中藥提取與純化、劑型制備中的問題解析與技術要求

1、中藥提取與純化、劑型制備中的問題解析與技術要求 1制 藥 領 域 事 例21、1%與0.1%的思考-1阿莫西林使用情況介紹3“綠色制藥”的提出 昆明某制藥廠生產(chǎn)的治療瘧疾藥蒿甲醚在國際市場上占有穩(wěn)定的地位，近年來該產(chǎn)品的國外代理商及客戶已多次要求該企業(yè)在提供GMP證書的同時，還要出示環(huán)境管理體系認證ISO14001證書。2002、03、04年，國家環(huán)保局列出的12個嚴重污染行業(yè)中，醫(yī)藥行業(yè)位于其中。43、中藥的“沖劑”改名為“顆粒劑”自95版藥典改名稱。70年代至96年：2225g/袋1822g 1218g目前有1 g、2 g、3 g、4 g、5 g、6 g、8 g5中藥領域研究與生產(chǎn)的動態(tài)、

2、熱點 6行業(yè)管理方面：1、行業(yè)規(guī)范化的實施；2、綠色制藥與潔凈生產(chǎn)的提出；3、中藥產(chǎn)業(yè)化與現(xiàn)代化7制藥技術方面1、超臨界萃取的應用2、細胞級粉碎的提出3、納米技術和納米中藥 的提出4、液體藥物粉末化技術5、中藥復方藥效物質(zhì)基 礎研究的思路6、中藥提取物7、藥品包裝材料與藥品 的相容性問題8、指紋圖譜9、膜分離技術10、生物等效性與藥 劑等效性11、大孔樹脂技術的 應用12、中藥控緩釋制劑 技術13、生物粘附制劑8藥物劑型方面 1、藥物劑型優(yōu)劣之爭2、中藥滴丸3、中藥注射劑4、透皮貼劑、巴布劑5、中藥軟膠囊 6、口腔崩解片7、分散片9藥用輔料方面(1) 新劑型、新的釋放系統(tǒng)所應用的輔料，如微囊、

3、毫微囊、微球、脂質(zhì)體、透皮給藥系統(tǒng)等；(2)各種胃溶、腸溶、防潮、美觀等包衣材料；(3)各種緩控釋材料；(4) 速釋和快速崩解材料；(5)改善藥物流動性、可壓性和粘附性的稀釋劑、吸收劑、潤滑劑、抗粘劑；(6)滿足某類劑型或制劑通用的優(yōu)良的單一、復合材料或輔料處方；(7)滿足透皮促進劑及其有關的壓敏粘合劑需要的外用藥用輔料；(8)具有可以生物降解的各種高分子藥用輔料。10知識產(chǎn)權保護1、專利2、商標3、中藥保護4、新藥監(jiān)測期、新化學成分的研究數(shù)據(jù)5、技術秘密保護6、原地產(chǎn)保護7、植物新品種保護 11中藥提取純化12中藥提取純化過程中存在的主要問題工藝的隨意性生產(chǎn)設備落后與各環(huán)節(jié)的配套性各環(huán)節(jié)質(zhì)量

4、控制技術與方法整個生產(chǎn)過程的優(yōu)化與集成自動化程度造成結果:中成藥質(zhì)量與療效不穩(wěn)定、重復性差。13中藥提取各環(huán)節(jié)存在的問題-1藥材投料問題：不考慮不同批次藥材之間的差別。解決方法：14中藥提取各環(huán)節(jié)存在的問題-2提取問題：1、加熱時間長，提取溫度和時間終點不能很好控制2、提取效率低3、質(zhì)量不穩(wěn)4、提取率差異大5、原料和能量消耗大解決方法：15中藥純化各環(huán)節(jié)存在的問題-3問題；忽略步驟的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性1、純化方法的評價2、純化的針對性3、各環(huán)節(jié)的連續(xù)性解決方法:16中藥提取過程操作舉例水提?。?、設備與方法：采用多功能提取器，形成罐組動態(tài)逆流提取。2、措施：（1）多功能

5、提取器：增加攪拌、加大長經(jīng)比；增加在線檢測、管道與閥門的自動切換、溫度自動控制。通過計算機控制提取過程中的 蒸汽壓、蒸汽溫度、罐內(nèi)壓、溫度、攪拌速度、溶劑流量、時間等。確定提取終點。對藥材、水、蒸汽的輸送以及出渣過程實現(xiàn)自動控制。（2）罐組動態(tài)逆流提?。洪y門和泵、泵的調(diào)頻、閥門的開啟實現(xiàn)自動切換。17中藥提取過程中的質(zhì)量控制-1問題：離線檢測。不能實行時時檢控，難以實現(xiàn)自動控制和系統(tǒng)優(yōu)化與集成。解決方法：18中藥提取純化過程中的質(zhì)量控制-2提取過程中試行在線檢測:工藝參數(shù)檢測系統(tǒng)質(zhì)量參數(shù)檢測系統(tǒng)。工藝參數(shù)主要有：質(zhì)量參數(shù)主要有：19影響浸提的因素1藥材粒度 2藥材成分3藥材浸潤 4浸提溫度5浸

