帕金森病的診斷和治療教學課件

1、帕金森病的臨床診斷標準1診斷標準（UK腦庫）步驟1-診斷帕金森綜合癥反復的腦卒中病史，伴階梯式進展的帕金森癥狀反復的腦損傷史確切的腦炎病史動眼危象在癥狀出現(xiàn)時，正在接受神經(jīng)安定劑治療1個以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側(cè)受累核上性凝視麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski征+）CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）MPTP接觸史一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物步驟2-排除標準步驟3-支持性診斷標準運動減少： 隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復性動作的運動速度及幅度均降低

2、。至少符合下述一項：肌肉強直靜止性震顫4-6Hz姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）確診帕金森病需要至少符合3個以上(含3個)單側(cè)起病靜止性震顫逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%）嚴重的左旋多巴導致的異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）Hughes AJ, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-4.符合步驟1帕金森綜合征診斷標準的患者，若不具備步驟2中的任何一項，同時滿足步驟3中三項及以上者即可臨床確診為帕金森病。

3、2帕金森病的非運動癥狀3Adapted from Chaudhuri KR, et al.Lancet Neurol 2019;5:235-45.神經(jīng)精神癥狀抑郁、淡漠、焦慮興趣缺失注意力缺失幻覺、妄想、錯覺癡呆強迫行為（可由藥物引起）和重復性行為意識模糊震顫性譫妄（可由藥物引起）驚恐發(fā)作睡眠障礙不寧腿綜合征和周期性肢體運動快速動眼（REM）睡眠行為障礙和 REM無張力狀態(tài)非REM睡眠相關(guān)運動障礙日間過度嗜睡生動夢境失眠睡眠呼吸障礙感覺癥狀疼痛感覺異常嗅覺障礙自主神經(jīng)癥狀膀胱功能障礙尿急夜尿增多尿頻出汗直立性低血壓因直立性低血壓而摔倒性功能障礙性欲亢進（有可能由藥物引起）勃起功能障礙眼干胃腸道

4、癥狀（與自主神經(jīng)癥狀相重疊）流涎 味覺缺失吞咽困難和窒息返流、嘔吐惡心便秘排便不盡大便失禁其它癥狀疲勞等4帕金森病量表和評分 Hoehn-Yahr分期I期 1.癥狀和體征僅位于單側(cè)2.癥狀輕微3.癥狀使患者行動不便但并未致殘4.通常表現(xiàn)為一個肢體震顫5.患者的親友可發(fā)覺患者的姿勢，運動和面部表情發(fā)生變化II期 1.癥狀為雙側(cè)性2.極低程度的殘疾3.姿勢和步態(tài)受影響III期 1.肢體動作顯著遲緩2.步行或站立時的平衡受到輕度損害3.中度、廣泛性的功能障礙IV期1.嚴重癥狀2.仍可步行有限的距離3.肌強直和運動遲緩4.無法獨立生活 5.震顫癥狀可能輕于較早期階段V期1. 惡病質(zhì)期2. 完全病殘期

5、3. 不能站立或行走4. 需要持續(xù)護理Goetz CG,et al. Mov Disord. 2019;19;1020-8.5帕金森病的量表和評分 帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS） 精神、行為和情緒共4個問題，主要針對非運動癥狀分別關(guān)于智力的、思維障礙的、抑郁的和動力日常生活活動（確定“開或關(guān)”期）共13個問題，幾乎都是關(guān)于運動癥狀的有兩個關(guān)于流涎（自主神經(jīng)功能）和感覺方面的問題 運動檢查共14個問題，主要針對運動癥狀治療的并發(fā)癥異動癥：4個問題臨床波動：4個問題其它并發(fā)癥：3個問題，關(guān)于厭食、惡心、嘔吐和睡眠的問題總分共為199分，199分表示完全殘疾，0分表示無殘疾Movement Di

6、sorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinsons Disease.Mov Disord 2019;18:738-50.帕金森病的鑒別診斷原發(fā)性帕金森綜合癥帕金森?。捍蠹s占75%繼發(fā)性帕金森綜合癥 - 藥物引發(fā)：可達20% 多巴胺阻滯劑：強效神經(jīng)安定劑、 甲氧氯普胺腦積水代謝（肝）性腦病、甲狀旁腺疾病腦部結(jié)構(gòu)性病變：腫瘤、梗死或出血毒素（一氧化碳、MPTP）感染6帕金森疊加綜合征路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮（橄欖體橋小腦萎縮、Shy-Drager綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性）進行性核上性麻痹皮質(zhì)基底節(jié)變性Hughes AJ, et al. Ne

