7.移植免疫與腎移植藥物治療

1、2013-10-2412013-10-2422013-10-243慢性腎衰竭及其治療聶小燕北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系233室82801701-233 2013-10-244內(nèi)容提要臨床基礎(chǔ)病因和發(fā)病機(jī)制 Etiology and Pathogensis臨床表現(xiàn) Clinical Features 治療 Treatments2013-10-245解剖Upper urinary tractLower urinary tract腎盂輸尿管膀胱尿道2013-10-246腎臟正常生理功能泌尿功能排泄代謝終末產(chǎn)物和毒素尿素，尿酸，肌酐，硫酸鹽等調(diào)節(jié)體內(nèi)水、電、酸堿平衡鈉，鉀，氯，鈣，磷，H+，HC

2、O3-等 內(nèi)分泌代謝作用合成：腎素、前列腺素、 1,25(OH)2D3 、促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin)降解： PTH，胰島素維持水平衡調(diào)節(jié)酸堿、電解質(zhì)清除代謝廢物EPO1-羥化酶腎素前列腺素2013-10-247定義 慢性腎臟?。–hronic kidney disease, CKD） 各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎損傷病史3個(gè)月），包括GFR正?；蛘卟徽５牟±?yè)p傷、血液或者尿液成分異常，以及影像學(xué)檢查異常，或者不明原因的GFR下降。慢性腎衰竭（Chronic renal failure） 慢性腎臟病引起的腎小球率過(guò)濾（GFR）下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和全身多系統(tǒng)

3、癥狀為特征的綜合征 。2013-10-248慢性腎臟病的分期分期描述GFR(ml/min/1.73M2 )血肌酐（Scr)（umol/L)1腎損害，GFR正常或升高902腎損害，伴GFR輕度降低6089133-1773GFR中度降低3059186-4424GFR重度降低1529451-7075腎衰竭尿毒癥15（或透析）707 腎損傷；腎臟病理學(xué)或血、尿、影像學(xué)異常。慢性腎臟病現(xiàn)狀三高：患病率高（810%） 合并心血管疾病率高(比普通人群高20倍 ) 死亡率高（0.96-1/萬(wàn)人）三低：患病知曉率低（不足10%） 防治率低 合并心血管疾病認(rèn)知率低 2013-10-2492013-10-2410發(fā)

4、病率 自然人群為1.01.5/10000/年西方發(fā)達(dá)國(guó)家為4/10000，美國(guó)日本可達(dá)到810/10000在人類死亡原因中的位置：第59位2013-10-2411病因 各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病、先天性和遺傳性腎臟疾患都可以導(dǎo)致慢性腎衰竭等。我國(guó)常見(jiàn)病因順序：腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、多囊腎、梗阻性腎病。國(guó)外常見(jiàn)病因順序：糖尿病腎病、高血壓腎病、腎小球腎炎、多囊腎。2013-10-2412慢性腎衰進(jìn)展的危險(xiǎn)因素漸進(jìn)性發(fā)展高血糖控制不滿意高血壓蛋白尿低蛋白血癥吸煙其他急性加重原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重 血容量不足腎臟局部血供急劇減少嚴(yán)重高血壓未能控制腎毒性藥物泌尿道梗阻嚴(yán)重感染2013-10-2

5、413發(fā)病機(jī)制 腎功能進(jìn)行性惡化機(jī)制腎小球高濾過(guò)學(xué)說(shuō) Hyperfiltration腎小管細(xì)胞高代謝學(xué)說(shuō)高血壓、高血糖、高血脂等尿毒癥癥狀發(fā)生機(jī)制腎功能進(jìn)行性惡化機(jī)制2013-10-2414腎單位破壞“健存”腎單位負(fù)荷代償增加腎小球毛細(xì)血管的高灌注、高壓力和高濾過(guò)上皮細(xì)胞足突融合系膜、基質(zhì)增生腎小球肥大內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板聚集微血栓形成腎小球通透性蛋白尿腎小管間質(zhì)損傷病因腎臟硬化血管緊張素 細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞因子表達(dá)2013-10-2415尿毒癥癥狀的發(fā)生機(jī)制水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)代謝廢物(蛋白質(zhì)和氨基酸代謝廢物)不能充分地排泄某些內(nèi)分泌激素不能降解尿毒癥毒素積蓄尿毒癥癥狀腎的內(nèi)分泌功能障礙，如不