6、提時間 6濃度梯度7溶劑用量 8溶劑pH9浸提壓力 10新技術應用 20常用的浸提方法1、煎煮法2、浸漬法3、滲漉法4、回流法5、逆流浸出法6、水蒸汽蒸餾法7、超臨界流體萃取法8、超聲提取法9、微波萃取法10、酶提取法11、高壓提取法12、常壓提取-真空 濃縮熱回流技術13、減壓提取技術21常用的分離方法（一）沉降分離法 （二）離心分離法 （三）濾過分離法22常用的精制方法（一）水提醇沉法（水醇法）（二）醇提水沉法（醇水法）（三）絮凝沉降法（四）各種柱分離法大孔樹脂精制法離子交換樹脂聚酰胺柱氧化鋁柱硅膠柱23中藥提取與純化的技術要求 24 提取與純化技術要求原則中醫(yī)藥理論為指導，應用現(xiàn)代技術與

7、方法-進行提取、分離、精制與純化工藝參數(shù)的優(yōu)選，并通過中試進行確立。25藥材的鑒定與前處理1、鑒定與檢驗：中藥材、中藥提取物、有效成分；依據(jù)；鑒定者（真?zhèn)?、質(zhì)量） 2、前處理（炮制與加工）：藥材凈、切、炮制等，特別是特殊處理的藥品 26提取純化工藝研究-工藝路線設計原則：生產(chǎn)工藝具有科學性、先進性及生產(chǎn)的可行性考慮的方面：處方組成、各藥味之間的關系、 成分、藥理、臨床、新藥類別、文獻、預試驗結果 27提取純化工藝研究-提取純化工藝原則：盡可能多的提取出有效成分。除去無效成分?？紤]方面：有效成分存在狀態(tài)、極性、溶解性等；擬制備的劑型與服用量、除去成分的性質(zhì)、生產(chǎn)的 可行性與環(huán)保。注意點：盡量避免

8、使用一、二類有機溶劑。 28一類溶劑（4種）原則：避免使用四氯化碳（限度要求0.0002%）1，2-二氯乙烷（限度要求0.0004%）1，1-二氯乙烯（限度要求0.0005%）1，1，1-三氯乙烷（限度要求0.15%）29二類溶劑（27種）原則：限制使用乙腈氯苯三氯甲烷、二氯甲烷環(huán)己烷1，2-二氯乙烯； 1，1，2-三氯乙烯1，2-二甲氧基乙烷N，N-二甲基（甲）乙酰胺二氧六環(huán)2-乙氧基乙醇乙二醇甲酰胺正己烷甲醇 2-甲氧基乙醇 甲基丁基酮 甲基環(huán)己烷N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷 吡啶 四氫噻吩 四氫化萘 四氫呋喃 甲苯二甲苯30提取純化工藝研究濃縮與干燥工藝前提：便于制備成劑型；藥物不被破壞考

9、慮方面：物料的性質(zhì)、影響濃縮與干燥效果的因素 31干燥方法特點及應用常壓干燥在常壓下進行，干燥時間長，易因過熱引起有效成分破壞，干燥后較難粉碎。減壓（真空）干燥在負壓下進行干燥的方法。溫度較低，產(chǎn)品質(zhì)松易于粉碎，適于中藥浸膏、不耐高溫的物料。沸騰干燥利用熱空氣使?jié)耦w粒懸浮，呈流態(tài)化，似“沸騰狀”，熱空氣在濕顆粒間通過，在動態(tài)下進行熱交換，帶走水氣而達到干燥目的。是于濕粒性物料，如片劑、顆粒劑制備過程中濕粒的干燥和水丸的干燥。熱利用率較高，干燥速度快，產(chǎn)品質(zhì)量好。噴霧干燥從藥液直接得到干燥粉末的操作。直接將浸出液噴霧于干燥器內(nèi)與通入干燥器的熱空氣接觸，水分迅速汽化，從而獲得干粉或顆粒。特別適用于

