《αβ受體阻滯劑在慢性腎臟病高血壓治療中的應(yīng)用共識(shí)》解讀

1、/受體阻滯劑在慢性腎臟病高血壓治療中的應(yīng)用共識(shí)解讀內(nèi) 容 慢性腎臟病與高血壓交感神經(jīng)亢進(jìn)在CKD中的作用/受體阻滯劑共識(shí)解讀阿爾馬爾第3代受體阻滯劑CKD臨床概念-涵蓋范圍廣 1期-5期；原發(fā)、繼發(fā)；免疫異常；代謝疾病；血管疾??；藥物損害；等等面臨的問題多持續(xù)蛋白尿、血尿；高血壓；電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡；貧血；骨??；多系統(tǒng)代謝異常；CVD；腎損害的不斷進(jìn)展；終末期腎臟?。‥SRD）Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 事件/1000病人年P(guān)0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中風(fēng)心血管

2、死亡HOT研究腎功能損傷導(dǎo)致心血管疾病危險(xiǎn)升高From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate.Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=44460GFR8

3、9 (mL/min/1.73 m2) n=766590GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241p-value 0.001自基線起的時(shí)間 (天)未發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96慢性腎病患者:心血管事件高危人群腎功能減退,心血管事件發(fā)生率顯著升高高血壓：腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥5075的慢性腎病患者同時(shí)伴有高血壓高血壓也是腎病進(jìn)展和心血管疾病的危險(xiǎn)因素American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5su

4、ppl1):S1-290慢性腎臟病時(shí)GFR下降程度與血壓、特別是收縮壓密切相關(guān) JASN 2001,12:2832高血壓：是影響腎臟疾病預(yù)后的獨(dú)立高危因素隨著慢性腎病進(jìn)展，高血壓的發(fā)生率上升CKD3-5期患者50%-75%有高血壓K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004積極降壓能夠有效延緩腎功能的衰退Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均動(dòng)脈壓 (mm Hg)GFR 下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66;

5、 p 0.05對(duì)2型糖尿病腎病超過3年的研究結(jié)果CKD 1-4期目標(biāo)血壓500ng-1000mg/g, 應(yīng)降低收縮壓目標(biāo)值尿蛋白1g/d， BP130/80mmHg尿蛋白1g/d， BP125/75mmHgCKD 5期透析前血壓應(yīng)該140/90mmHg，透析后應(yīng) 130/80mmHg（C)CKD患者血壓控制的目標(biāo)值K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004內(nèi) 容 慢性腎臟病與高血壓交感神經(jīng)亢進(jìn)在CKD中的作用/受體阻滯劑共識(shí)解讀阿爾馬爾第3代受體阻滯劑1965發(fā)現(xiàn)：隨腎功能減退全身交感活性明顯增加，腎切除后改善1970s末期發(fā)現(xiàn)：CRF患

6、者血兒茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次發(fā)現(xiàn)血透治療患者的肌肉交感神經(jīng)活性（MSNA）增強(qiáng)RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918腎臟疾病時(shí)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)Circulation. 2002;106:1974腎切除對(duì)ESRD患者交感活性的影響CKD引起交感神經(jīng)亢進(jìn)的機(jī)制下丘腦調(diào)節(jié)作用RAAS系統(tǒng)激活作用瘦素及不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他：腎損傷時(shí)NO產(chǎn)生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血癥等，促進(jìn)SNS異?；罨?液體量腎臟鈉潴留鈉攝入過多遺傳因素 收縮力 心率血管收縮交感神經(jīng)系統(tǒng) RAAS 前負(fù)荷血壓 = 心輸出

7、量 外周阻力高血壓 = 心輸出量增加和/或外周阻力增加交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用腎交感神經(jīng)對(duì)腎臟的作用腎交感神經(jīng)腎血管1 AR腎小管上皮1 AR腎小球旁器細(xì)胞 AR入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈腎血管收縮腎血流量GFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收近端小管Na+-K+交換BPNORASS腎缺血腺苷影響因素：肥胖高血脂吸煙血碳酸過多癥高膽固醇血癥氧化應(yīng)激感染內(nèi)皮功能傳入信號(hào)交感活性增加Markus P. Schlaich, Dr, Erlangen 交感神經(jīng)活性與高血壓及靶器官損害增生血管收縮動(dòng)脈硬化順應(yīng)性左室肥厚心率失常缺血心衰Na潴留血容量增多RASS蛋白尿腎小球炎癥拮抗交

8、感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)在CKD中的作用升高血壓損傷腎臟促進(jìn)心臟重塑增加心腦血管意外的危險(xiǎn)有效控制血壓減輕靶器官損害降低 CKD 患者死亡率改善患者長期預(yù)后抑制交感活性因此:交感神經(jīng)過度興奮 具有干預(yù)價(jià)值CKD中存在交感神經(jīng)過度興奮，是CKD進(jìn)展和CVD并發(fā)癥的重要機(jī)制干預(yù)交感神經(jīng)活性在CKD治療中占有重要地位經(jīng)糾正容量及抑制RAAS系統(tǒng)后仍未達(dá)標(biāo)的頑固性高血壓者，考慮交感神經(jīng)因素參與內(nèi) 容 慢性腎臟病與高血壓交感神經(jīng)亢進(jìn)在CKD中的作用/受體阻滯劑共識(shí)解讀阿爾馬爾第3代受體阻滯劑受體阻滯劑的分類及特征第一代受體阻滯劑根據(jù)其發(fā)展歷程分為三代第二代非選擇性競爭性阻斷1、2腎上腺素能受體常用藥物為普萘洛爾和

