創(chuàng)新仿制藥生命周期管理策略之研究-以馬來酸左旋氨氯地平片為例

1、I摘 要研究背景：創(chuàng)新仿制藥是指在原研藥的基礎上做的改進型藥品，開發(fā)創(chuàng)新仿制藥相對于開發(fā)原研藥而言，投入以及風險相對較低，是企業(yè)自主創(chuàng)新取得技術優(yōu)勢的一條捷徑。然而，創(chuàng)新仿制藥處在原研藥與仿制藥之間，那么如何在夾縫中做好生命周期管理？這一點無疑是創(chuàng)新仿制藥所面臨的最大挑戰(zhàn)。研究目的：本論文擬就創(chuàng)新仿制藥的生命周期管理策略進行研究。研究方法：本論文研究方法為對數(shù)據進行對比分析與歸納整理。研究內容：本論文通過對創(chuàng)新仿制藥馬來酸左旋氨氯地平片（商品名：玄寧）與原研藥苯磺酸氨氯地平片（商品名：絡活喜）在技術創(chuàng)新與專利保護、差異推廣等方面進行對比分析，并歸納整理出創(chuàng)新仿制藥的生命周期管理策略。研究結果：

2、馬來酸左旋氨氯地平片在技術創(chuàng)新與專利保護、差異推廣等方面均存在不足與缺陷，因此需對其生命周管理策略進行完善。研究結論：創(chuàng)新仿制藥的生命周管理策略包括技術創(chuàng)新、專利保護，差異推廣，此三者相輔相成，缺一不可，能夠實現(xiàn)產品的生命周期管理。 關鍵詞：創(chuàng)新仿制藥；生命周期管理；策略；馬來酸左旋氨氯地平片 Study on the innovation of generic life cycle management strategyWith levoamlodipine maleate tablets as an example Background: Innovation of generics is

3、 improved based on the original research drug drugs on the development and innovation of generics, relative to the development of the original drug research, investment and risk is relatively low, is a shortcut to the enterprise independent innovation has the technology advantage. However, innovatio

4、n of generics in branded and generic drugs, so how to make life cycle management in the cracks? This point is the biggest challenge facing the innovation of generic drugs.Objective: To study the life cycle management strategy on innovation of generic drugs.Research methods: the research method of th

5、is paper were analyzed and summed up the data.Research contents: This paper based on the innovation of generics levoamlodipine maleate tablets ( trade name: Xuan Ning ) and original research drug of amlodipine besylate tablets ( trade name: Norvasc ) were compared in the technology innovation and pa

6、tent protection, difference of promotion and so on, and summarizes the life cycle management strategy innovation generics.Results: there were shortcomings and defects of levoamlodipine maleate tablets in the technology innovation and patent protection, promotion and other aspects of the differences,

7、 need to improve their life cycle management strategy.Conclusion: life cycle management strategy innovation of generic technology innovation, patent protection, promotion of the differences, the three complement each other, are indispensable, can realize the life cycle management of products.Keyword

8、s: innovation generics， life cycle management， strategy， levoamlodipine maleate tablets目 錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc350700044 前 言 前 言在全球制藥行業(yè)，由于原研藥品受到專利保護，一旦上市可以壟斷市場銷售，每年將為公司帶來上億美元的收入，是一個高回報的產業(yè)。但是原研藥研發(fā)卻又是一個高投入、高風險、長周期的產業(yè)。一般來講，原研藥研發(fā)周期長達1015年，需要超過10億美元的研發(fā)費用，成功率僅為1/5000 。更需要特別指出的是，如果開發(fā)原研藥，需要先承擔風險

9、，后才可能有收益，正所謂“不經歷風雨，怎么見彩虹”，國際大型制藥企業(yè)輝瑞、阿斯利康等皆有成功之案例。對于中國制藥企業(yè)來講，開發(fā)原研藥當然是實現(xiàn)自主創(chuàng)新取得技術優(yōu)勢的路徑之一，但是，開發(fā)原研藥，對于實力不強的中國制藥企業(yè)來講，應該慎之又慎。藥物作用于酶或受體。結構類似的藥物，尤其帶有相似藥效構象的化合物， 應可與同一酶或受體作用，理應產生類似的藥效。根據現(xiàn)有藥物的作用機理和構效關系，設計與該藥物結構相關的新化合物，并通過系統(tǒng)研究，所產生的新藥與現(xiàn)有藥物比較，具有活性高或活性類似等特點的新藥稱為創(chuàng)新仿制藥1。創(chuàng)新仿制藥通常是在專利藥物的基礎上，對化學結構加以修飾和改造、應用生物電子等排體替換、前藥

