先天性代謝病

1、關(guān)于先天性代謝病第一張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1本章內(nèi)容提示先天代謝病的類(lèi)型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。 氨基酸代謝?。喊谆?PKU 糖代謝病：半乳糖血癥 糖原貯積癥 嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征 受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y第二張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月21908年，Garrod A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類(lèi)罕見(jiàn)疾?。?尿黑酸尿癥 戊糖尿癥 胱氨酸尿癥 白化病 Garrod 對(duì)尿黑酸尿癥的開(kāi)拓性的研究開(kāi)辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出第三張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2

2、022年6月3 尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤(pán) 退行性關(guān)節(jié)炎褐黃病。 上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑， 眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）第四張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4臨床癥狀新生兒和兒童期： 尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃病（ochronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronotic arthritis）。第五張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5推測(cè)病因 代謝 轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代謝產(chǎn)物 不蓄積尿黑酸患者：苯丙

3、Aa、色Aa 尿黑酸/另一代謝產(chǎn)物 大量貯積，尿中排出第六張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6實(shí)驗(yàn)分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出 高蛋白飲食（含苯丙Aa、 色Aa）內(nèi)源性尿黑酸 受試者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白飲食（含苯Aa、 色Aa）無(wú)尿黑酸檢出第七張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月7證實(shí)病因尿黑酸氧化酶 缺乏假設(shè)50年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測(cè)不到尿黑 酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。 苯丙Aa 苯丙Aa羥化酶 酪Aa 酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶 p-羥基苯丙酮酸 p-羥基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸第八張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于

4、2022年6月8尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有8個(gè)父母是一級(jí)表兄妹。一級(jí)表兄妹婚配為一種罕見(jiàn)的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過(guò)編碼的酶施加其影響最初的線索。所以Garrod的工作預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶”的假說(shuō)。第九張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月9二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制 1、 酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙酶催化中心不完善，活性下降。第十張，PPT

5、共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月10代謝異常機(jī)理 Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物 ） A B C D E F 代謝旁路開(kāi)放第十一張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月11二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。?PKU 白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y 糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y第十二張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月12 苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位： PAH基因 12q24.1 全長(zhǎng)90Kb，13個(gè)外顯

6、子，12個(gè)內(nèi)含子。 目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變第十三張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月13臨床癥狀： 本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征 。 旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味 黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺 神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。 治療：低苯丙氨酸飲食 早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷， 減少智力損害 生化手段可作新生兒篩查第十四張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝第十五張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月15白化

7、病Albinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21 第十六張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月16臨床癥狀： 皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色 虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素 視物模糊，眼球震顫，羞明 易患皮膚癌第十七張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月17 白化病 Albinism 第十八張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月18半乳糖血癥（Galactosemia）#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出 #遺傳方式：AR#臨床表現(xiàn)： 嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、 對(duì)乳類(lèi)不耐受，繼

8、而出現(xiàn)肝硬化、 白內(nèi)障、智力低下等癥狀第十九張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月19半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶第二十張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月20半乳糖血癥分類(lèi)分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正常或遲緩。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p36-

9、p35可無(wú)臨床癥狀或類(lèi)似經(jīng)典型第二十一張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月211. 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。2. 一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。3. 幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。半乳糖血癥分類(lèi)第二十二張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月22 糖原貯積癥（ von Gierke病）缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遺傳方式：AR基因定位：17q21糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶半乳糖血癥分類(lèi)第二十三張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月23臨床表現(xiàn)： 肝糖原合成過(guò)多，引起患兒肝腫大 G-6-Pase缺乏

10、， 葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血糖，長(zhǎng)期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮小動(dòng)用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥。 G-6-P無(wú)氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。半乳糖血癥分類(lèi)第二十四張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月24第二十五張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月25嘌呤代謝病自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 缺乏的酶：次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳?；蚨ㄎ唬篨q26-q27。主要的突變類(lèi)型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。第二十六張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月26代謝途徑第

11、二十七張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月27發(fā)病機(jī)理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，則鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。第二十八張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月28臨床表現(xiàn)：1、高尿酸血癥和高 尿酸尿癥2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3、智力遲鈍，大 腦癱瘓4、舞蹈樣動(dòng)作， 自殘行為第二十九張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月29 家族性高膽固醇血癥（FH） 遺傳方式：常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率：1

12、/500臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高（300 600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷第三十張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月301、膽固醇調(diào)節(jié)正常人LDL受體與LDL顆粒結(jié)合內(nèi)在化 LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程：1） HMG-CoA還原酶，膽固醇合成2）膽固醇酯化和儲(chǔ)存增加3） LDL受體合成減少,對(duì)外源膽固醇攝取減少第三十一張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月31患者：LDL受體合成減少引起細(xì)胞對(duì)外源性膽固醇

13、的攝取減少第三十二張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月32 2、低密度脂蛋白LDL受體 基因定位：19chr上，長(zhǎng)約45kb，18個(gè)外顯子， mRNA 5.3kb對(duì)基因的分析表明：配體結(jié)合區(qū)，由5個(gè)Exon編碼（26個(gè)外顯子）EGF前體同源區(qū)，由8個(gè)Exon編碼。糖基化部分，由1個(gè)Exon編碼?？缒^(qū)，由第16個(gè)Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部 分編碼。 LDL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過(guò)高爾基復(fù)合體時(shí)糖基化，分子量為160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。第三十三張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月33LDL受體結(jié)構(gòu)第三十四張，PP

14、T共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月343、LDL受體的突變 在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150 種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子-既復(fù)合雜合子。第三十五張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月35 LDL受體基因突變可分為5個(gè)功能類(lèi)型 1、突變發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，不產(chǎn)生mRNA和蛋白；2、突變阻斷新生的LDL受體蛋白從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到GO；3、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，但不能與正常地結(jié)合配體；4、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，也能與正常地結(jié)合LDL，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化LD

15、L。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到C的表面。 基于上述的研究，從DNA水平對(duì)FH進(jìn)行篩查和產(chǎn)前診斷已成為可能。第三十六張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月36第三十七張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月37 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶G-6-PD朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)期間，美國(guó)士兵使用伯氨基喹啉來(lái)預(yù)防瘧疾，約10%的黑人士兵發(fā)生溶血，少數(shù)白人士兵（地中海血統(tǒng)）也發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的基礎(chǔ)是G6PD的遺傳性缺陷。從此建立了藥物遺傳學(xué)這里，我們主要探討 G6PD的遺傳性缺陷第三十八張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月38G6PD 基因：定位于X染色體，全長(zhǎng)19kb， 含

16、13個(gè)外顯子，編碼514個(gè)氨基酸的蛋白。 藥物+HbH2O2 GSSG +NADPHGSH +NADPG6PDGSH pxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖第三十九張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月39突變類(lèi)型外顯子 突變位置 突變類(lèi)型 Aa位置 Aa替代 5 376 AG 126 天冬酰氨 天冬氨酸 4 202 GA 68 纈氨酸 蛋氨酸 6 563 CT 188 絲氨酸 苯丙氨酸突變導(dǎo)致電泳遷移率改變（E5）和酶活性降低（E4和E6）。第四十張，PPT共四十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月40G6PD的突變型是因?yàn)樵诘矸勰z中的電泳遷移率不同而被發(fā)現(xiàn)。突變型的G6PD活性下降。G6PD-B：野生型，G6PD-A：突變型，G6PD-A-：二次突變。酶活性 G6PD-BG6PD-AG6PD-A