10、熱敏性物料的干燥，制品質(zhì)地松脆，溶解性能好。是目前浸膏液固化的最常用方法冷凍干燥將被干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用冰的升華性能，使物料低溫脫水而達到干燥目的的一種方法。其特點是能使藥品避免高溫分解變質(zhì)；干燥制品多孔疏松，易于溶解；含水量低，一般為1%3%,有利于藥品長期儲藏。適于生物制品，如酶、蛋白質(zhì)等熱敏性藥物及血漿、血清、抗生素等生物制品。粉針劑多用此法制備。紅外線干燥法利用紅外線輻射器產(chǎn)生的電磁波被含水物料吸收后，直接轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，使物料中水分氣化而干燥。屬于輻射加熱干燥。微波干燥法制藥工業(yè)上微波加熱干燥用915MHz和2450MHz兩個頻率，后者在一定條件下兼有滅菌作用。中

11、藥飲片、水丸、蜜丸、袋泡茶等用微波干燥，不僅干燥速度快，而且可提高產(chǎn)品質(zhì)量。微波可穿透介質(zhì)較深，物質(zhì)的內(nèi)部和表面可同時均勻加熱，熱效率高，干燥時間短，不影響產(chǎn)品的色香味及組織結構。且兼有殺蟲和滅菌作用。32提取與純化工藝條件原則：科學合理的實驗設計，對工藝條件進行優(yōu)化。保證工藝穩(wěn)定，減少批間質(zhì)量差異。方法：采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合評價指標。注意點：新建立的方法應進行方法的可行性與可靠性研究。所用新材料的安全性（控制可能引入的殘留物）。評價指標：原則：客觀、可量化、科學、合理、切合實際；考慮方面：藥物成分、生物學指標、環(huán)保、工藝經(jīng)濟性 33提取工藝中優(yōu)選條件舉例-1單一有效成分：

12、有效部位目標：單一化學成分、相對集中的藥用部位評價指標：考慮方法的可行性、穩(wěn)定性、和 目標物的得率、純度注意：有效部位應關注提取物中各成分組成的基 本穩(wěn)定34提取工藝中優(yōu)選條件舉例-2單味或復方：特點：多成分作用指標選擇應考慮：有效成分、傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、組方理論、注意：不能盲目純化、又要盡力改善制劑狀況35提取中的重要環(huán)節(jié)舉例（1）原生藥入藥：粉碎度、收率、滅菌方法及實驗 數(shù)據(jù)（2）提取揮發(fā)油：時間、粒度、浸泡、揮發(fā)油得量（3）醇提取：醇的濃度、用量、次數(shù)、時間（4）水煎煮：次數(shù)、時間、用量（5）醇沉：藥液相對密度、醇濃度、加入乙醇的方 法（速度、攪拌速度）、操作的溫度、醇沉時間（6）滲濾：粒度

13、、滲濾溶媒、滲濾液收集量、浸泡 時間、滲濾速度36中藥提取中影響舉例溫度37溫度對中藥提取的影響 1有效成分輔助成分無效成分其他中藥材中的藥物成分每種藥材中含多種成分;有效成分的相對性本身無特殊作用，通過增強或緩和有效成分的作用；促進有效成分的浸出；增強制劑的穩(wěn)定性。無生物活性。通常會影響制劑的穩(wěn)定性、外觀、藥效等。主要是淀粉、粘液質(zhì)、樹脂、脂肪、鞣質(zhì)等。構成藥材細胞或其他不溶性物質(zhì)，如石細胞、纖維素38溫度對中藥提取的影響 2礦物和樹脂類藥材無細胞結構其成分可以直接溶解或分散在溶劑中。動植物藥材的浸提過程包括： 浸潤和滲透階段解吸溶解階段擴散階段溫度溫度39溫度對藥物成分的影響 1根據(jù)V a

14、nt經(jīng)驗規(guī)則：溫度每升高10，反應速度增加約24倍。溫度影響藥物成分的途徑：水解：氧化：變旋：變性：揮發(fā)：40溫度對藥物成分的影響 2溫度對藥物變旋的影響：（2000）藥典P628、 （2005）藥典P284： 顛茄流浸膏與浸膏的制備 取顛茄草粗粉1000g，用85%乙醇作溶劑，浸漬48小時，以每分鐘13ml的速度緩緩滲漉，收集初漉液3000ml，另器保存。繼續(xù)滲漉，使生物堿完全漉出，續(xù)漉液作下次滲漉的溶劑用。將初漉液在60減壓回收乙醇，放冷至室溫，分離除去葉綠素，漉液在60 70 蒸發(fā)至稠膏狀。41溫度對藥物成分的影響 藥材測定成分原液（）常壓濃縮干燥減壓濃縮干燥逆流提取噴霧干燥大黃大黃素葡

15、萄糖甙10041.451.696.8黃連小檗堿/黃連堿10034.5/6.337.5/12.094.5/ 93.7黃芩黃芩甙10077.477.698.542溫度對藥物成分的影響 4提取方法黃柏提取液中小檗堿含量常溫滲漉（25，0.5%的硫酸）3.550.08260滲漉（60，0.5%的硫酸）4.150.110煎煮（100，0.5%的硫酸）1.260.4043溫度對藥物成分的影響 5烘干溫度對元香止痛丸中成分的影響指標藥粉60烘干（6h）80烘干（4h）延胡索乙素3.463.423.02茴香醚30.45412.416.215揮發(fā)油總量1.1510.8270.78644溫度對藥物成分的影響 62