10、設計及手性藥物研究等方法研究出的專利藥物。采用這種模仿創(chuàng)新的方法所研究和開發(fā)新藥的策略被人們稱之為創(chuàng)新仿制策略。目前，一些制藥公司通過各種創(chuàng)新技術來提高開發(fā)新藥的速率的過程已變得日趨艱難，即使公司投入巨大的資金用于技術更新，但是其銷售額仍遠遠跟不上新藥研究和開發(fā)所需費用的迅速增長，伴隨著上述問題的出現(xiàn)以及全球醫(yī)藥價恪上的競爭、基因時代的挑戰(zhàn)等，醫(yī)藥企業(yè)開始重視創(chuàng)新仿制策略在新藥研究開發(fā)中的應用2。創(chuàng)新仿制藥源于原研藥，但又在某些方面優(yōu)于原研藥，如溶解性、穩(wěn)定性、臨床應用的依從性等，此種藥品相對于開發(fā)原研藥而言，由于其是“站在了巨人的肩膀上”，因此投入以及風險相對較低，可以說是企業(yè)自主創(chuàng)新取得技

11、術優(yōu)勢的一條捷徑，馬來酸左旋氨氯地平片（商品名：玄寧）就是一個很好的例證。 然而，創(chuàng)新仿制藥所面臨的市場競爭環(huán)境是前有原研藥的圍追，后有仿制藥的堵截，可以說其是處在原研藥與仿制藥的夾縫之中。那么，通過什么樣的策略來實現(xiàn)創(chuàng)新仿制藥的生命周期管理，以延長其生命周期？這一點無疑是創(chuàng)新仿制藥所面臨的最大挑戰(zhàn)。這也正是本論文研究之意義所在。本論文將以對馬來酸左旋氨氯地平片的分析、總結與反思為例，展開討論和研究，以期得出創(chuàng)新仿制藥的生命周期管理。馬來酸左旋氨氯地平片源于輝瑞公司的原研藥苯磺酸氨氯地平片即氨氯地平。氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑（CCB），它有效克服了第二代鈣離子拮抗劑地爾硫卓、硝苯地平的降壓

12、不穩(wěn)定、不良反應大的缺點，具有起效和緩、作用持久平穩(wěn)、每日一次的方便劑量、對高血壓和心絞痛的24小時穩(wěn)定控制等優(yōu)點，臨床上主要用于治療高血壓和心絞痛。氨氯地平藥物上可接受的鹽形式有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、和葡萄酸鹽。但在一系列適宜的酸加成鹽中，馬來酸鹽被認為是最理想的一種酸加成鹽3。然而，絡活喜采用的是苯磺酸氨氯地平，即苯磺酸鹽，而非氨氯地平的馬來酸鹽。確實，苯磺酸鹽與其他已知的鹽類相比具有很好的生化特性，苯磺酸鹽、馬來酸鹽及其他鹽在四個生物化學標準：良好的溶解特性、良好的穩(wěn)定性、非吸濕性和片劑加工性能方面做了對比，

13、結果顯示氨氯地平馬來酸鹽在壓片和穩(wěn)定性方面存在問題4。雖然輝瑞公司上市了苯磺酸氨氯地平，但是其一直沒有停止對氨氯地平馬來酸鹽的研究，2001年申請的兩篇有關氨氯地平馬來酸鹽的專利就是很好的例證5，6，之所以以后沒有再行上市馬來酸鹽，是因為氨氯地平苯磺酸鹽已贏得市場。此外，氨氯地平為外消旋體，其中起主要藥理活性的化學物質是其左旋氨氯地平（l-Amlodipine），其鈣離子拮抗活性約為右旋體的1000倍、消旋體的2倍7，單一對映體藥物不僅可以消除或減輕消旋體藥物的不良反應，還可能提高療效、降低使用劑量8，故為開發(fā)氨氯地平單一對映體創(chuàng)造了條件?；隈R來酸鹽是最理想的一種酸加成鹽以及左旋氨氯地平可以