9、噻嗎洛爾負(fù)性肌力作用較強(qiáng)第三代選擇性的作用于1腎上腺素能受體常用藥物為美托洛爾、阿替洛爾等慢性心衰時(shí)有一定耐受性選擇性阻滯1受體，非選擇性阻滯12受體常用藥物為卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾不增加心臟后負(fù)荷 拉貝洛爾 卡維地洛 阿羅洛爾親脂性 Y Y 1/2非選擇性（1/2） Y Y Y心選擇性（1） N N Na1阻斷 Y Y Y/受體阻滯比口服 1:3 1:12 1:8胰島素敏感性 血清甘油三脂 血清HDL膽固醇 高鉀血癥 Y N N半衰期 6-8h 7-10h 約11h對(duì)腎臟影響RVR RBF GFR /受體阻滯劑的特征 阻滯劑 心肌氧需 心率 血壓 心輸出量 系統(tǒng)血管阻力 外周血流量 生

10、物利用率心臟血管/受體阻滯劑的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 阻滯劑血管心臟 系統(tǒng)血管阻力 外周血流量 生物利用率心率 血壓 心輸出量 心肌氧需藥理作用機(jī)制抑制RAAS系統(tǒng)降低腎素分泌抑制RAAS亢進(jìn)狀態(tài)降低血壓抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低交感神經(jīng)沖動(dòng)降低血壓阻滯心臟受體降低心率降低心肌收縮力心輸量減少降低耗氧降低外周血管阻力擴(kuò)張血管降低周圍血管阻力/受體阻滯劑藥理作用機(jī)制腎交感神經(jīng)腎血管1 AR腎小管上皮1 AR腎小球旁器細(xì)胞 AR出入球小動(dòng)脈收縮腎血流量 GFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收 Na+-K+交換阻滯劑阻滯劑高血壓/受體阻滯劑全面拮腎交感神經(jīng)亢進(jìn)降低心肌氧耗降低腎素、醛固酮濃

11、度減輕心、腎組織的纖維化.血液透析不能清除不需調(diào)整劑量不會(huì)誘發(fā)或加重高鉀血癥降壓作用在低劑量時(shí)主要為受體阻滯所致，高劑量時(shí)則是1受體阻滯的作用阻滯骨骼肌2受體受體雙重阻滯作用血透優(yōu)勢抗震顫心腎保護(hù)/受體阻滯劑治療特點(diǎn)-阻滯劑的不足增加心臟后負(fù)減少腎臟血流灌 增強(qiáng)胰島素抵抗血脂異常 良好的降壓作用 降低蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展 不導(dǎo)致胰島素抵抗、異常脂代謝 減少CVD并發(fā)癥/阻滯劑的特殊地位/受體阻滯劑在腎臟病高血壓中治療優(yōu)勢糖代謝異常脂質(zhì)代謝異常冠狀動(dòng)脈痙攣末梢循環(huán)障害緩脈當(dāng)加上適宜的阻斷作用對(duì)竇性節(jié)律、房室傳導(dǎo)的抑制作用小，減慢心率副作用小負(fù)性肌力作用小降低冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力，增加冠脈循環(huán)血流量

12、擴(kuò)張周圍血管，降低周圍循環(huán)阻力第3代受體阻滯劑 以阻斷劑克服阻斷劑的副作用臨床應(yīng)用合并糖或脂代謝紊亂的高血壓清除抑制氧自由基生成提高胰島素敏感性改善糖、脂代謝紊亂合并交感神經(jīng)興奮的高血壓有效降壓抗心律失常改善心功能等作用其他合并缺血性心臟病高血壓非杓型高血壓合并腦血栓或震顫高血壓頑固性高血壓有效地降低血壓保護(hù)靶器官功能/受體阻滯劑在CKD治療中的臨床應(yīng)用目標(biāo)劑量：心率是有效指標(biāo)，清晨起床前靜息心率5560次/分達(dá)患者耐受劑量起始劑量：推薦從小劑量開始劑量遞增：遵循小劑量開始、逐漸加量、緩慢調(diào)整原則，調(diào)整速度因人而異強(qiáng)調(diào)早期及長期應(yīng)用：早期應(yīng)用降低因心血管事件猝死的發(fā)生率，長期應(yīng)用顯著改善心功能

