抗心血管病藥物

1、關(guān)于抗心血管病藥物第一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月循環(huán)系統(tǒng)第二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月SYSTEMIC AND PULMONARY CIRCULATIONS第三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心血管疾病Cardiovascular disease refers to any disease that affects the cardiovascular system, principally cardiac disease, vascular diseases of the brain and kidney, and peripheral

2、arterial disease. The causes of cardiovascular disease are diverse but atherosclerosis and/or hypertension are the most common. Cardiovascular disease is the leading cause of deaths worldwide, though since the 1970s, cardiovascular mortality rates have declined in many high-income countries. At the

3、same time, cardiovascular deaths and disease have increased at a fast rate in low- and middle-income countries.第四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心血管病癥冠心病和高血壓運動猝死心絞痛急性心肌梗死高血脂第五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月生活常識飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸過度攝入（50克）蛋白質(zhì)缺乏（優(yōu)質(zhì)蛋白，1.2-1.5克）膳食纖維缺乏（粗糧，水果，蔬菜）鹽過度攝?。?克，12克14%，18克27%）第六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月市場

4、狀況作用于心臟或血管系統(tǒng)，改進心臟的功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。第七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心血管藥物分類-疾病強心藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗高血壓藥抗高脂蛋白血癥藥第八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一，作用于離子通道二，作用于受體和遞質(zhì)三，作用于酶心血管藥物分類-作用機理第九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心臟和電生理心臟是電生理最顯著的器官帶點離子的流動，細胞膜上的離子通道的開放和關(guān)閉第十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響離子通道的藥物離子通道影響心臟的自律性搏動影響血管擴張和收縮影響離子

5、通道的藥物通常用于減慢心率擴張血管抗心絞痛第十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心臟的自主神經(jīng)調(diào)控第十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月中樞神經(jīng)系統(tǒng)-受體和遞質(zhì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對心血管功能有高度的調(diào)節(jié)多種神經(jīng)元參與各種神經(jīng)遞質(zhì)（或化學遞質(zhì)）都起到非常重要的影響類型：中樞的-受體、咪唑啉受體的藥物-降血壓植物神經(jīng)系統(tǒng)對心臟及血管收縮和舒張有影響第十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月酶的影響酶通過合成或者分解化學介質(zhì)對化學介質(zhì)傳遞的信息增大或消弱第十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月酶-藥物類型磷酸二酯酶的抑制劑對細胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸

6、鳥苷酸（cAMP& cGMP）具有調(diào)節(jié)作用血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑是重要的降血壓藥物第十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 強心藥（抗心力衰竭藥、正性肌力藥）第十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心藥簡介亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究開發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過程尚未完全闡明。 第十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肌肉收縮第十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022

7、年6月第二十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容強心藥結(jié)構(gòu)和特點代表藥物強心苷發(fā)現(xiàn)強心苷結(jié)構(gòu)特征吸收與代謝作用機制不良反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系第二十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心藥特點及其分類特點：結(jié)構(gòu)差別大，作用機制各不相同。強心苷類：地高辛磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)鈣敏化藥：匹莫苯非特異性受體激動劑：多巴酚丁胺其它：硝酸酯類，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，多巴胺類第二十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心苷代表藥物：地高辛 DIGOXINDigoxin地高辛（ 3-O-2,O-二脫氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2,6-二脫氧-D-核-己吡

8、喃糖基-（14）-2,6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基氧代-12,14-二羥基-5-心甾-20（22）烯內(nèi)酯狄戈辛異羥基洋地黃毒苷第二十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫； 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。15世紀使用洋地黃制劑治療心力衰竭 ；1785年 ，W. Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用。 1814年，F(xiàn).L.Kreysig認為洋地黃對心臟和血管有直接作用。 19世紀中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。 第二十四張，PP

9、T共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月W. Withering第二十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強心苷。20世紀初，洋地黃開始用于治療心房顫動。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對細胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強心肌收縮力的作用機制。第二十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月來源digoxin是強心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。 在黃花夾竹桃和萬年青等植物中也有此種糖苷類化合物第二十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二

10、、結(jié)構(gòu)特點-含甾體苷元的苷類藥物芳香環(huán)共邊結(jié)構(gòu)存在鍵，不能任意旋轉(zhuǎn)第二十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點 卡烯內(nèi)酯(Cardenolide) 蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide) 由苷元和糖兩部分組成；環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合 ，B-C為反式稠合 ；分子的形狀是以U型為特征；分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為-構(gòu)型；3位羥基通常與糖相連接 12346713111091715第二十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心苷的糖 - D-葡萄糖 - D-洋地黃毒糖 - L-鼠李糖 -D-加拿大麻糖糖基的作用具有強心作