16、000版：取丹參提取3次，第一次加乙醇回流1.5小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.30（5560）；第二次加50%乙醇回流1.5小時，濾過；第三次加水回流2小時，濾過，合并第二、第三次濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度1.40 （5560），再與上述第一次的濃縮液合并，混勻，制成相對密度1.351.39的丹參浸膏（5560）。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌勻，干燥，制粒，將冰片研細，與上述顆?；靹颍瑝褐瞥?000片，或包糖衣，即得。定性控制丹參酮A2005版：第一、二、三次提取，均單獨（回收乙醇），濃縮。控制丹參酮A、丹酚酸B。復方丹參滴丸：丹參、三七加水煎煮，醇沉。控制丹參素。4520

17、05版藥典收載制劑品種564個。采用的提取方法有：1、水煎煮法：2、水煮醇沉法3、滲濾法4、浸漬法5、水蒸氣蒸餾法46中藥劑型制備技術 47中藥劑型制備過程中存在的問題分析與技術要求1、劑型選擇；2、劑型特點的認識；3、輔料的選擇；4、劑型設備與劑型的相容性；5、傳統(tǒng)藥物的劑型改變48常見問題舉例藥物吸潮問題；穩(wěn)定性問題；劑型中藥物的容量問題；揮發(fā)性成分的保留問題；難溶性藥物的增溶問題。 49總體設計一、制劑處方設計： 考慮方面-半成品性質(zhì)、劑型、給藥途徑、臨床要求 目的-為制劑成型而確立輔料種類、用量 考察-輔料選擇的依據(jù)二、制劑成型工藝： 藥物+輔料=劑型 成型方法、設備、技術參數(shù)、藥品內(nèi)

18、包裝 50制劑成型工藝研究內(nèi)容舉例附加劑：種類、用量、作用制劑成型：方法、設備、條件制劑穩(wěn)定性：舉例：顆粒劑-輔料種類和用量、制粒方法、顆粒吸濕性、流動性、包裝、成品穩(wěn)定性51制 粒 技 術濕法制粒：擠出制粒、流化床制粒技術、快速攪拌制粒技術、噴霧及沸騰制粒技術干法制粒：干法制粒52方法含義、特點擠出制粒藥粉加入黏合劑制成軟材后，用強制擠壓的方式使其通過具有一定孔徑的篩網(wǎng)或孔板而制粒的方法。常用設備：搖擺式制粒機、旋轉(zhuǎn)式制粒機。該方法制備的顆粒一般比較疏松。目前常用的有擠出滾圓制粒。高速攪拌制粒藥粉、輔料、黏合劑加入容器內(nèi)，因高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用，完成混合并制成顆粒的方法。常用設備：高速攪拌

19、制粒機。該方法制備的顆粒一般比較堅實并且粒度均勻。流化噴霧制粒利用氣流使藥粉呈懸浮流化狀態(tài)，再噴入黏合劑液體，使粉末凝結成粒的方法。又稱一步制?；蚍序v制粒。該方法制備的顆粒粒度均勻。適于對濕熱敏感的藥物。噴霧干燥制粒將藥物濃縮液應用噴霧干燥裝置干燥成球狀粒子再應用其他方法制粒。此法適用于中藥全浸膏片濃縮液直接制粒。滾轉(zhuǎn)法制粒將浸膏或半浸膏細粉與適宜的輔料混勻，置包衣鍋或適宜的容器中轉(zhuǎn)動，在滾轉(zhuǎn)中噴入潤濕劑，使?jié)櫇裾澈铣闪?。此法適用于粘性較強的藥物粉末制粒。滾壓法制粒屬干法制粒。是將藥物和輔料混合均勻以后，通過擠壓輪壓制成薄片，再通過顆粒機破碎成小顆粒的方法。重壓法制粒屬干法制粒。是將藥物和輔料

20、混合均勻以后，用較大壓力的壓片機壓成大片，再破碎成小顆粒的方法。53包衣技術：分類：1.藥物衣；保護衣。2.糖衣；薄膜衣；半薄膜衣；腸溶衣54 糖衣可以防潮、隔絕空氣、掩蓋藥物的不良氣味、外觀美觀、對片劑的崩解影響不大 包糖衣的工序一般為：包隔離層、粉衣層、糖衣層、有色糖衣層、打光；包衣物料有糖漿、膠漿、滑石粉、白蠟等工序（衣層）目的主要物料隔離層防止藥物吸潮變質(zhì)及糖衣破壞；增加片劑硬度膠漿（多用于包隔離層，可增加衣層粘性、塑性和牢固性，并對片心起保護作用）；膠糖漿，少量滑石粉粉衣層消除藥片原有棱角，片面包平 。不需包隔離層的片劑可直接包粉衣層。物料為糖漿及滑石粉糖衣層增加衣層的牢固性和使片面