14、消除或減輕消旋體藥物的不良反應，還可提高療效、降低使用劑量，隨后石藥集團歐意藥業(yè)有限公司研究開發(fā)了馬來酸左旋氨氯地平片。馬來酸左旋氨氯地平片于2003 年7 月取得新藥證書和生產批件，由于馬來酸左旋氨氯地平片對輕中度原發(fā)性高血壓具有平穩(wěn)長效的降壓療效，其總有效率（91.58%）高于苯磺酸氨氯地平的總有效率（88.42%），且不良事件發(fā)生率（10.89%）低于苯磺酸氨氯地平（14.56%）9，加之，在服用氨氯地平、硝苯地平、非洛地平產生水腫等不良反應，改服馬來酸左旋氨氯地平片后，水腫（足背凹陷程度治療前1周為2.691.21mm治療8周后1.741.9mm，有統(tǒng)計學差異）、面部潮紅（由15.7%

15、降至1.3%）、眩暈（由4.8%降至1.3%）的不良事件發(fā)生率均明顯降低，因而本品為一種較為安全的降血壓藥物10，其銷售額穩(wěn)步增長。經過9年的營銷已建立了成熟的銷售渠道、積累了豐富的客戶資源，但是市場如戰(zhàn)場，不了解氨氯地平的市場以及競爭產品技術創(chuàng)新、專利保護的變化，就無法制定適應馬來酸左旋氨氯地平片的生命周期管理策略，進而延長其生命周期。 技術創(chuàng)新與專利保護技術創(chuàng)新是企業(yè)生存和發(fā)展的內在動力，而對技術創(chuàng)新成果進行專利保護是實現(xiàn)技術創(chuàng)新最終目的和企業(yè)最大利益的保障11。原研藥公司通過申請基本專利和后續(xù)專利，獲得、延長藥品的專利保護期，阻止仿制藥廠商開發(fā)非專利藥，已成為運用技術創(chuàng)新與專利保護相互作

16、用的典范，如帕羅西汀、奧美拉唑等12，如圖1-1。創(chuàng)新仿制藥源于原研藥，雖然屬于改進的創(chuàng)新，但是這種創(chuàng)新仍然是企業(yè)大量投入的結果，因此，創(chuàng)新仿制依然需要專利保護才能實現(xiàn)企業(yè)的初衷。圖1-1 技術創(chuàng)新與后續(xù)專利保護的收益曲線1.1原研藥輝瑞公司在氨氯地平化合物技術的基礎上，開發(fā)多項外圍技術，進而申請了24項專利，其中涉及化合物、鹽、制備方法以及制劑、用途、組合物等，如圖1-2。圖1-2 苯磺酸氨氯地平片專利情況氨氯地平的化合物專利為EP0089167，由輝瑞公司于1983年3月8日申請，見表1-1。輝瑞公司于1989年2月16日在歐洲申請“R-和S-氨氯地平制備方法”專利，專利號為EP03313

17、15。為了促進氨氯地平產品的升級換代，1995年3月6日申請國際專利申請“由氨氯地平非對映體酒石酸鹽分離其對映體”，該專利于1996年9月24日進入我國，國際公布號為WO9525722，2001年6月13日授權，2009年5月6日專利未繳年費專利權終止。2002年5月3日申請歐洲專利“穩(wěn)定的氨氯地平馬來酸鹽”，專利號為EP1366654。同時具有影響力的等同專利還有EP0750938，US5750707，US6046338，CN95192238.6，EP1181932。輝瑞公司在中國曾申請了苯磺酸氨氯地平及其片劑的行政保護，授權日期為1993年12月1日，已經于2001年6月中止。表1-1 化

18、合物在歐洲取得的專利權著錄項目具體情況歐洲專利號089167B申請?zhí)?33012271申請日08/03/83公開日15/10/86優(yōu)先權GB 82-07180 (11/03/82)名稱二氫吡啶類抗缺血且抗高血壓物質，其生產工藝及含有該物質的藥物組合物發(fā)明人Campbell S.F., Cross P.E., Stubb J.K國際分類號：C07D211/90該歐洲專利指定國：奧地利、比利時、瑞士、德國、法國、英國、意大利、列支敦士登、盧森堡、荷蘭和瑞典。盡管屆滿的原日期是2003年3月8日，但是根據NPS和Inpadoc數(shù)據庫，該專利已經被申請了延長而且獲得批準的國家有：比利時、瑞士、法國、英