6、能產(chǎn)生 EPO、骨化三醇等2013-10-2416代謝產(chǎn)物和毒素潴留尿毒癥時(shí)血液中200多種物質(zhì)高于正常，其中20多種具有明確的毒性大分子：10000D多肽和某些小分子量蛋白質(zhì)如生長(zhǎng)激素、胰升糖素、2微球蛋白、溶菌酶等小分子：500D胍類、胺類、吲哚類尿素、尿酸、有機(jī)酸中分子：激素(如甲狀旁腺素等)正常代謝時(shí)產(chǎn)生的中分子產(chǎn)物細(xì)胞代謝紊亂產(chǎn)生的多肽等2013-10-2417內(nèi)分泌異常EPO貧血 1.25（OH)2 D3 ，PTH腎性骨病 腎素、血管緊張素 高血壓 胰島素抵抗糖耐量異常2013-10-2418慢性腎衰竭的臨床表現(xiàn)慢性腎衰竭早期 僅有原發(fā)病的癥狀和體征，肌酐清除率降低，血肌酐和尿素氮

7、正?；蛏?。 慢性腎衰竭晚期 原發(fā)病癥狀和體征可不明顯，肌酐清除率明顯降低，血肌酐和尿素氮顯著升高，全身癥狀出現(xiàn)，尤其是貧血、高血壓、消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2013-10-2419尿毒癥水電解質(zhì)失衡水平衡失調(diào)：調(diào)節(jié)能力下降，通常水潴留，也可失水鈉平衡失調(diào)：調(diào)節(jié)能力下降，可以鈉潴留，也可失鈉鉀平衡失調(diào)：調(diào)節(jié)能力下降，可以高血鉀，也可低血鉀晚期(GFR70 pg/mlK5.5 mmol/L代酸：CO2CP 24 mmol/l, 血PH2013-10-2430重在預(yù)防慢性腎功能衰竭不可治愈，只能影響其進(jìn)展速度慢性腎衰竭防治原則早期治療可延緩病程，改善預(yù)后2013-10-24312013-10

8、-2432尿毒癥治療原則延緩慢性腎衰發(fā)展對(duì)癥支持治療非透析療法透析療法血液透析(heodialysis)腹膜透析(peritoneal dialysis)腎移植延緩慢性腎衰發(fā)展治療基礎(chǔ)疾病，糾正可逆因素狼瘡腎炎飲食治療其他治療2013-10-2433延緩慢性腎衰發(fā)展2013-10-2434飲食治療降壓治療維持水電酸堿平衡腎性貧血治療腎性骨病治療清除毒素（吸附治療）其他治療2013-10-2435飲食治療保證足量熱量攝入：30-35kcal/kg.d低蛋白飲食(LPD)CKD 3期開(kāi)始 0.6g/kg.d極低蛋白飲食0.4g/kg.d酮酸 使血尿素氮水平下降 尿毒癥癥狀減輕 降低血磷 減輕酸中毒

9、酮酸酮本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸酮酸的本身不含氮，不會(huì)引起代謝廢物增多不引起殘存腎單位的高濾過(guò)，并可改善腎性高磷血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，改善腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時(shí)可避免因蛋白攝入不足及營(yíng)養(yǎng)不良引起的不良后果。酮酸與氨結(jié)合成相應(yīng)的EAA：2013-10-2436CO+NH2CNH22013-10-2437營(yíng)養(yǎng)治療方案分期12 34 5 ESRD( Stage 3 = 47,000 /百萬(wàn)人口 蛋白(g/kgBw/d) 酮酸(g/kgBw/d) 0.8/0.60.120.6/0.40.12/0.215-2930-5960-8990GFR限

10、蛋白飲食低蛋白飲食+酮酸透析前CKD(非糖尿病)1.2/1.30.075/0.12開(kāi)放飲食+酮酸 2005修訂版合并營(yíng)養(yǎng)不良的HD,CAPD2013-10-2438維持水電酸堿平衡 水、鈉高血壓、水腫、少尿者限制水鈉攝入利尿補(bǔ)液：前一日尿量加400700ml鉀高鉀：限制K鹽攝入、葡萄糖酸鈣20ml或 NaHCO3100ml靜推、RI靜點(diǎn)、透析。低鉀：口服K鹽或含K食物。鈣、磷口服活性維生素D3、碳酸鈣或葡萄糖酸鈣代謝性酸中毒口服或靜注NaHCO3糾正酸中毒口服碳酸氫鈉12g，每日3次 HCO3-低于13.5mmolL，尤其伴有昏迷或深大呼吸時(shí)，應(yīng)靜脈補(bǔ)堿，一般先將HCO3-提高到17.1mmo