21、堅實、平滑糖漿（濃度為65%-75%（g/g），用于粉衣層與糖衣層。高濃度有利包衣迅速干燥析晶；保溫使用有利均勻分布）有色糖衣 層美觀，便于區(qū)別；見光易分解破壞的藥物包深色糖衣層有保護作用有色糖漿（常用色素有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅等，用量為0.03%左右，可單獨或配合應用）打 光 光亮美觀，且有防潮作用；能延緩藥物作用又名蟲蠟，用于糖衣片打光。用前應精制55固體分散技術制備方法：1、熔融法；2、溶劑法；3、熔融-溶劑法；4、表面分散法（中藥滴丸）56含義固體分散技術系指使藥物在載體中成為高度分散狀態(tài)的一種固體分散物的方法特點可以采用各種載體實現(xiàn)藥物的速效、緩釋與控釋等目的。如改善藥物的溶解性能

22、，提高溶出速度，提高生物利用度等。不足：貯存過程中會老化而使藥物溶出的速度減慢。類型按釋藥性能速釋型固體分散體：提高藥物生物利用度。腸溶性固體分散體：腸道釋放藥物。緩控釋型固體分散體：延緩和控制藥物釋放。按分散系統(tǒng)低共熔混合物：為物理混合物。固態(tài)溶液：藥物在熔融的載體材料中溶解。玻璃溶液：載體為透明的無定形。共沉淀物：非結晶性無定形物。常用載體水溶性載體聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、糖類（半乳糖、蔗糖、右旋糖酐等）、醇類（甘露醇、山梨醇、木糖醇等）、有機酸（枸櫞酸、酒石酸等）。水不溶性載體乙基纖維素、脂質(zhì)類、含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類（在胃中溶脹，在腸中不溶解）腸溶性載體纖維素類、聚丙烯酸樹脂

23、類制備方法熔融法適用于對熱穩(wěn)定的藥物和載體。多用熔點低、不溶于有機溶媒的載體。溶劑法又稱為共蒸發(fā)法或共沉淀法。固體分散體中含有少量的溶劑，容易降低藥物的分散度。適用于對熱不穩(wěn)定或容易揮發(fā)的藥物，多用能溶于水、有機溶媒和熔點高、對熱不穩(wěn)定的載體。溶劑-熔融法結合溶劑法與熔融法的特點。適用于液態(tài)藥物或劑量小于50mg的固體藥物。質(zhì)量控制藥物分散狀態(tài)、穩(wěn)定性、藥物溶出速率、生物利用度等。57包合技術-環(huán)糊精包合（25，1.85g/100ml水）羥丙基-環(huán)糊精包合-解決了-環(huán)糊精水溶性不好的缺點（25，50g/100ml水。2-羥丙基-環(huán)糊精25，70g/100ml水），包合能力與-環(huán)糊精相當。58項

24、 目-環(huán)糊精包合物含 義藥物分子被包合或嵌入環(huán)糊精的圓筒型結構內(nèi)形成的包合物特點與應 用為超微結構，呈分子狀，分散好、易吸收、藥物釋放緩慢、副作用低；為碳水化合物可以被人體利用、無毒（1）增加藥物的穩(wěn)定性；（2）增加藥物的溶解度；（3）液體藥 物粉末化；（4）減少刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適氣味；（5）調(diào)節(jié)釋藥速度；（6）提高藥物的生物利用度制 法（1）飽和水溶液法（將-環(huán)糊精與水制備成飽和溶液，加入藥 物經(jīng)攪拌包合而成）（2）研磨法（將-環(huán)糊精與水研勻，加入藥物，經(jīng)研磨制備而 成）（3）冷凍干燥法（藥物與-環(huán)糊精混合于水中，經(jīng)冷凍干燥制 備而成）質(zhì)量評定評價包合物是否形成、是否穩(wěn)定、溶解性

25、、包合率、收得率等。評價方法有：（1）X射線衍射法；（2）熱分析法；（3）薄層色譜法；（4）顯微鏡法；（5）熒光光譜法；（6）紫外分光光度法59微型包囊技術凝聚法、液中干燥法、噴霧干燥法、界面縮聚法、溶劑-非溶劑法中藥中應用的有：斑蝥素微囊-單凝聚法制備、薄荷油、牡荊油微囊-復凝聚法制備；大蒜素微囊-噴霧包囊法；三尖杉酯堿毫微囊-乳化聚合法；中藥復方（7味中藥）利咽微囊口含片-溶媒非溶媒法 60微型膠囊利用天然的或合成的高分子材料為囊材，將固體或液體藥物包裹成微小膠囊的過程，簡稱微囊化，為包合技術之一（1）提高藥物的穩(wěn)定性；（2）掩蓋藥物的不良嗅味；（3）降低藥物在胃腸道中的副作用，減少復方配