7、urol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4.Hughes AJ, et al. Brain 2019;125:861-70. Schapira A, et al.Parkinsonian Disorders in Clinical Practice7特發(fā)性震顫 (ET) 40歲以上中、老年人多見起病隱匿，緩慢進展 常有家族史（60）動作性和姿勢性震顫，頻率612次/秒，振幅開始很小，隨著年齡增加而加大累及上肢（95%）、頭面部（39%）、下肢（20%）、言語（12%），常從一側(cè)手部開始，慢慢發(fā)展至對側(cè)受體阻滯劑有效，多巴制劑無效 無強直和動作遲緩飲酒后常能緩

8、解腦血管性：有腦卒中病史，查體可見錐體束征、假性球麻痹等，腦CT、MRI有助診斷腦炎后：病前有腦炎歷史，常見動眼危象（發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣），皮脂溢出，流涎增多藥源性：服用西比靈，利血平，吩噻嗪類等抗精神病藥等病史，停藥后癥狀消失 中毒性：主要依據(jù)中毒史診斷，如病前有一氧化碳中毒等明確的病因繼發(fā)性帕金森綜合征8臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng)主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床和病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖橋小腦萎縮(OPCA) 多系統(tǒng)萎縮(MSA)9進行性核上性麻痹（PSP)主要特征為：

9、姿勢不穩(wěn)易摔跤，向后跌倒為主要表現(xiàn)構(gòu)音障礙驚恐表情眼球運動受限，主要是垂直運動對左旋多巴治療反應(yīng)差1011國內(nèi)帕金森病診斷延誤發(fā)生率高在北京進行的一項調(diào)查顯示：患者出現(xiàn)帕金森病癥狀后就診的時間平均延遲6.73個月近半數(shù)PD患者需要超過一年的時間才能獲得確診 在確診的PD患者中，僅3.75%的患者在剛開始癥狀時即意識到他們可能患了PD在延誤診斷的患者中，有63.7%的患者開始時不相信他們可能已患病，或者僅僅認為肌強直或運動遲緩等癥狀只是與年齡增長有關(guān)有40%的患者需要就診三次才能被診斷為PD患者和醫(yī)生均對PD缺乏足夠的認識是帕金森病在中國出現(xiàn)診斷延誤的主要原因韓艷等.中華保健醫(yī)學雜志.2019;

10、1;18-20正確領(lǐng)會和運用“UK腦庫PD診斷標準”是解決問題的關(guān)鍵！有震顫的PD -想誤診都難！有震顫，但并非PD -經(jīng)常誤診為PD無震顫，是PD -經(jīng)常漏診PD診斷正確率低的主要原因-震顫的重要性被高估12帕金森病的治療13帕金森病的病程Hawkes et al., Parkinsonism and Related Disorders 16 (2019) 7984帕金森病時間軸臨床發(fā)病20年前驅(qū)癥狀20年疾病期癥狀嗅覺減退便秘膀胱功能障礙睡眠障礙肥胖抑郁平衡障礙病理腸壁神經(jīng)層嗅球腦神經(jīng)藍斑尾狀核巨細胞網(wǎng)狀核黑質(zhì)杏仁核馬特奈基底核腳橋核顳葉TECCA-2神經(jīng)層丘腦核前額皮層第三感覺聯(lián)合區(qū)第二

11、；然后第一運動感覺區(qū)交感神經(jīng)系統(tǒng)Braak 分級單側(cè)震顫肌強直運動不能雙側(cè)發(fā)病跌到依賴他人認知功能衰退坐輪椅或臥床癡呆Hoehn & Yahr 分期早期帕金森病的治療目標2019年歐盟神經(jīng)病協(xié)會(EFNS)指南對早期帕金森病患者選擇起始治療藥物時，首要考慮的兩個因素是：對帕金森病癥狀的控制作用延遲運動并發(fā)癥的作用Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2019; 217-236.15晚期帕金森病治療目標晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復雜，對患者的治療：繼續(xù)改善運動癥狀治療運動并發(fā)癥和