11、用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強心作用越強。糖苷基與配糖基相連的鍵為-體或-體對活性無影響。第三十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究 17-位的,-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的, 飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低 ，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高 。2. 強心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻也是必不可少的，單獨,-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強心作用的，特別甾核的四個環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。第三十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 在甾核上的其他位置引入

12、羥基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加強心苷的極性，口服時其吸收率降低，因此強心作用持續(xù)較短。若當羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時間長。但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強活性，若再進一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換19甲基，活性也顯著降低若將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。第三十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、吸收與代謝口服后 在小腸上端吸收主要以 原形從腎臟排泄約7%經(jīng)肝代謝 -氫化

13、為二氫地高辛 后再被水解成不同產(chǎn)物，包括脫糖等與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄第三十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月四、作用機制抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+-ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3 Na+個逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運出細胞外，2個K+主動轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)；Na+-K+ATP酶受到抑制時，Na+/Ca2+交換加強，從而使進入細胞內(nèi)的Ca2+增多，細胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強心苷藥物對Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。第三十四張，PPT共

14、一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+( ca2+i)，引起動作電位改變與收縮張力提高平行。心肌細胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對肌動蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學能轉(zhuǎn)化為機械能。 第三十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月五、不良反應(yīng)安全范圍小 -有效劑量與中毒劑量接近。中毒時會引起各種心律失常，使用時需加強血藥濃度檢測。中毒解救劑多用地高辛抗體臨床仍以天然強心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴

15、蘭毒苷，毒毛花苷K等。第三十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月其他天然強心苷類藥物 第三十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月六、天然及半合成強心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系第三十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月其他類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性受體激動劑鈣敏化藥第三十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月洋地黃毒苷(Digitoxin) 毛花苷C(Lanatoside C) 第四十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月毒毛花苷K(-Strophanthin-K) 鈴蘭毒苷(Convallatoxin) 第四十一張，PPT共一百四十二頁

16、，創(chuàng)作于2022年6月二、磷酸二酯酶抑制劑類氨力農(nóng)通過抑制位于心肌細胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌細胞內(nèi)的cAMP降解過程受阻，細胞內(nèi)cAMP含量增加，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生強心作用。為正性肌力作用藥物鹽酸多巴酚丁胺為選擇性心臟b1受體激動劑。臨床用于器質(zhì)性心臟病所發(fā)生的心力衰竭。第四十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 三、-受體激動劑類作用機理：心肌上的腎上腺素受體多為1-受體，當興奮1-受體時，可產(chǎn)生一個有效的心肌收縮作用，其機理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進鈣離子進入心肌細胞膜，從而增強心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮

17、作用，限制了治療心衰的價值。腎上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(Dobutamine) 第四十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月本節(jié)主要學習內(nèi)容重點藥物 -地高辛強心藥的分類第四十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 抗心絞痛藥物抗心絞痛藥物的作用有兩種類型，或是減輕心臟的工作負荷，降低心臟的耗氧量；或是擴張冠狀動脈，增加心臟的供氧量，從而緩解癥狀。 第四十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、NO供體藥物發(fā)現(xiàn)一氧化氮是一種重要的執(zhí)行信使作用的分子八十年代中期發(fā)現(xiàn)確定硝酸甘油作用機制1980s年發(fā)現(xiàn)緩解心絞痛作用（穆拉德，1977）分解出NO擴張氣管平滑

18、肌1980s乙酰膽堿的研究 （菲奇特戈，1980）乙酰膽堿有時擴張有時收縮血管內(nèi)皮完整時候，擴張-存在內(nèi)皮舒張因子EDRF第四十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月NO的作用18000篇論文研究NO在血管內(nèi)皮細胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）第四十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月VIAGRA-1998年第四十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、NO供體藥的作用機制NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物第四十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥物的作用以擴張靜脈為主，降低心肌氧耗，從而緩解心絞痛癥狀，適用于