26、伍禁忌，防止藥物在胃中破壞；（4）改進某些藥物的物理特性（如流動性，可壓性）；（5）將液體藥物制成固體制劑；（6）調(diào)節(jié)藥物釋放，可以使藥物控釋或靶向起效；（7）包合活性細胞或生物活性物質(zhì)，使其不被破壞；（8）生物相容性和穩(wěn)定性好微型包囊的方法有：相分離-凝聚法（包括單凝聚法和復凝聚法）；溶劑-非溶劑法（在聚合物的溶液中，加入另一種對該聚合物不相溶的液體，引起相分離而制備成微囊的方法）；復乳包囊法、界面縮聚法、物理機械法（噴霧干燥法和凍結法、流化床包衣法）微囊的質(zhì)量評定包括：囊形與大??；微囊中藥物的溶出速度測定；微囊的藥物含量。61滅菌技術熱壓滅菌法-流通蒸汽滅菌法-濾過滅菌法-氣體滅菌法-間歇

27、滅菌法-干熱滅菌法-紫外滅菌法-微波滅菌法-輻射滅菌法62空氣凈化系統(tǒng)分類特 點應 用 情 況非層流型潔凈空調(diào)系 統(tǒng)凈化調(diào)裝置送入的空氣屬紊流狀氣流可使空氣中夾帶的混懸粒子迅速混合，由小粒子聚結成大粒子；可使室內(nèi)靜止的微粒重新飛揚；室內(nèi)部分空氣出現(xiàn)停滯狀態(tài)層流型潔凈 凈 化系 統(tǒng)層流是一種粒子流體連續(xù)穩(wěn)定的運動形式，使一切粒子保持在層流層中的運動新脫落或產(chǎn)生的微粒被經(jīng)過的氣流很快帶走，具有自行除塵能力；可避免不同藥物粉末的交叉污染；室內(nèi)空氣不會出現(xiàn)停滯狀態(tài)100級潔凈區(qū)不能在最后容器中滅菌的無菌制劑的配制與灌封；能在最后容器中滅菌的50ml注射劑的濾過、灌封；粉針劑的分裝、壓塞；無菌針劑、粉針

28、劑、原料藥的精制、干燥、分裝。10000級潔凈區(qū)需除菌濾過但不能在最后容器中滅菌的無菌制劑的配液；能在最后容器中滅菌的大體積注射劑的配液及小體積注射劑的配液、濾過、灌封；滴眼劑和不能熱壓滅菌的口服液的配液、濾過、灌封；不能在最后容器中滅菌的油膏、霜劑、懸浮液、乳濁液等的配制與灌封；注射用原料藥的精制、干燥、分裝。10萬級潔凈區(qū)片劑、膠囊劑、丸劑及其他制劑的生產(chǎn)；口服和外用原料藥的精制、干燥、分裝。63滅菌方法操 作特點應用情況火焰滅菌法火焰直接灼燒物品徹底、簡便、應急的方法耐熱容器及器械。干熱空氣滅菌法利用高溫干熱空氣。一般在干熱滅菌器或高溫烘箱中進行。干熱空氣穿透力弱，不均勻。因此溫度高、時

29、間長。不適用于大部分藥品和橡膠、塑料制品。適用于耐熱容器及器械、不允許濕氣穿透的油脂類材料、耐高溫的粉末材料等。熱壓滅菌法應注意：檢查儀表；排盡空氣；準確記時；安全開啟被公認是最可靠的滅菌方法（F0=812）采用飽和蒸氣耐濕熱容器及器械；耐濕熱藥品及材料。流通蒸氣與煮沸滅菌法滅菌時間一般為3060min可殺滅繁殖型細菌，但不一定能完全殺滅芽胞適于含有抑菌劑藥液的滅菌，12ml的注射劑及不耐高熱的品種滅菌低溫間歇滅菌法將待滅菌的物品先用6080加熱1h以殺死繁殖菌，在室溫或孵化箱中24h，再同法操作。操作時間長，滅菌效果不理想，殺死芽孢不完全。常需添加抑菌劑。必須采用加熱滅菌但又不耐較高溫度的藥