12、非運動癥狀 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志. 2009; 42(5): 352-35516日本神経學會. 病治療. 2019；1-197.診斷影響日常生活不影響日常生活DA受體激動劑起始左旋多巴起始康復，教育，定期檢查小于70歲且無認知功能障礙患者7075歲或有認知功能障礙患者無明顯改善無明顯改善增加DA受體激動劑劑量聯(lián)合左旋多巴增加左旋多巴劑量聯(lián)合DA受體激動劑癥狀改善繼續(xù)觀察聯(lián)合DA受體激動劑，同時 減少左旋多巴劑量2019年日本PD治療指南推薦：日本神經(jīng)學會：新發(fā)帕金森治療策略17如果患者年齡70-75歲，沒有認知功能障礙，可以考慮多巴胺受體激動劑起始治療

13、診斷是評估患者特征及運動障礙程度中/重度運動障礙，同時70-75歲或有認知功能障礙患者中度運動障礙，無認知功能障礙患者輕度運動障礙，無認知功能障礙患者決定開始治療神經(jīng)科醫(yī)生評估多巴胺受體激動劑或MAO-B抑制劑起始多巴胺受體激動劑起始左旋多巴起始*新發(fā)PD患者如何選藥？Schapira AH. Arch Neurol .2019; 64(8): 1083-8.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經(jīng)科雜志. 2009; 42(5): 352-355.中國帕金森病治療指南推薦：目前大多推崇非麥角類多巴胺受體激動劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期18已使用左旋多巴PD患者的臨床

14、用藥路徑圖Antonini A.Neurol Sci.2019;29;(Suppl 5)S371-4左旋多巴治療患者左旋多巴的用藥劑量盡量不超過300-400mg/天運動癥狀控制不佳劑末現(xiàn)象異動癥在左旋多巴低劑量時，可考慮添加DA受體激動劑增加的左旋多巴的給藥頻率，并使用液體制劑考慮添加COMT抑制劑減少左旋多巴劑量1920帕金森病治療的常用藥物多巴胺能類藥物左旋多巴左旋多巴 卡比多巴左旋多巴 芐絲肼COMT抑制劑 （恩他卡朋、托卡朋）多巴胺受體激動劑非麥角類普拉克索羅匹尼羅羅替戈汀吡貝地爾麥角類選擇性MAO-B抑制劑司來吉蘭雷沙吉蘭非多巴胺能類藥物抗膽堿能藥物 苯海索苯托品NMDA 拮抗劑金

15、剛烷胺21帕金森病藥物治療的作用機制Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Youdim MB, et al.Nat Rev Neurosci 2019;7:295-309.DDC：多巴脫羧酶；TH：酪氨酸羥化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；單胺氧化酶A；MAO-B：單胺氧化酶B；COMT：兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶；D：多巴胺受體；3-OMD：3-氧位-甲基多巴 多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白紋狀體內(nèi)的突觸后末梢突觸囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ATHDDC黑質(zhì)的突觸前末梢DDDDD血-腦屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺恩他卡

16、朋芐絲肼甲基多巴肼DDCCOMT摩氯苯胺司來吉蘭雷沙吉蘭拉扎貝胺沙芬酰胺MAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT神經(jīng)膠質(zhì)細胞星形膠質(zhì)細胞22左旋多巴高效控制PD運動癥狀首個多巴胺能藥物自上世紀60年代開始使用高度有效的藥物 相對快速地緩解運動遲緩、肌強直和相關(guān)疼痛減輕震顫左旋多巴可提高PD患者的生活質(zhì)量和延長平均壽命Tolosa E, et al.Neurology 2019;50(Suppl 6):S2-10.Stacy M. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S.Rajput AH.Parkinsonism Relat Disord 2

17、019;8:95-100.Karlsen KH, et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9.3.23左旋多巴治療PD受多種因素制約必須代謝成多巴胺才能起效需要加入多巴脫羧酶抑制劑（DDI）（芐絲肼、甲基多巴肼）以減少外周副作用氨基酸的攝入可減慢轉(zhuǎn)運時間的藥劑、抗酸藥和抗膽堿能類藥物可延緩或減少吸收藥物副作用主要包括異動癥Jankovic J. Neurology 2019;58(Suppl 1):S19-32. Deleu D. Clin Pharmacokinet 2019;41:261-309. 24左旋多巴治療易引發(fā)運動并發(fā)癥左旋

18、多巴引起的運動并發(fā)癥左旋多巴治療約5-10年后，80%的PD 患者會出現(xiàn)癥狀波動和運動障礙50%-70%的患者在開始治療3-6年后可出現(xiàn)癥狀波動青年發(fā)病的PD患者中，70%在治療3年后可出現(xiàn)運動并發(fā)癥短半衰期藥物對多巴胺受體的脈沖式刺激及多巴胺能神經(jīng)元進行性變性是產(chǎn)生運動并發(fā)癥的主要原因Olanow CW, Stocchi F. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8.Poewe WH, Wenning GK.Neurology 2019;47(Suppl 3):S146-52.Kostic V, et al.Neurology 1991;41:202-5. Park