19、各型心絞痛。 硝酸甘油 遇熱或撞擊易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用時間短，用于心絞痛急性發(fā)作治療。淺黃色油狀液體第五十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、理化性質(zhì)中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定在堿性條件下迅速水解產(chǎn)物為醇、烯類化合物和醛第五十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月四、體內(nèi)代謝硝酸酯-甘油-極性化合物-尿液/糖原等第五十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床使用治療心絞痛治療哮喘、胃腸道痙攣情況不多引起偏頭疼藥物代謝吸收快、起效快第五十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月硝酸異山梨酯（消心痛，硝異梨醇）1,4：3,

20、6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯擴張血管平滑肌的作用比硝酸甘油更顯著，且持續(xù)時間(2小時)長，能明顯地增加冠脈流量，降低血壓。易爆炸易水解第五十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月重點藥物-硝酸甘油NO供體藥物的作用機制第五十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣通道阻滯劑類（鈣拮抗劑） （CALCIUM ANTAGONIST，CA-A） 鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮收縮耦聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。Ca-A在臨床上除抗心絞痛外，還有抗心律失常和抗高血壓的作用，是一類治療缺血性心臟病的重要藥物。第五十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇性鈣通道阻滯劑二氫吡啶類，硝苯地

21、平芳基烷胺類，鹽酸維拉帕米苯并硫氮卓類非選擇性鈣通道阻滯劑 一、鈣通道阻滯劑類分類第五十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二氫吡啶類是目前臨床上特異性最高、作用最強的一類Ca-A。硝苯地平（Nifedipine）的血管擴張作用強烈，特別適用于冠脈痙攣所致心絞痛。它是第一代DHP類的代表。第二代DHP類的冠脈擴張作用更強大，作用維持時間長。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都屬于第二代DHP類抗心絞痛藥。1. 二氫吡啶類第五十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）2,6

22、-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯用于治療冠心病，緩解心絞痛。還適用于各類高血壓。第五十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.1 結(jié)構(gòu)和化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯第六十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1882， Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940S，發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s, 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制，bench work， 離體心臟1970s,發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物1.2、發(fā)現(xiàn)第六十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于20

23、22年6月1.3合成路線對稱結(jié)構(gòu)吡啶環(huán)第六十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.4理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化，失活將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基，毒性歧化反應(yīng)第六十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.5 吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全1-2h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝臟代謝，脫氫氧化，羥化合環(huán)第六十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.6 二氫吡啶類藥物特點特異性高很強的擴血管作用在整體條件下不抑制心臟適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與受體阻滯劑、強心苷合用第六十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6

24、月研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)血流量冠狀動脈，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用第六十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月尼群地平遇光極不穩(wěn)定，生成有害的亞硝基苯吡啶類，故應(yīng)避光。臨床用其外消旋體。適用于冠心病及高血壓。第六十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月氨氯地平 ()-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。用于治療高血壓和缺血性心臟病。起效較慢，降壓作用持續(xù)時間較長，降壓作用穩(wěn)定。第六十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1

25、.7 二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系：1,4-二氫吡啶環(huán)是必需的，改為吡啶則活性消失。2,6-位取代基應(yīng)為低級烷烴。3,5-位取代基為酯基是必要的。C4為手性時，有立體選擇作用。4-位的取代苯基以鄰、間位取代為宜。 第六十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月手性-空間結(jié)構(gòu)第七十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月空間結(jié)構(gòu)開放鈣通道的二氫吡啶類BayK8644, PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用（S體，激活劑和R體，阻滯劑）第七十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸維拉帕米（異搏定，戊脈安）左旋體：室上性心動過速；右旋體：心絞痛。用外消

26、旋體，為心律失常藥。2. 芳烷基胺類第七十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.1 結(jié)構(gòu)和命名a-3-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲氨基丙基3，4-二甲氧基-a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽第七十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2 合成路線第七十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3 理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好加熱和光化學降解條件，酸堿水溶液，均不降解甲醇溶液，經(jīng)紫外線照射2H降解50%第七十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.4 吸收和代謝口服吸收，肝臟代謝生物利用度20%主要代謝產(chǎn)物降Verapamil，只有原藥20%活性N-去烷基，N-

27、去甲基反應(yīng)生成的伯胺和仲胺化合物苯環(huán)上O-去甲基，無活性代謝物第七十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.5 作用特點強大的鈣通道阻滯作用就有一定減緩心率的作用增加冠脈流量對外周血管有明顯擴張作用抑制非血管平滑肌胃腸道平滑肌，引起便秘等副作用第七十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸地爾硫卓（硫氮卓酮）順-(+)-5-(2-二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽 四個立體異構(gòu)體，臨床用(2S,3S)異構(gòu)體，其冠脈擴張作用較強。臨床用于治療冠