19、國、意大利、列支敦士登、盧森堡、荷蘭和瑞典。1993年5月11日，在德國，該專利被申請了SPC（專利補充保護證書），但是到目前還沒有獲得批準，其專利屆滿日見表1-2。表1-2 專利EP089167B在下列各國的專利權屆滿日屆滿日國家或地區(qū)2003年3月8日奧地利2003年3月8日德國（申請了SPC）2004年3月8日比利時和盧森堡（批準了SPC）2004年3月7日英國和荷蘭（批準了SPC）2005年3月26日瑞士和列支敦士登（批準了SPC）2006年1月17日瑞典（批準了SPC）2007年8月21日法國（批準了SPC）2010年4月2日意大利（批準了SPC）同族的美國專利US4572909，有

20、效期至2006年8月1日。在這一族專利中，根據權利要求1，輝瑞公司要求了化合物及其藥學可接受酸的鹽，即包括了氨氯地平及其鹽，結構式請見圖1-2。圖1-2 氨氯地平化合物結構式該專利說明書指出，藥學上可接受的酸形成了專利化合物的鹽，其中所述的酸是指由那些含有藥學上可接受陰離子形成的無毒性鹽的酸，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或者酸式磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸和葡糖酸。在提交的文件中描述了該化合物及其制備方法，氨氯地平及其馬來酸鹽，并指出馬來酸鹽是最理想的。然而其當時無法突破氨氯地平馬來酸鹽在壓片和穩(wěn)定性方面存在的技術瓶頸，為了盡快將氨氯地平推上市場，在申請了氨氯地平產品專利

21、四年之后，輝瑞公司轉向苯磺酸鹽的研究。為此，該公司通過歐洲專利EP244944及同族專利來取得苯磺酸鹽的專利權，該專利的情況見表1-3。表1-3 苯磺酸氨氯地平專利EP244944情況著錄項目具體情況專利號244944B申請?zhí)?7302767.6申請日1987年3月31日授權日1990年1月24日優(yōu)先權GB860335 (1986年4月4日)名稱氨氯地平的鹽發(fā)明人Davison E., Wells J. I.國際分類號C07D211/90該歐洲專利指定國：奧地利、比利時、瑞士、德國、西班牙、法國、英國、希臘、意大利、列支敦士登、荷蘭和瑞典，在這些國家的專利屆滿日見表1-4。表1-4 EP244

22、944在各國的專利權屆滿日屆滿日國家或地區(qū)2007年3月31日奧地利，比利時，瑞士，德國，西班牙，英國，希臘，列支敦士登盧森堡，荷蘭和瑞典2007年8月21日法國（批準了SPC）2010年4月2日意大利（批準了SPC）此外，在美國，輝瑞公司通過專利US4879303保護了該產品，該專利有效期至2007年3月25日。 1990年，輝瑞公司以苯磺酸氨氯地平的形式上市了該產品。由于輝瑞公司分別取得了氨氯地平活性成分與其苯磺酸鹽分別作為產品的專利，結果是，非專利藥不僅要等待氨氯地平專利（實際的活性成分）屆滿，而且要等待大約14年后的苯磺酸鹽專利屆滿。 可見，輝瑞公司從化合物、苯磺酸鹽、對映體開發(fā)等多重

23、角度進行了技術創(chuàng)新并申請專利保護，雖然有的技術并沒有商業(yè)化，但這卻做到了進攻與防守的結合，其技術創(chuàng)新與專利保護相結合的戰(zhàn)略是非常成功的。 1.2創(chuàng)新仿制藥1.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片苯磺酸左旋氨氯地平片（商品名：施慧達），由施慧達藥業(yè)集團（吉林）有限公司研發(fā)上市，其技術創(chuàng)新與專利保護體現(xiàn)在以下幾點：（1）左旋氨氯地平的生產方法，施慧達藥業(yè)集團對輝瑞公司1995年申請的專利ZL95192238.6 “阿羅地平對映體的拆分方法”進行了研究，將該專利技術中的手性助劑DMSO 替換為DMSO-d6 ，于2000年02月21日申請了發(fā)明專利ZL00102701.8“氨氯地平對映體的拆分”，于2003