13、，增加左室射血分?jǐn)?shù)強(qiáng)調(diào)用藥劑量個(gè)體化遵循撤藥遞減劑量原則:減量過程一般經(jīng)過37天左右/受體阻滯劑的用法用量/受體阻滯劑禁忌癥心功能級(jí) -度房室傳導(dǎo)阻滯HR1.55mg/dL）合并高血壓病人85例給予鹽酸阿羅洛爾治療12周分別觀察患者服藥前后血壓、心率和肝腎功能等生化指標(biāo)變化及其不良反應(yīng)上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.24 No.12 Dec,2004阿羅洛爾治療慢性腎功能不全合并高血壓的多中心研究降壓總有效率達(dá) 81.18%；服藥 4周后患者心率顯著減慢 ,但平均心率 6 0次 /min ; 腎功能、血脂、血常規(guī)、血糖、肝功能和EKG等均未見顯著性變化；尿素氮BUN顯著性下降。結(jié)果血壓（mmHg）

14、40608010012014016004周8周12周SBPDBP180P0.01N85上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.24 No.12 Dec,2004阿羅洛爾顯著降低血壓，有效率達(dá)81.8%024681012BUN(mmol/L)14SCr(mg/dL)治療前治療12周P0.05N=85上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.24 No.12 Dec,2004阿羅洛爾對(duì)腎功能無不良影響，且BUN顯著下降。阿羅洛爾聯(lián)合非洛地平治療慢性腎功能不全合并高血壓的隨機(jī)對(duì)照研究研究目的：CRF合并高血壓臨床較為常見，降壓對(duì)患者的CKD進(jìn)展，心、腦保護(hù)，改善預(yù)后有重要意義CRF合并高血壓使用單個(gè)降壓藥通常不理想，常需要聯(lián)

15、合使用阿羅洛爾是一種高血漿蛋白結(jié)合率，經(jīng)肝臟排泄的受體阻滯劑，不影響腎臟血液量該藥目前配伍研究較少，本研究進(jìn)行聯(lián)合非洛地平隨機(jī)前瞻性研究林珊等：中華腎臟病雜志，2009年2月，25期145-146 對(duì)象與方法參加單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院天津市第一中心醫(yī)院入選對(duì)象：總例數(shù)：63例，男性32例，女性31例年齡：18-75歲，Scr: 140-265umol/L血壓：130/90mmHg剔除重度高血壓（舒張壓110mmHg或收縮壓180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，嚴(yán)重心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征剔除支氣管哮喘，嚴(yán)重肝損害，妊娠期或哺乳期女剔除兩周內(nèi)已經(jīng)合作

16、過B受體阻滯劑患者研究方法阿爾馬爾10mg bid 合用非洛地平5mg qd 25例G1g1g2阿爾馬爾 10mg bid 9例2周降壓不達(dá)標(biāo)降壓達(dá)標(biāo)指標(biāo)降壓指標(biāo) 130/80mmHg尿蛋白量 24h1g中止標(biāo)準(zhǔn)心率12mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴腎功能障礙的高血壓患者65名抗高血壓治療隨機(jī)分組，聯(lián)合治療，隨訪期為2年阿羅洛爾+CCB（氨氯地平）33例貝那普利+CCB（氨氯地平）32例研究方法Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)收縮壓舒張壓治療期間（月）血壓（mmHg） ：p0

17、.01(vs治療前) ：p0.05（vsACEI組） 兩組均顯著降低血壓。而對(duì)舒張壓，阿羅洛爾組比ACEI組降壓效果更優(yōu)異。血壓的變化血清肌酐值（mg/dl）治療期間（月）Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001) 治療期間，阿羅洛爾組血清肌酐無明顯改變，而ACEI組有明顯升高趨勢血清肌酐值的變化Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)治療期間（年）#：p0.05(vs治療前)：p0.01(vs治療前) ：p0.05（vsACEI組）左室質(zhì)量指數(shù)# 阿羅洛爾組左室質(zhì)量指數(shù)在治療期均顯著下降，保護(hù)心功能方面作用更優(yōu)異。左室質(zhì)量指數(shù)的變

18、化對(duì)中、重度腎功能障礙的患者不需要調(diào)整劑量(ACEI需減量)對(duì)左心室高壓的患者可減少其左室室間隔、室壁厚度，降低左室重量指數(shù)，減少心血管事件發(fā)生主要經(jīng)肝臟排泄（84%），用于透析患者無蓄積（蛋白結(jié)合率91）用于腎功能障礙高血壓患者實(shí)驗(yàn)小結(jié)有效阻斷腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)容量依賴性與腎素依賴性高血壓的治療均有協(xié)同作用；具有延緩腎衰進(jìn)程的腎保護(hù)作用；可減少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指數(shù)，而起到保護(hù)心功能效果；對(duì)中、重度腎功能障礙的患者不需要調(diào)整劑量；主要經(jīng)肝臟排泄，用于透析患者無蓄積，且蛋白結(jié)合率高，較少被透析清除，臨床容易掌握。阿爾馬爾是目前在市的唯一原研、受體阻滯劑阿爾馬爾（鹽酸阿羅洛爾）在CKD各個(gè)階段將可使用的降壓藥！有效阻斷腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)容量依賴