28、心病中各型心絞痛，也有減緩心率的作用。 3. 苯噻氮卓類第七十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 三、受體阻斷劑：普萘洛爾等桂利嗪（肉桂苯哌嗪、腦益嗪）臨床適用于腦血管障礙、腦栓塞、腦動脈硬化癥等。 4. 三苯哌嗪類第八十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月主要學習內(nèi)容重點藥物硝苯地平維拉帕米離子通道藥物鈣通道阻滯劑分類第八十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 抗心律失常藥針對心律失常發(fā)生機制，將藥物的基本電生理作用概括如下：1) 降低自律性：藥物抑制快反應(yīng)細胞4相Na內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細胞4相Ca2內(nèi)流就能降低自律性。2) 減少后除極與觸發(fā)活動：早后

29、除極的發(fā)生與Ca2內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗藥對之有效。3) 改變膜反應(yīng)性而改變傳導性，增強膜反應(yīng)性改善傳導或減弱膜反應(yīng)性。4) 改變有效不應(yīng)期（Effective Refractory Period，ERP）及動作電位時程（Action Potential Duration，APD）而減少折返。心律失常是心動規(guī)律和頻率的異常，此時心房心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙，是嚴重的心臟疾病。心律失常可由沖動形成障礙和沖動傳導障礙或二者兼有所引起。第八十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗心律失常藥物還可以按作用機理分為:（1）離子通道阻斷劑和（2）阻斷劑兩大類。前者包括鈉通道阻斷劑、鈣拮

30、抗劑和鉀通道阻斷劑。第八十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鈉通道阻滯劑的作用機制抑制鈉離子內(nèi)流抑制心臟細胞動作電位振幅及超射幅度使其傳導速度減慢，延長有效不應(yīng)期第八十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸美西律（慢心律） 鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)與利多卡因類似，抗心律失常的作用和局部麻醉作用與利多卡因相同。主要用于急慢性心律失常。 第八十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸美西律結(jié)構(gòu)和命名1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽第八十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)特點氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物衍生物具有手性碳藥用外消旋第

31、八十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥和抗驚厥藥1972年發(fā)現(xiàn)它有抗心律失常的作用第八十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月合成第八十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥代動力學口服100%吸收肝臟代謝大部分被代謝氧化成各種羥基化物3-15%以原形從尿液排出，在酸性中排泄加快第九十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月代謝產(chǎn)物第九十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月用途用于各種室性心律失常過早搏動，心動過速洋地黃中毒，心肌梗塞或者心臟手術(shù)等引起第九十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月非特異性抗心律失常藥物

32、大多具有三個結(jié)構(gòu)特點，分別與膜的三個部分作用：芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，這一部分插入膜磷脂的烷基鏈中；氨基（形成陽離子）與膜多肽的陰離子基結(jié)合；具有極性的取代基與膜磷脂的極性端形成氫鍵，在下式中X、Y為可形成氫鍵的極性取代基?；钚源笮≡谕幌盗谢衔镏信c脂水分配系數(shù)相關(guān)。在下式中，苯環(huán)上不同基團取代后，所有化合物的脂溶性越大，活性越強。當苯環(huán)上取代基位置不同時，對脂溶性影響較小，對活性影響也較小。第九十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月IB類通道阻滯劑利多卡因 妥卡胺鈉通道阻滯劑治療各種室性心律失常也是局麻藥物作用機理相似、作用部位不同第九十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月

33、 Ic類鈉離子通道阻滯劑-鹽酸普羅帕酮（心律平）Ic類抗心律失常藥，延緩傳導。第九十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鉀離子通道阻滯劑鹽酸胺碘酮廣譜抗心律失常藥，可用于其它抗心律失常藥無效的病例。為延長動作電位時程的抗心律失常藥。第九十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 抗高血壓藥 高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標準。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)

34、分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命。第九十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗高血壓藥物的作用部位和機理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加第九十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第九十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗

35、高血壓藥物ANTIHYPERTENSIVE DRUGSI. 影響RAS系統(tǒng)的藥物1. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2. 血管緊張素II受體拮抗劑II. 作用于離子通道的藥物1. 鈣拮抗劑 2. 鉀通道開放劑III. 其他藥物 1、影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 2、作用于毛細小動脈的藥物 3、中樞2受體激動劑第一百張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月I. 影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS血管緊張素II a. 收縮外周小動脈作用-血壓上升 b. 促進腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固