24、年01月29日獲得授權，雖然該專利因本不符合專利法22條第三款規(guī)定的創(chuàng)造性的要求最終于2010年09月09日被最高人民法院判決無效，但在當時卻為苯磺酸左旋氨氯地平片藥業(yè)集團上市苯磺酸左旋氨氯地平片奠定了。（2）施慧達藥業(yè)集團以ZL00102701.8“氨氯地平對映體的拆分”為基本專利，開發(fā)了左旋氨氯地平鹽水合物及其制劑、氨氯地平在制備治療慶大霉素引起的腎毒性藥物中的用途、組合物等技術創(chuàng)新并申請了相應的專利保護，見圖1-3。圖1-3苯磺酸左旋氨氯地平片專利情況1.2.2 馬來酸左旋氨氯地平片馬來酸左旋氨氯地平片的技術創(chuàng)新與專利保護申情況為：以2-丁酮為拆分溶劑、L-（+）酒石酸為拆分劑的組合，得

25、到了高光學純度達的左旋氨氯地平,并進一步篩選出了穩(wěn)定性好的左旋氨氯地平馬來酸鹽，分別取得發(fā)明專利ZL200310119335.7(同時申請了國際PCT專利，已獲美國授權US7678921） 和發(fā)明專利ZL200410104297.2 ，進而完成了馬來酸左旋氨氯地平原料及制劑的研究，同時不斷圍繞馬來酸左旋氨氯地平進行技術創(chuàng)新，申請的發(fā)明專利共有8件，分布在制備方法、制劑與用途，請見圖1-3，專利的具體情況請見附表A。圖1-4 馬來酸左旋氨氯地平片專利情況1.3本章總結由以上分析可知，無論是原研藥企業(yè)，還是創(chuàng)新仿制藥企業(yè)都認識到了技術創(chuàng)新與專利保護得關系。在技術創(chuàng)新過程中，必然伴隨著發(fā)明創(chuàng)造的產生

26、，這些發(fā)明創(chuàng)造將是重要的無形資產。如果知識沒有產權，它的價值實現(xiàn)就得不到保證。技術創(chuàng)新是知識產權產生的基礎和源泉，推動著知識產權制度的發(fā)展變化；知識產權是技術創(chuàng)新的保障和激勵，實現(xiàn)技術創(chuàng)新資源的優(yōu)化配置。專利保護作為知識產權中的一個重要分支，它與技術創(chuàng)新也是一種相互聯(lián)系、相互作用、相互存在、相互支持的互動關系。但是通過將馬來酸左旋氨氯地平片與苯磺酸氨氯地平片以及苯磺酸左旋氨氯地平片的技術創(chuàng)新與專利保護進行對比分析我們看出，由于馬來酸左旋氨氯地平片的活性成分“馬來酸左旋氨氯地平”這一物質本身未取得專利權，而僅僅依靠其后續(xù)的制劑專利等維護市場優(yōu)勢地位，由于制劑專利所保護的技術方案比較容易繞開，所以

27、其保護力度薄弱，這一點也是馬來酸左旋氨氯地平片的“隱痛”所在。因此，無論是原研藥企業(yè)運用的成功，還是創(chuàng)新仿制藥企業(yè)運用的略顯遜色，走技術創(chuàng)新與專利保護相結合、阻止仿制者進入分羹之路是必須要走的，是無法繞開的。 差異推廣差異推廣對于原研藥而言在不同的階段采取不同的推廣點或策略，而對于創(chuàng)新仿制藥而言，則體現(xiàn)在與原研藥相比，大方向相同，細微處必須有差異，脫離商品藥這類藥物的大方向不會被醫(yī)療界認可，但又不能完全相同，需要借助新的學術研究、新的觀點來武裝自己，引領某一（些）小方向，才能“青出于藍而勝于藍”。 2.1競爭對手藥物綜合數(shù)據庫(Pharmaceutical DataBase，簡稱PDB)，是目