30、品紫外線滅菌法波長254257nm的紫外線殺菌力最強。屬于電磁波非電離輻射。使微生物核酸蛋白變性死亡，空氣受紫外線輻射后產(chǎn)生微量臭氧也起滅菌作用；紫外線是以直線進行傳播，穿透能力很差。適于物品表面和空氣的滅菌微波滅菌法頻率在300MHZ到300kMHZ之間的電磁波利用高頻電場使物質(zhì)內(nèi)部分子極化迅速升溫?？繜崃Χ鴾缇?。同時微生物中的活性分子能被微波高強度電場破壞。能穿透到介質(zhì)的深部，可以均勻加熱、升溫迅速。適于水溶性注射液的滅菌。對含少量水分藥材飲片及固體制劑也有滅菌的作用輻射滅菌法、射線滅菌物品溫度變化?。簧渚€穿透力強；適用面廣；殺菌可靠，可防止二次污染密封安瓿和整瓶甚至整箱已包裝好的藥品的滅

31、菌。含揮發(fā)性成分或不耐熱藥品的滅菌。64滅菌方法操 作特點應用氣體滅菌法利用化學藥品的氣體或產(chǎn)生蒸汽進行殺滅微生物的方法。常用的化學藥品有甲醛、環(huán)氧乙烷滅菌、丙二醇或過氧醋酸、乳酸、-丙內(nèi)酯、三甘醇。適用于不能采用加熱滅菌和濾過除菌的固體藥物或輔助材料等。環(huán)氧乙烷殺菌力強，可以殺死微生物的繁殖體和芽孢。具有可燃性，對皮膚、眼粘膜有損害。環(huán)氧乙烷易穿透塑料、紙板或固體粉末，因此可用于紙或塑料包裝、對熱敏感固體藥料、橡膠制品、衣物、敷料及器械的滅菌。甲醛比環(huán)氧乙烷的殺菌力大，但穿透力差，只能用于空氣殺菌。浸泡與表面消毒法常用的有醇類、酚類、表面活性劑、氧化劑等。如70-80%乙醇；0.1-0.2%

32、潔爾滅、苯扎溴銨；0.5%苯酚；0.2-0.5%過氧醋酸化學消毒劑大多僅能殺死微生物的繁殖體而不能殺死芽孢，能控制一定范圍的無菌狀態(tài)物體表面滅菌。多數(shù)化學消毒劑僅對細菌繁殖體有效，不能殺死芽孢；目的在于減少微生物的數(shù)量。濾過除菌法（常用有微孔薄膜濾器、垂熔玻璃濾器、砂濾棒）加壓和減壓濾過均可采用，但加壓濾過較安全適用除菌過程中，同時除去一些微粒雜質(zhì)。使用時要配合無菌操作技術，并加適當?shù)姆栏瘎┎荒蜔岬恼扯鹊偷乃幬锶芤汉拖嚓P氣體物質(zhì)的潔凈除菌處理。65中藥劑型66藥物劑型的發(fā)展 第一代-簡單加工供口服與外用的丸散膏丹等第二代-隨著臨床用藥的需要、給藥途徑的擴大和工業(yè)的機械化與自化，產(chǎn)生了注射劑、膠

33、囊劑、片劑、氣霧劑等第三代-依療效僅與提內(nèi)藥物濃度有關而與給藥時間無關這一概念基礎上的緩控釋劑型，它們不需要頻繁給藥、能在較長時間內(nèi)維持體內(nèi)藥物有效濃度。（緩控釋給藥系統(tǒng)）第四代-使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細胞，提高療效并降低全身的毒副作用（靶向給藥系統(tǒng)）第五代-反映時辰生物學與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動調(diào)節(jié)釋放藥量（自調(diào)式給藥系統(tǒng)）目前：開環(huán)式外部因素（熱、電、磁場、超聲；閉環(huán)式-內(nèi)部因素（酶、酸堿性）67口服給藥劑型丸、散、膏、酒、露、湯、合劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑、錠劑、口服液、滴丸、散劑、糖漿劑等68非口服給藥劑型（1）注射給藥劑型：溶液劑、混懸劑、

34、乳劑、粉 針劑（2）經(jīng)皮給藥劑型：浴劑、洗劑、搽劑、酊劑、 油劑、軟膏劑、膏藥、糊劑、熨劑、涂膜 劑、膜劑、凝膠劑、巴布劑、穴位貼敷劑、 貼片劑（3）粘膜給藥劑型：粘膜給藥的部位可以是口 腔、鼻腔、眼部、陰道、直腸等?？谇唬耗⒖诤?；鼻腔：滴鼻劑；眼部：滴眼劑、眼膏；呼吸道粘膜：氣霧劑；直腸：栓劑、微型灌腸劑、保留灌腸劑；陰道：栓劑、膜劑、片劑69中藥劑型選擇的基本原則一、根據(jù)防治疾病需要選擇（簡稱為： ?。狠p重、部位、性別、年齡二、根據(jù)藥物性質(zhì)選擇（簡稱為：藥）三、 “三小”、“三效”、“五方便”702005版藥典收載劑型-11、丸劑（蜜丸、水蜜丸、水 丸、糊丸、蠟丸、濃 縮丸）2、散