19、inson Study Group.Ann Neurol 2019;39:37-45.25左旋多巴治療反應(yīng)隨帕金森病進展降低運動應(yīng)答持續(xù)時間較短運動障礙發(fā)生率增加運動應(yīng)答持續(xù)時間短“開期”時間始終與運動障礙相關(guān)聯(lián)運動應(yīng)答持續(xù)時間長運動障礙發(fā)生率低運動障礙閾應(yīng)答閾晚期PD時間（小時）臨床作用左旋多巴246應(yīng)答閾運動障礙閾時間（小時）早期 PD左旋多巴臨床作用246應(yīng)答閾 時間（小時）4運動障礙閾2中期PD臨床作用左旋多巴6治療難題：左旋多巴治療窗逐漸變窄Obeso JA, et al.Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT )

20、抑制劑治療PD機制 機 制 ： 增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而 不增加左旋多巴的峰值血漿濃度 。 甲基多巴形成的減少可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦內(nèi) 可穩(wěn)定左旋多巴的血槳濃度，避免峰值濃度的產(chǎn)生而引起癥狀波動的副作用 代表藥物：恩他卡朋2627其它多巴胺能藥物 MAO-B抑制劑治療PD機制司來吉蘭和雷沙吉蘭選擇性MAO-B抑制劑；在高劑量時不具選擇性高劑量時具有酪胺引起的高血壓風險（“奶酪效應(yīng)”）對帕金森病有對癥治療作用神經(jīng)保護作用作用機制對MAO-B的不可逆抑制，促進神經(jīng)活性胺的氧化脫氨基反應(yīng)，延長多巴胺的利用通過其它途徑增強兒茶酚胺能神經(jīng)元活性潛在的神經(jīng)保護特性，包括保護線粒體膜

21、、抗細胞凋亡和減少氧化應(yīng)激Fabbrini G, et al. Clin Neuropharmacol. 2019 May;35(3):134-40.Olanow CW, et al. Mov Disord.2019 Nov 15;23(15):2194-201.28其它多巴胺能藥物 MAO-B抑制劑代表藥物司來吉蘭(Selegiline)司來吉蘭在帕金森病中所用的劑量是一種選擇性不可逆的單胺氧化酶B型抑制劑，可加強多巴胺能在大腦中的功能在中末期帕金森患者服用左旋多巴5年及以上的時間研究表明，司來吉蘭改善疾病導致患者殘疾，減少了計末效應(yīng)的運動波動癥狀，也導致減少的左旋多巴劑所需劑量和使用頻次雷

22、沙吉蘭(Rasagiline)MAO-B抑制劑雷沙吉蘭在動物模型中被證實是具有神經(jīng)保護作用的一類抗凋亡劑The ADAGIO 研究表明在帕金森早期患者使用更佳，此益處可持續(xù)約18個月，但機理不明，可能保護由于多巴胺耗竭導致的基底神經(jīng)節(jié)損傷有關(guān)Thomas Mller, Mller Translational Neurodegeneration 2019, 1-1029非多巴胺能類抗帕金森病藥物抗膽堿能類藥物概述作用機制：由于多巴胺缺失而出現(xiàn)的相對膽堿能超敏狀態(tài)類膽堿能藥物可加重帕金森病癥狀，而抗膽堿能藥物（例如苯海索、苯托品）可改善帕金森病癥狀通常用于以震顫為主的較年輕的帕金森病患者缺點：缺乏

23、關(guān)于療效和耐受性的數(shù)據(jù) 限制其使用的常見副作用認知副作用：記憶損害、突發(fā)性意識模糊、幻覺、鎮(zhèn)靜狀態(tài)、煩躁不安運動障礙外周抗毒蕈堿副作用：口干、便秘、惡心、出汗功能受損、心動過速尤其在男性中有尿潴留現(xiàn)象Schapira AH, et al. Principles of treatment in Parkinsons disease.Schapira AH. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Nov;76(11):1472-8.30非多巴胺能類抗帕金森病藥物金剛烷胺作用機制作用機制NMDA 拮抗劑，如金剛烷胺，通過間接的多巴胺刺激作用，特別是注射硫酸金剛烷胺來