11、lL 緊急透析2013-10-24392013-10-2440降血壓治療 降血壓標(biāo)準(zhǔn)尿蛋白1.0g/d，BP125/75mmHg首選血管緊張素抑制藥，包括ACEI和ARB 能直接地降低腎小球內(nèi)高壓力 減少蛋白尿 抑制腎組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)過(guò)程 血肌酐350mol/L者，有爭(zhēng)論加利尿劑加長(zhǎng)效CCB加阻滯劑/、阻滯劑2013-10-2441腎性貧血的治療糾正缺鐵，確保： 血清鐵蛋白水平100ng/ml 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度20%皮下注射紅細(xì)胞生成素 EPO 3000u iH 23次/w補(bǔ)充葉酸和Vit B12、 Vit C等目標(biāo)：Hb大于11 g/dl2013-10-2442腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥糾正鈣磷平衡失1

12、,25(OH)2D3 手術(shù)嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)保守治療無(wú)效甲狀旁腺切除腎性骨病治療2013-10-2443腸道吸附治療包醛氧化淀粉藥用炭（愛(ài)西特）中藥尿毒清等，主要含有大黃等成分腸道透析包醛氧化淀粉氧化淀粉經(jīng)過(guò)覆醛處理后，其表面的醛基和覆醛基以共價(jià)鍵結(jié)合，在氧化淀粉外表面形成一層只可透過(guò)尿素，氨等低分子物質(zhì)的分子膜，當(dāng)與尿素、氨等溶液接觸時(shí)，就存在膜滲透現(xiàn)象。分子結(jié)構(gòu)中的活性基團(tuán)醛基（-CHO）與含氮廢物結(jié)合成席夫堿絡(luò)合物，從糞便中排出選擇性吸附尿素氮，氨基氮和胺等毒、廢物質(zhì)，還可以吸附血磷，中分子物質(zhì)、降低血脂不吸附人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 2013-10-2444包醛氧化淀粉的安全性口感好

13、，患者易于服用 新的微囊技術(shù)使析清分子的醛基不直接與胃腸道粘膜接觸，消除了醛基對(duì)胃腸道粘膜的刺激作用，安全性高。不吸收入血，只發(fā)揮消化道吸附作用，并不增加肝、腎功能的工作負(fù)擔(dān)服用時(shí)要適當(dāng)控制蛋白攝入量，如能配合低蛋白飲食，將有助于提高療效。2013-10-2445藥用炭具有巨大的比表面積，能有效的從胃腸道中吸附肌酐、尿酸等有毒物質(zhì)，從腸道中排出體外，使體內(nèi)肌酐、尿酸積存量降低胃腸道不吸收，全由腸道排出有止瀉作用2013-10-2446藥用炭的安全性影響小兒營(yíng)養(yǎng)，禁止長(zhǎng)期用于3歲以下小兒不宜與維生素、抗菌藥、洋地黃、生物堿類、乳酶生及其他消化酶等類藥物合用，以免被吸附而影響療效與其他藥物同時(shí)使用

14、可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用2013-10-2447其他治療高脂血癥高尿酸血癥中醫(yī)中藥治療2013-10-24482013-10-2449腎臟替代治療血液透析(hemodialysis)腹膜透析(peritoneal dialysis)腎移植(renal transplantation)2013-10-24502013-10-2451移植免疫與腎移植藥物治療2013-10-2452移植 將一個(gè)個(gè)體（供者）健康的細(xì)胞、組織、器官置換另一個(gè)個(gè)體（受者）喪失功能的細(xì)胞、組織、器官,已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的重要手段2013-10-2453器官移植的分類根據(jù)供受體之間的差異：同系移植 isograft trans

15、plantation 自體移植同種異體移植 allograft transplantation異種移植 xenograft transplantation 根據(jù)移植位置：原位移植 Orthotopic transplantation異位移植 Heterotopic transplantation 2013-10-2454器官移植的分類根據(jù)供體來(lái)源不同：尸體供體移植 cadaveric donor transplantation 活體供體移植 living donor transplantation 親屬間活體供體移植 非親屬活體供體移植根據(jù)移植器官數(shù)量不同：?jiǎn)纹鞴僖浦?多器官聯(lián)合移植 comb

16、ined transplantation multiple organ transplantation 2013-10-2455移植物種類支架組織移植：角膜、骨骼、軟骨 筋膜及血管等生命器官移植：皮膚、腎、心、肝胰、腸、骨髓、內(nèi)分泌腺等；細(xì)胞移植：胰島細(xì)胞移植、骨髓細(xì)胞移植。2013-10-2456腎移植器官移植中療效最穩(wěn)定、最顯著2013-10-2457腎移植的適應(yīng)癥任何腎臟疾病引起的不可逆的腎臟功能衰竭 腎臟替代療法：-血液透析-腹膜透析-腎移植血肌酐大于707 mol/L或者肌酐清除率小于5-10 ml/min。目前認(rèn)為血肌酐大于530 mol/L，無(wú)心包積液和胸水，如有合適腎源，可以不

