貫葉連翹提取物 貫葉連翹提取物具有抗脂質(zhì)過氧化的作用。動物實驗證明，貫葉連翹提取物能通過改變機體丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和/或谷胱甘肽(GSH)水平和活性而產(chǎn)生抗氧化效應(yīng)。45 銀杏葉提取物 康小剛等實驗表明PQ對PC12細胞有嚴重的損傷作用，而銀杏葉提取物可明顯減輕PQ對PC12細胞(大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞株)的細胞毒性，可使細胞活性增強，降低凋亡百分率，減少細胞凋亡數(shù)目，抑制細胞線粒體膜電位的下降。對PQ誘導(dǎo)的PC12 細胞

30、凋亡具有保護作用，其機制可能與抑制PQ引起的細胞線粒體膜電位下降有關(guān)。 姜黃提取物 Venkatesan N等實驗表明百草枯大鼠的支氣管肺泡灌洗液中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、堿性磷酸酶(AKP)、硫代巴比妥酸反應(yīng)物、中性粒細胞等濃度顯著增高而谷胱甘肽水平顯著下降。而使用姜黃素治療后上述改變得到逆轉(zhuǎn)，百草枯大鼠的死亡率也降低。這些發(fā)現(xiàn)也提示姜黃素在治療百草枯中毒，減輕中毒后肺纖維化可能起到積極作用。46 綠茶提取物 劉麗娜等報道茶多酚能減輕百草枯引起的肺泡壁毛細血管充血、出血；大鼠在灌注百草枯后1小時再灌入茶多酚，則血漿及肺泡灌洗液中的丙二醛含量下降，谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶活性均升

31、高。機理為：茶多酚具有直接清除活性氧自由基的作用，因其結(jié)構(gòu)中含酚羥基，可提供活潑氫使自由基滅活，并可螯合金屬鐵離子，減輕Fe2+介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用。 黃芩提取物 (baicalin, Bai) 黃芩苷是傳統(tǒng)中藥黃芩的主要成分之一，其具有抗炎、鰲合金屬離子和清除超氧陰離子等藥理作用。且黃芩苷也可抑制在大鼠感染性腦水腫時TNF-的過度產(chǎn)生。劉建輝等用黃芩苷處理PQ中毒大鼠后肺損傷癥狀有所減輕，其機制可能是黃芩苷抑制了TNF-活性，減輕了肺組織的炎性損傷。 大黃 生大黃具有抗過氧化損傷，抑制炎性反應(yīng)，又有導(dǎo)瀉的功效，臨床試用有一定效果。 47 丹參，川芎等有抗纖維化作用 我國學(xué)者應(yīng)用復(fù)方丹參液(3

32、040mg/d)、東莨菪堿(2.410mg/d)和地塞米松(25mg/d)改善微循環(huán)，清除氧自由基，維護器官功能，降低病死率，取得了較好療效；盡管所有這些研究均未經(jīng)大樣本有說服力的臨床資料證實，在不對機體造成損害的前提下，仍不失為抗毒措施。 血必凈 抑制多種炎性因子的合成與釋放，防治多臟器功能衰竭有一定作用。48 6其它療法 普萘洛爾 可與PQ競爭，阻滯PQ與肺的型和型細胞結(jié)合，但應(yīng)早期應(yīng)用。 乙醇 對PQ中毒的影響尚有爭議，不斷有報道顯示飲酒后PQ中毒程度較輕，認為乙醇可能通過改變PQ活性基團而影響其毒性，還可誘導(dǎo)合成金屬硫蛋白及SOD，加強自由基清除。 賴諾普利 研究表明，PQ中毒動物模型

33、中，在動物肺泡灌洗液中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高；參與膠原合成的氨基酸主要是羥脯氨酸，賴諾普利能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性及羥脯氨酸的合成，對防治肺纖維化有一定作用，故對血壓及腎功能正常，而且對ACEI類藥物不過敏的患者可使用。 鈣離子拮抗劑 鈣超載導(dǎo)致細胞損傷，PQ中毒患者存在鈣超載，可試用尼莫地平等鈣離子拮抗劑。(5)長托寧 抗膽堿藥物通過抑制中性粒細胞聚集和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,保護SOD、抑制氧自由基和MDA的生成,減少肺泡表面活性物質(zhì)的失活,穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜結(jié)構(gòu)等作用機制。作為新型抗膽堿藥物 , 對PQ引起的急性肺損傷的保護作用有望成為新的治療方向之一。49(6) 益賽普 腫瘤壞死因子拮

34、抗劑，對防治MODS有一定作用。(7) 波生坦 對改善肺微循環(huán)，防治肺纖維化有一定作用。(8)阿奇霉素 對防治肺纖維化或許有益。一旦有感染的確切證據(jù)，即應(yīng)針對性地應(yīng)用強力抗生素。(9)放射治療 使用此法能控制肺纖維原細胞的數(shù)量，同時降低纖維蛋白產(chǎn)生。1985年臺灣省專家曾用此法對321例病人胸部進行了放射治療，但僅有1例肺纖維化得到治愈。(10)百草枯雙價抗體 仍在試驗階段。(11)氨溴索 研究發(fā)現(xiàn)氨溴索能明顯增加肺泡表面活性物質(zhì) 合成和分泌, 減輕 PQ導(dǎo)致的急性肺損傷。具體作用機制需要進一步研究。50(12) 肺移植 成功的報道僅此1例(LICKEK，1998)手術(shù)是在接觸PQ5周后進行的。這個患者在肺移植后起之20個月仍存活。但多數(shù)肺移植病人僅延續(xù)了數(shù)個月的生命，而后又出現(xiàn)了肺纖維化導(dǎo)致呼吸衰竭。(13) PaO240mmHg是氧療指征 PQ中毒一旦出現(xiàn)呼吸衰竭病情很難逆轉(zhuǎn)，當(dāng)不具備肺移植條件，我們通常不推薦機械通氣治療，但要征得家屬理解和同意。PQ中毒由于肺損傷嚴重，發(fā)生氣壓傷的機會更多，而且不能改善患者預(yù)后，建議持慎重態(tài)度。(14) 使用大