35、劑3、顆粒劑4、錠劑5、片劑（含片、咀嚼片、泡 騰片、陰道片與陰道 泡騰片、腸溶片）6、煎膏劑7、膠劑8、糖漿劑9、合劑10、滴丸劑11、貼膏劑（橡膠膏劑、巴布 劑、貼劑）12、膠囊劑（硬膠囊劑、軟膠 囊劑、腸溶膠囊 劑）13、酒劑14、酊劑15、流浸膏劑與浸膏劑712005版藥典收載劑型-216、膏藥（黑膏藥、白膏藥）17、凝膠劑18、軟膏劑19、露劑20、茶劑（塊狀茶劑、袋裝茶 劑、煎煮茶劑）21、注射劑（注射液、注射用無 菌粉末、注射用濃 溶液）22、搽劑、洗劑、涂膜劑23、栓劑24、鼻用制劑 （液體-滴鼻劑、洗鼻 劑、噴霧劑；半固 體-軟膏劑、乳膏 劑）；固體-散劑）25、眼用制劑 （

36、液體-滴眼劑；半固 體-眼膏劑）；固體- 臨用配成溶液或混懸 液）26、氣霧劑、噴霧劑72劑型因素對藥效的影響 劑型因素：狹義的劑型概念廣義的劑型概念-藥物理化性質(zhì)（粒徑、晶型、溶解度、穩(wěn)定性、配伍變化等）；輔料性質(zhì)與用量；制劑工藝過程（設備、環(huán)境、操作、條件、儲存等）73藥物劑型的重要性1、改變藥物的作用性質(zhì)2、改變藥物的生物利用度3、降低或消除藥物的毒副作用4、產(chǎn)生靶向作用5、決定著給藥途徑和方法。直接影響藥物吸收速度和程度。74劑型因素對藥效的影響 不同給藥途徑藥物吸收的快慢順序一般為：靜脈注射吸入給藥肌內(nèi)注射皮下注射直腸或舌下給藥口服液體藥劑口服固體藥劑皮膚給藥。75 藥物劑型的吸收步

37、驟767778不同劑型對藥物釋放的影響 藥典溶出度測定法。將大黃制成下列劑型。測定T50（分）條件膠囊劑蜜丸水丸去離子水、100轉(zhuǎn)/分354792去離子水、50轉(zhuǎn)/分82721040.1MoL鹽酸、100轉(zhuǎn)/分6054-79牛黃解毒片、蜜丸測定成分糖衣片蜜丸T50TdT50Td綠原酸29.032.465.289.6黃芩甙26.630.065.094.8小檗堿27.230.962.085.0總蒽醌35.844.057.877.080不同處方、工藝：安胃片：元胡63g、白礬（煅）250g、海螵蛸（去殼）187g-蜂蜜125 g樣 品T50Td2/3元胡粉+白礬+1/2煉蜜制粒；另1/3元胡粉+海螵

38、蛸+1/2煉蜜制粒?；旌?，壓片。4065原工藝-粉碎為細粉+125克蜂蜜與水適量，制粒，壓片。47781/2海螵蛸+適量煉蜜制粒；另1/2海螵蛸+元胡粉+白礬+余量煉蜜制粒?；旌?，壓片。19.331.71/4海螵蛸+白礬+適量煉蜜制粒；另3/4海螵蛸+元胡粉+白礬+余量煉蜜制粒?；旌?，壓片。14.324.581不同廠家復方丹參片：A廠B廠C廠D廠E廠F廠T5016.9246.8324.013.2835.1713.5Td14.1727.9516.739.8526.3312.782不同劑型對藥物釋放的影響復方丹參片：崩解時間都在30分鐘；丹參酮為主的脂溶性部分；三七采用磨粉直接壓片，機體吸收少。復方丹參滴丸：溶化時間在3分鐘，緩解心絞痛的的時間在38分鐘；藥理性更強的丹參素；三七進行精加工，三七的有效成分呈高分子狀態(tài)均勻分散在水溶性基質(zhì)中，它的生物利用度達到片劑的2倍；在舌下含化，被舌下黏膜血管直接吸收，繞過了肝臟對藥物的代謝，從而進一步提高了藥物的生物利用度。83速效制劑制劑技術：微粉化、固體分散技術、增溶常用劑型：舌下片、唇頰片、口崩片、分散片、泡騰片、滴丸、氣霧劑、注射劑、微型灌腸劑84控緩釋制劑特點：減少給藥次數(shù)、克服峰谷現(xiàn)象、延緩藥物釋放85延緩藥物釋放