17、透析直接行腎移植術(shù)。2013-10-2458腎移植同種異體腎移植的成功不僅限于外科手術(shù)移植排斥反應(yīng)是器官移植功能障礙最重要的原因之一 移植免疫學(xué)2013-10-2459移植免疫學(xué)Transplantation immunology 研究移植物與受者（又稱宿主）相互作用引起免疫應(yīng)答的理論和實(shí)踐的一門科學(xué)。 它是免疫學(xué)的分支學(xué)科之一，與實(shí)驗(yàn)生物學(xué)、遺傳學(xué)、外科和整形外科學(xué)關(guān)系密切。2013-10-2460移植免疫 由于供、受者間存在免疫差異，排斥反應(yīng)亦始終存在，移植免疫學(xué)研究排斥反應(yīng)的機(jī)理，以便防止、控制排斥反應(yīng)，致使移植物長(zhǎng)期存活。2013-10-2461相關(guān)概念移植抗原MHC: major p

18、atibility complex 主要組織相容性復(fù)合物HLA: human leukocyte antigen 人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)2013-10-2462移植抗原 免疫系統(tǒng)的激活需要受者的B細(xì)胞或T細(xì)胞識(shí)別移植抗原，已被鑒別出來(lái)的移植抗原有：MHC抗原次要組織相容性抗原：mH抗原血型抗原組織特異性抗原2013-10-2463MHC、HLA基本概念 MHC是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群人類的MHC稱為HLA，位于第6對(duì)染色體短臂，它們編碼的抗原決定著人體的組織相容性，其產(chǎn)物參與免疫反應(yīng)的抗原遞呈和T 細(xì)胞激活,啟動(dòng)免疫應(yīng)答，并在免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用。2013-10-246

19、42013-10-2465HLA系統(tǒng) HLA系統(tǒng)：主要組織相容性復(fù)合體 HLA-類抗原：HLA-A、B、C系列抗原 HLA-類抗原：HLA-DR、DQ、DP系列抗原 HLA-類分子：補(bǔ)體成分 2013-10-2466 移植排斥反應(yīng)主要由供受者間各自存在的組織相容性抗原差異所致移植前組織相容性檢查配型檢查2013-10-2467移植前檢查ABO血型群體反應(yīng)性抗體(PRA)HLA配型和氨基酸殘基配型混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)(MLC)補(bǔ)體依賴淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)(CDC)2013-10-2468 供、受者間的免疫差異始終存在排斥反應(yīng)HLA的多態(tài)性比其他任何遺傳系統(tǒng)都高，無(wú)親屬關(guān)系的人群中很難找到1個(gè)HLA相同者（

20、同卵雙胞）2013-10-2469移植排斥反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是一種免疫反應(yīng)體液免疫細(xì)胞免疫是導(dǎo)致移植失敗的主要原因是器官移植藥物治療的核心2013-10-2470移植排斥反應(yīng)類型移植物抗宿主反應(yīng)Graft Versus Host Reaction(GVHR) 主要見(jiàn)于骨髓移植（多能干細(xì)胞）或其他免疫細(xì)胞移植2013-10-2471 移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD)發(fā)生條件：1、移植物中含足夠數(shù)量的能識(shí)別、攻擊宿主的免疫活性細(xì)胞2、宿主處于免疫無(wú)功能或免疫缺陷狀態(tài)無(wú)法清除植入的細(xì)胞3、宿主與移植物間的組織相容性不同移植物抗宿主病2013-10-2472移植排斥反應(yīng)類型宿主抗移植物反應(yīng)Host Versus

21、Graft Reaction（HVGR)1、超急性排斥（hyperacute rejection, HAR）2、加速性排斥（accelerated acute rejection）3、急性排斥(acute rejection, AR)4、慢性排斥(chronic rejection, CR)2013-10-2473超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rejection, HAR）不可逆性的體液性排斥反應(yīng)常發(fā)生在移植腎血液循環(huán)恢復(fù)后幾分鐘或幾小時(shí)也可在術(shù)后2448小時(shí)內(nèi)發(fā)生2013-10-2474超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rejection, HAR）發(fā)病機(jī)制：預(yù)存抗體天然抗體：血

22、型抗體、異種抗體非天然抗體：移植前致敏的原因有輸血、 妊娠和以往的移植 預(yù)存抗體與血管內(nèi)皮抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，引起多形核和單核細(xì)胞趨化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，啟動(dòng)凝血反應(yīng)2013-10-2475超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rejection, HAR）防治：移植前常規(guī)交叉配型可有效預(yù)防超急性排斥反應(yīng)的發(fā)生超急性排斥反應(yīng)無(wú)有效的治療方法，確診后應(yīng)盡早切除移植腎2013-10-2476加速性排斥反應(yīng)（accelerated acute rejection）以體液性免疫反應(yīng)為主的排斥反應(yīng)一般在術(shù)后35天內(nèi)發(fā)生與超急性排斥反應(yīng)作用方式相似速度遠(yuǎn)比超急性排斥反應(yīng)的結(jié)合慢現(xiàn)有治療方法僅能使不到一半的