36、酮 重吸收鈉離子和水 增加了血容量第一百零一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原 Angiotensinogen，453個AaAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素II Angiotensin II血管收縮 血壓升高醛固酮 Aldosterone 血容量增加 腎素 Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACEAngioten

37、sin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg緩激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張 第一百零二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI腎素抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑第一百零三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月從酶作用發(fā)現(xiàn)先導物ACEI的設(shè)計 ACE的功能天然ACE底物序列及一些肽類天然 ACE抑制劑蛇

38、毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子ACE含有一克原子Zn+ 與已知的羧肽酶A的結(jié)構(gòu)和水解機制極類似第一百零四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月羧肽酶可能活性位點第一百零五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACE拮抗劑結(jié)合位點第一百零六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月含巰基的ACEI第一百零七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月卡托普利 CAPTOPRIL分子中有兩個不對稱碳原子，呈左旋性，為SS構(gòu)型不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色口服后70%腸道吸收，以原形或其二硫化

39、物的半胱氨酸結(jié)合物從尿中排泄用于高血壓和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味覺改變第一百零八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月含羧基的ACEI第一百零九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月含羧基的ACEI第一百一十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月雷米普利 RAMIPRIL2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid長效前藥，肝臟水解釋出原藥第一百一十一張，PPT共一百四

40、十二頁，創(chuàng)作于2022年6月含羧基的ACEI第一百一十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月含膦酸（酯）基的ACEI福辛普利Fosinopril福辛普利拉Fosinoprilat第一百一十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI的成功：ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 第一百一十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI的結(jié)構(gòu)特點及構(gòu)效關(guān)系含巰基、羧基、磷酸基等鋅結(jié)合基團，以巰基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸換成D構(gòu)型，活性大大降低。用苯丙氨酸或堿性氨基酸置換，可保留活性。脯氨酸的羧

41、基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用時間延長；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所減弱。五元環(huán)引入雙鍵后成平面環(huán)，仍保持活性；環(huán)上3位引入親脂性基團可增加活性，延長作用時間。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。第一百一十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月腎素抑制劑第一百一十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月血管緊張素II受體拮抗劑Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala SaralasinLead對位取代提高十倍第一百一十七張，P

42、PT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月血管緊張素II受體拮抗劑延長分子，活性提高10倍優(yōu)化等排體置換氯沙坦 Losartan第一百一十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月血管緊張素II受體拮抗劑伊貝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦 Candesartan第一百一十九張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月血管緊張素II受體拮抗劑依普沙坦 Eprosartan 替米沙坦 Telmisartan第一百二十張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦 Valsartan第一百二十一張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月AII受體拮抗劑構(gòu)

43、效關(guān)系對位取代有利活性兩個苯環(huán)應(yīng)直接相連鄰位酸性取代基有利，四氮唑增強活性；若為三氮唑則需在苯環(huán)上引入吸電子基團3位取代基降低活性可被其他雜環(huán)取代，但咪唑環(huán)活性最佳 2位可引入26個碳的直鏈烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好4位以體積適當、具電負性的疏水基團為好5位可變范圍大，以可形成氫鍵的小基團為好第一百二十二張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月I. 影響RAS系統(tǒng)的藥物1. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2. 血管緊張素II受體拮抗劑II. 作用于離子通道的藥物1. 鈣拮抗劑 2. 鉀通道開放劑III. 其他藥物 1、影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 2、作用于毛細小動脈的藥物 3

44、、中樞2受體激動劑第一百二十三張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月II. 作用于離子通道的抗高血壓藥鈣拮抗劑鉀通道開放劑第一百二十四張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鉀通道開放劑1舒張血管平滑肌抗高血壓抗心絞痛對心肌缺血的保護作用治療外周血管阻塞性疾病抗哮喘對抗平滑肌過敏反應(yīng)和治療肌疲勞尿頻、尿急 第一百二十五張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鉀通道開放劑2第一百二十六張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鉀通道開放劑3第一百二十七張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月I. 影響RAS系統(tǒng)的藥物1. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2. 血管緊張素II受體拮抗劑II. 作用于離子通道的藥物1. 鈣拮抗劑 2. 鉀通道開放劑III. 其他藥物 1、影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 2、作用于毛細小動脈的藥物 3、中樞2受體激動劑第一百二十八張，PPT共一百四十二頁，創(chuàng)作于2022年6月III. 其他抗高血壓藥影