24、改善運動癥狀對于帕金森病癥狀具有輕微的改善作用，但是需要更多臨床試驗支持相對于震顫控制，對于運動遲緩和肌強直的控制更有效通常認為不適于帕金森病的單一治療主要作用：輔助用藥金剛烷胺可能在治療幻覺、精神病、失眠及水腫有一定作用M. Horstink M, et al. Eur J Neurol2019;13;170-85.Thomas Mller, Mller Translational Neurodegeneration 2019, 1-1031多巴胺受體激動劑治療帕金森病的地位和優(yōu)勢較年輕的早期帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元尚可代償，受體激動劑可作為一線治療藥物少見運動并發(fā)癥延緩左旋多巴的使用以

25、及相關(guān)的運動并發(fā)癥良好的耐受性避免麥角類多巴胺激動劑罕見但嚴重的纖維變性反應(yīng),心臟瓣膜病 多巴胺受體激動劑單一治療可在某些患者中提供多年的運動癥狀控制Pritchett AM, et al.Mayo Clin Proc 2019;77:1280-6. Rascol O, et al.N Engl J Med 2000;Volume 342 (20);1484-1491Parkinson Study Group. JAMA 2000;287:1653-61. Whone AL, Ann Neurol 2019;54:93-101.et al.32不同受體亞型的臨床作用中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的D3

26、受體可能涉及認知、情緒和行為優(yōu)先刺激D3 受體（D3優(yōu)先）可解釋多巴胺受體激動劑如普拉克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征Guttman M, Jaskolka J. Parkinsonism Relat Disord 2019;7:231-4.Missale C, et al. Physiol Rev 2019;78:189-225.Piercey FM. Clin Neuropharmacol 2019;21:141-51. Willner P. Int Clin Psychopharm 2019;12(Suppl 3):S7-14.Reprinted from Kvernmo T, et al.

27、 Clin Ther 2019;28:1065-1078.Brecht HM. Akt Neurol 2019;25:S310-S316.優(yōu)先刺激D3受體的可能臨床作用D3受體的選擇性普拉克索溴隱亭羅匹尼羅卡麥角林 培高利特0.41.37.80.50.4受體結(jié)合力（ki)：數(shù)值越高，與D3受體親和力越高（與D2受體比較）刺激D2受體主要改善運動癥狀在動物模型中刺激D1受體可產(chǎn)生運動障礙（異動癥） 33多巴胺受體激動劑的受體結(jié)合特點藥物與多巴胺受體的相互作用與其它受體的相互作用不適用5-HT非麥角類普拉克索D2/D3-吡貝地爾D1/D2/D3-+羅匹尼羅D2/D3-羅替戈汀D2 D1+阿樸嗎啡D

28、2/D1-麥角類溴隱亭D2+培高利特D2 D1+卡麥角林D2+除了溴隱亭，所有D2家族激動劑的D3/D2亞型親和比率 1NA：去甲腎上腺素；5-HT：5-羥色氨酸；Theresa A et al. Consultant SEP 2019 (SUPPLEMENT).S8-S20. Jenner P. Neurology 2019;65(2 Suppl 1):S3-5. 34多巴胺受體激動劑的療效證據(jù) 有效（最有力證據(jù)） 可能有效 ? 數(shù)據(jù)不足 0未研究Rascol O, et al.Lancet 2019;359:1589-98.Goetz CG, et al. Mov Disord 2019;

29、2:523-39.Horstink M, et al. Eur J Neurol 2019;13:1170-85. Horstink M, et al. Eur J Neurol 2019;13:1186-202.被評估的類別溴隱亭卡麥角林麥角乙脲培高利特普拉克索羅匹尼羅早期PD的單一治療?在晚期PD中與左旋多巴聯(lián)合使用癥狀波動的治療?預(yù)防運動并發(fā)癥和運動障礙?神經(jīng)成像檢查顯示多巴胺神經(jīng)元丟失減緩0000普拉克索顯著改善早/晚期帕金森病震顫14項隨機、安慰劑對照薈萃分析結(jié)果:震顫評分（UPDRS 16，20 & 21項總分）* 與安慰劑相比， P0.0001一項薈萃分析匯總了14項隨機、安慰劑對照研究，共納入2170例帕金森患者，評估普拉克索對早期和晚期帕金森病患者震顫的療效震顫總評分基線中值均是4.0分安慰劑組普拉克索組晚期PD患者(n=1272)早期PD患者(n=898)震顫評分改善的患者百分比(%)Shephard DT, et al. 10