23、加速性排斥反應(yīng)逆轉(zhuǎn)2013-10-2477加速性排斥反應(yīng)（accelerated acute rejection）發(fā)病機(jī)制：低濃度預(yù)存抗體相同抗原再次刺激引起的再次免疫應(yīng)答（回憶應(yīng)答）新抗原誘導(dǎo)抗體迅速產(chǎn)生2013-10-2478急性排斥反應(yīng)(acute rejection, AR)是各類排斥反應(yīng)中最常見(jiàn)的一種是細(xì)胞免疫和體液免疫共同介導(dǎo)的排斥反應(yīng)常發(fā)生在移植后1周至3個(gè)月內(nèi)發(fā)生率25%50%90%以上可被逆轉(zhuǎn)2013-10-2479急性排斥反應(yīng)(acute rejection, AR)分型 急性體液排斥反應(yīng)：約5%10%acute humoral rejection, AHR 針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)

24、胞抗原（HLA抗原）的IgG抗體激活補(bǔ)體引起，可能也有淋巴細(xì)胞參與 急性細(xì)胞排斥反應(yīng)：約90%acute cellular rejection, ACR T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是ACR的基礎(chǔ)2013-10-2480慢性排斥(chronic rejection, CR)免疫因素介導(dǎo)的移植腎功能緩慢減退手術(shù)36月之后腎功能進(jìn)行性下降慢性移植腎腎病 (Chronic Allograft Nephropathy, CAN)一般 認(rèn)為慢性排斥反應(yīng)是急性排斥細(xì)胞壞死的延續(xù)和結(jié)果2013-10-2481排斥反應(yīng)的防治措施正確合理配型，選擇理想供者合理使用免疫抑制劑誘導(dǎo)同種免疫的低應(yīng)答性2013-10-2482

25、藥物治療核心預(yù)防治療免疫抑制排斥反應(yīng)2013-10-2483常用免疫抑制劑2013-10-2484免疫抑制藥物治療糖皮質(zhì)激素抗代謝類藥物鈣調(diào)磷酸酶抑制劑哺乳類雷帕霉素靶分子抑制劑抗淋巴細(xì)胞抗體制劑其它2013-10-2485糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有廣泛的、非特異性免疫抑制作用可從多方面抑制免疫反應(yīng)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理溶解淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞及它們產(chǎn)生的淋巴因子減少，其中輔助性T細(xì)胞的減少更為顯著還可阻礙一種或多種補(bǔ)體成分附著于細(xì)胞表面2013-10-2486糖皮質(zhì)激素的用法一線免疫抑制藥物大劑量沖擊治療 35天，靜注或口服 甲潑尼龍 靜注1000mg，QD周期性治療

26、長(zhǎng)期口服， 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍 30mg 5mg, QD2013-10-24872013-10-2488糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)庫(kù)欣樣面容和體態(tài)Cushings syndrome易于感染骨損害：骨質(zhì)疏松，骨骼無(wú)菌性壞死其他 目前所應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素方案可將副作用大限度降低，但是不能完全避免2013-10-2489抗代謝類藥物一線免疫抑制藥物抑制核苷酸的生物合成而使T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖受到抑制主要藥物： 硫唑嘌呤 嗎替麥考酚酯 咪唑立賓 2013-10-2490依木蘭硫唑嘌呤azathioprine, Aza6-巰基嘌呤的甲硝咪唑取代物廣譜的骨髓細(xì)胞抑制劑，抑制骨髓干細(xì)胞的增殖，是強(qiáng)有力的早期免

27、疫反應(yīng)抑制劑2013-10-2491硫唑嘌呤azathioprine, Aza預(yù)防移植排斥反應(yīng)初始劑量5mg/kg 分兩次口服 維持劑量2.0-2.5mg/kg 分兩次口服血管炎、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無(wú)力、急性白血病細(xì)胞毒的維持治療2013-10-2492硫唑嘌呤 的不良反應(yīng)骨髓抑制：5%的病人由于骨髓抑制需要減少劑量或撤藥肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高或膽汁淤積性黃疸消化系統(tǒng)癥狀：惡心、嘔吐過(guò)敏現(xiàn)象：發(fā)熱、僵直、皮疹和間質(zhì)性的腎炎較常見(jiàn)（2%病人）長(zhǎng)期治療增加了腫瘤的危險(xiǎn)性（特別是淋巴瘤）2013-10-2493硫唑嘌呤的安全性不要求進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)耐受性調(diào)整劑量減量或停藥：

28、 明顯的血小板減少或白細(xì)胞減少時(shí) 明顯的肝功能障礙時(shí)避免使用： 曾患有肝臟疾病的患者 原來(lái)有慢性肝病的患者，及時(shí)停藥，損害仍可呈進(jìn)行性發(fā)展趨勢(shì)2013-10-2494硫唑嘌呤的安全性硫唑嘌呤黃嘌呤氧化酶尿酸別嘌醇巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT巰基鳥(niǎo)嘌呤磷酸鹽TGNs基因多態(tài)性2013-10-2495硫唑嘌呤的安全性避免與別嘌醇合用 非用不可時(shí)，硫唑嘌呤減量，并增加血常規(guī)監(jiān)測(cè)次數(shù)少數(shù)病人為硫唑嘌呤純合子慢代謝者（通過(guò)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶），骨髓抑制的危險(xiǎn)性特別大常規(guī)監(jiān)測(cè)全血計(jì)數(shù)2013-10-2496嗎替麥考酚酯Mycophenolate Mofetil, MMF 霉酚酸酯，驍悉(Cellcept)一線

29、免疫抑制劑體內(nèi)迅速水解成麥考酚酸(MPA)發(fā)揮作用2013-10-2497嗎替麥考酚酯高度選擇性抑制淋巴細(xì)胞的生成及增殖抑制B淋巴細(xì)胞形成抗體高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生 2013-10-2498嗎替麥考酚酯經(jīng)典合成途徑經(jīng)典合成途徑淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞補(bǔ)救途徑MPA能可逆性地、非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH),從而抑制T和B淋巴細(xì)胞中嘌呤的經(jīng)典合成途徑2013-10-2499嗎替麥考酚酯預(yù)防和治療移植排斥反應(yīng)進(jìn)食可使Cmax降低近40%，空腹服藥常與糖皮質(zhì)激素類藥及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑合用腎移植患者：每日2次，每次

30、1g2013-10-24100嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng)副作用遠(yuǎn)比硫唑嘌呤小胃腸道系統(tǒng)的癥狀：腹瀉和嘔吐血液系統(tǒng)的癥狀：白細(xì)胞減少巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的膿毒血癥機(jī)會(huì)增加2013-10-24101咪唑立賓 mizoribin, MZR土壤真菌中分離出來(lái)阻斷嘌呤合成經(jīng)典途徑對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生選擇性抗增殖作用預(yù)防移植排斥反應(yīng)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎布累迪寧，布雷青霉素2013-10-24102咪唑立賓的不良反應(yīng)骨髓抑制等不良反應(yīng)較硫唑嘌呤小無(wú)明顯肝毒性胃腸道反應(yīng)2013-10-24103鈣調(diào)磷酸酶抑制劑Calcineurin inhibitor, CNIs一線免疫抑制藥物抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白(CN)信號(hào)通路，作用

31、于T細(xì)胞活化早期階段，阻斷T細(xì)胞的活化、增殖過(guò)程主要藥物： 環(huán)孢素 他克莫司2013-10-24104CD3CD3ER鈣調(diào)神經(jīng)蛋白 PIP2vTCRIL-2受體IP3親環(huán)素或FKBP環(huán)孢素或他克莫司NFATcNFATcNFATcCa2+ 增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白CD3CD3ER鈣調(diào)神經(jīng)蛋白 PIP2vIP3NFATcCa2+ 增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白IL-2或其他細(xì)胞因子的啟動(dòng)子PO4-CD3CD3ER鈣調(diào)神經(jīng)蛋白vIP3NFATcCa2+ 增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白2013-10-24105環(huán)孢素Cyclosporine A/Ciclosporine A，

32、CsA山地明注射液、新山地明軟膠囊、田可、新賽斯平廣泛地應(yīng)用于器官移植，治療和預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD)；自身免疫疾病、重癥肌無(wú)力2013-10-241062013-10-24107Cyclosporine A土壤多孢子木霉菌中提取在Ca2+協(xié)同下與胞漿環(huán)啡林(Cyclophilin,CyP)結(jié)合主要作用于T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，對(duì)抑制性T細(xì)胞 無(wú)影響2013-10-24108Cyclosporine A11個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)狀多肽口服后由上段小腸吸收吸收緩慢、變異大受膽汁、進(jìn)食及脂類食物影響4-8mg/kg， 分兩次，空腹微乳化制劑藥代動(dòng)力學(xué)特征改善,但個(gè)體差異大2013-10-24

33、109Cyclosporine A不良反應(yīng)腎臟毒性： 與阻斷CN有關(guān)，與排斥反應(yīng)難鑒別常見(jiàn)：肝臟毒性，劑量正相關(guān) 神經(jīng)毒性：不自主震顫，過(guò)量的表現(xiàn) 高血壓、血脂代謝異常、高尿酸血癥 電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥） 牙齦增生、多毛 2013-10-241102013-10-24111Cyclosporine A安全性治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug Monitoring, TDM)參考濃度：C0Early: 300 ng/mL3-6 M: 250 ng/mL6-12 M: 12 4 - 52013-10-24118Tacrolimus不良反應(yīng) 高血糖（影響胰島細(xì)胞，糖耐量降低 腎臟毒性神經(jīng)

34、毒性（震顫、頭痛、 運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇發(fā)作） 高血壓 高血脂2013-10-24119Tacrolimus安全性經(jīng)CYP3A微粒體酶系代謝，不少于15種代謝產(chǎn)物口服避孕藥酮康唑、伊曲康唑,西咪替丁鈣通道拮抗劑皮質(zhì)醇激素苯巴比妥苯妥英鈉利福平卡馬西平肝藥酶抑制劑肝藥酶誘導(dǎo)劑2013-10-24120哺乳類雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制劑西羅莫司sirolimus,SRL又稱雷帕霉素，Rapamycin,RAPA,RPM2013-10-24121sirolimus吸水鏈霉菌培養(yǎng)液中分離得到與PKBP結(jié)合，作用于mTOR作用機(jī)制獨(dú)特，阻斷后期淋巴因子受體信息途徑,不干擾細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄合成2013-10-2

35、4122sirolimus TCRIL-2受體西羅莫司FKBP -mTOR-x Cdk2增殖阻斷后期淋巴因子信息途徑vIL-2 mRNAIL-2 蛋白CD3CD32013-10-24123ER鈣調(diào)神經(jīng)蛋白 PIP2vTCRIP3PO4-NFATcNFATcNFATcCa2+ 增高親環(huán)素或FKBP環(huán)孢素或他克莫司IL-2 mRNAIL-2 蛋白IL-2或其他細(xì)胞因子的啟動(dòng)子IL-2受體 -mTOR-x Cdk2增殖鈣調(diào)神經(jīng)蛋白 PIP2vNFATcFKBP西羅莫司CD3CD32013-10-24124sirolimus三烯大環(huán)內(nèi)酯類高脂飲食影響吸收半衰期57-63hr1天1次給藥 首劑負(fù)荷量6m

36、g 維持劑量2mg2013-10-24125sirolimus與環(huán)孢素和皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，預(yù)防實(shí)體器官排斥反應(yīng)的發(fā)生 對(duì)于已發(fā)生或很可能與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相關(guān)的腎毒性患者，常用RPM與MMF或Pred聯(lián)合應(yīng)用避免永久性的腎損害2013-10-24126sirolimus口服液： 60ml:60mg稀釋于清水或橙汁（orange juice）中，充分?jǐn)嚢韬罅⒓达嬘?保存于28度開(kāi)封后一個(gè)月內(nèi)用完2013-10-24127sirolimus的不良反應(yīng)及安全性劑量依賴性的高膽固醇和高血脂腎毒性數(shù)據(jù)不充足貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)熱和胃腸道癥狀電解質(zhì)紊亂應(yīng)預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎和巨細(xì)胞病毒感染經(jīng)CYP

37、3A4酶系代謝，警惕藥物相互作用2013-10-24128抗淋巴細(xì)胞抗體制劑多克隆抗體 單克隆抗體抗淋巴細(xì)胞血清(Antilymphocyte serum, ALS)抗淋巴細(xì)胞球蛋白(Antilymphocyte globulin, ALG)抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Antithymocyte globulin, ATG)抗T細(xì)胞單克隆抗體：OKT3抗IL-2受體抗克隆抗體：達(dá)利株單抗（賽尼派） 巴利西單抗（舒萊）2013-10-24129多克隆抗體制劑阻斷抗原與淋巴細(xì)胞的結(jié)合、殺滅和清除淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)免疫抑制-清除性抗體對(duì)淋巴細(xì)胞無(wú)關(guān)的抗原（血小板、紅細(xì)胞）可發(fā)生交叉反應(yīng)而導(dǎo)致全血象降低動(dòng)物源性，易

38、誘發(fā)“細(xì)胞因子釋放綜合征”，出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉等 首劑反應(yīng)強(qiáng)烈的免疫抑制，易造成過(guò)度免疫狀態(tài)2013-10-24130多克隆抗體制劑應(yīng)用治療、預(yù)防急性排斥反應(yīng)治療耐激素性排斥反應(yīng)，即激素沖擊未逆轉(zhuǎn)的排斥反應(yīng)血管性排斥反應(yīng)Scr迅速升高或出現(xiàn)無(wú)尿2013-10-24131抗CD3單克隆抗體-OKT3破壞、清除體內(nèi)特異性淋巴細(xì)胞亞群-清除性抗體治療難治性急性排斥反應(yīng)術(shù)后早期腎功能不良，發(fā)生急性腎小管壞死2013-10-24132抗細(xì)胞因子受體單克隆抗體 抗IL-2R(抗-CD25)抗體T細(xì)胞表面IL-2R的a 亞單位結(jié)合，阻斷T細(xì)胞增值和分化抑制性抗體預(yù)防急性期排斥反應(yīng)達(dá)利珠單抗(D

39、aclizumab)：重組人源化 賽尼哌1mg/kg，術(shù)前24hr給一次，術(shù)后每2周給一次，共5次巴利昔單抗(Basiliximab)：人-鼠嵌合型 舒萊，每次20mg，術(shù)前2hr及術(shù)后4d各一次2013-10-241332013-10-241342013-10-24135腎移植免疫抑制藥物治療2013-10-24136免疫抑制治療的目標(biāo)主要目標(biāo)： 預(yù)防同種異源移植物由于排斥而丟失新的目標(biāo)： 防止所有急性排斥事件急性排斥事件影響長(zhǎng)期存活率治療急性排斥花費(fèi)較高急性排斥反應(yīng)與死亡相關(guān)2013-10-24137免疫抑制治療免疫抑制不足免疫抑制過(guò)度排斥、移植腎失功感染、腫瘤選擇合適的免疫抑制方案，進(jìn)行

40、科學(xué)地、個(gè)體化用藥2013-10-24138免疫抑制藥物治療誘導(dǎo)治療維持治療治療排斥反應(yīng)預(yù)防2013-10-24139誘導(dǎo)治療腎移植術(shù)前或者術(shù)后2周內(nèi)使用清除性或抑制性抗體對(duì)受者進(jìn)行的免疫抑制治療迅速抑制患者的淋巴系統(tǒng)，阻斷排異反應(yīng)的發(fā)生2013-10-24140誘導(dǎo)治療優(yōu)點(diǎn)：推遲首次排斥時(shí)間、降低發(fā)生率 推遲具有腎毒性的CNI使用時(shí)間、減少用量缺點(diǎn)：花費(fèi)較大 容易發(fā)生首劑反應(yīng)（抑制性抗體較少） 過(guò)度免疫抑制，感染和腫瘤誘導(dǎo)治療適合于致敏患者使用抗體誘導(dǎo)治療有逐漸增多的趨勢(shì)2013-10-24141誘導(dǎo)治療-抗體的選擇高度致敏和排斥危險(xiǎn)性高的病人多克隆抗體OKT3排斥危險(xiǎn)性低的病人賽尼派、舒萊

41、2013-10-24142抗體誘導(dǎo)治療舒萊： 每次20mg，術(shù)前2hr及術(shù)后4d各一次 價(jià)格：9960元/支，20mg/支，2賽尼派： 賽尼哌1mg/kg，術(shù)前24hr給一次，術(shù)后每2周給一次，共5次（國(guó)內(nèi)一般用2次） 5050元/支，25mg/支，42013-10-24143維持治療2013-10-24144維持治療終生用藥個(gè)體化治療盡量使免疫抑制達(dá)到最佳平衡狀態(tài)-既可以防止排斥反應(yīng)，又避免過(guò)度免疫抑制引起感染和腫瘤聯(lián)合用藥降低單一藥物的毒性相加和協(xié)同作用2013-10-24145維持治療常用免疫抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）環(huán)孢素(CsA)他克莫司(TAC,FK506)抗代謝藥嗎替麥考酚

42、酯（驍悉，MMF）硫唑嘌呤(AZA)皮質(zhì)類固醇(ST)mTOR抑制劑西羅莫司(SRL)2013-10-24146常用免疫抑制方案CsA+MMF+STCsA+Aza+STTAC+MMF+ST TAC+Aza+STCsA+SRL+STTAC+SRL+ST2013-10-24147免疫抑制方案術(shù)后時(shí)間環(huán)孢素驍悉潑尼松(龍)（天）(mg/kg)(g) (mg)00.75 100015-81.5 100025-81.5 100035-81.5 5004-305-81.5 30-2031-181逐漸減量1.5逐漸減量 1824-51.5 5-1036541.5 5-102013-10-24148腎移植患者日常花費(fèi)新山地明25mg/#=12.08元, 1盒50#=604元田可 25mg/#=6.98元 1盒50#=349元6mg/kg.d50kg/25mg12.08元=144.96元/d, 4348.8元/m驍悉 250mg/#=19.25 1盒40#=770元