28、前國內信息量最大、覆蓋面最廣、更新率最快、應用最方便的醫(yī)藥行業(yè)數(shù)據庫，可以為企業(yè)產品研發(fā)、市場策劃、并購等決策提供第一手數(shù)據。本報告基于該數(shù)據庫2011年的數(shù)據對高血壓藥物市場進行分析，以期獲得氨氯地平市場競爭情況。2011年氨氯地平的銷售額位居CCB首位，其代表性藥物苯磺酸氨氯地平片的市場份額占氨氯地平市場的75.8%，與2010年相比，增加了6.9% 。左旋氨氯地平位列CCB第4位，代表藥物施慧達的市場份額占左旋氨氯地平市場的64.1%，與2011年相比，降低了2.6% 。請見表2-1。表2-1 CCB類代表性藥物市場情況通用名代表藥物生產廠家代表藥物銷售額（萬元）代表藥物市場份額代表藥物

29、份額增長率氨氯地平絡活喜輝瑞制藥1034775.8%6.9%硝苯地平拜新同拜耳公司913491.2%1.0%非洛地平波依定阿斯利康566497.6%0.9%左旋氨氯地平施慧達吉林天風361664.1%-2.6%尼莫地平尼膜同拜耳公司163953.5%-2.0%拉西地平樂息平葛蘭素104886.1%3.1%尼卡地平佩爾山之內62788.3%1.7%地爾硫卓合貝爽田邊制藥61254.3%1.5%樂卡地平再寧平意大利RECORDATI25295.6%-4.4%貝尼地平可力洛協(xié)和發(fā)酵(日本)22786.4%5.5%2012年與2011年相比，銷售左旋氨氯地平的企業(yè)共有十家且經營主體，沒有變化；在排名方

30、面，施慧達、歐意、昂利康穩(wěn)居前三位，均成正增長，雖然江西施美仍居第四位，但其呈現(xiàn)負增長，海南先聲由第九位上升到了第五位。請見表2-2。表2-2 左旋氨氯地平藥物市場情況商品名企業(yè)名稱銷售額（萬元）銷售額增長率占左氨氯地平的市場份額施慧達吉林天風1446413.1%64.1%玄寧歐意藥業(yè)558411.6%24.7%左益浙江昂利康146461.9%6.5%施美力健江西施美272-31.3%1.2%欣他海南先聲264560.0%1.2%弘明優(yōu)南昌弘益14894.7%0.7%華北制藥124106.7%0.5%浙江尖峰12050.0%0.5%山東新時代9291.7%0.4%福斯多貴州聯(lián)盛3628.6%0

31、.2%由以上數(shù)據可以看出，在有關銷售（左旋）氨氯地平的企業(yè)中，排在馬來酸左旋氨氯地平片前面的競爭對手是原研藥苯磺酸氨氯地平片與創(chuàng)新仿制藥苯磺酸左旋氨氯地平片，兩者引領著（左旋）氨氯地平的市場銷售，其除了技術創(chuàng)新與專利保護的運用外，推廣策略相必也有值得借鑒的地方。2.2苯磺酸氨氯地平片2.2.1第一階段輝瑞公司以突出苯磺酸氨氯地平片的循證醫(yī)學證據為主，強力突出其“絡活喜”品牌，緊接著在2006年綜合提煉了苯磺酸氨氯地平片的“高質量降壓 更多獲益”綜合優(yōu)勢，突出“苯磺酸氨氯地平片”這一通用名，已達到在醫(yī)生心目中牢固樹立苯磺酸氨氯地平片優(yōu)勢。圖2-1 苯磺酸氨氯地平片第一階段的產品宣傳單頁2.2.2

32、第二階段這一階段輝瑞公司以中國高血壓防治指南為契合點，以“從危險因素到心血管事件，苯磺酸氨氯地平片多方面干預心血管疾病的進程”為定位與處方驅動因素。圖2-2 苯磺酸氨氯地平片第二階段的產品宣傳單頁2.2.3第三階段這一階段輝瑞公司采取了細分市場的策略，突出了苯磺酸氨氯地平片在高質量降壓的同時，還具有保護腎臟、遠離卒中，更多心腦獲益的優(yōu)勢，拓展了應用科室。圖2-3 苯磺酸氨氯地平片第三階段的產品宣傳單頁2.3苯磺酸左旋氨氯地平片2.3.1第一階段 吉林天風藥業(yè)突出具有手性拆分技術的中國、美國專利，并沒有循證證據支持苯磺酸左旋氨氯地平片的臨床療效。圖2-4 苯磺酸左旋氨氯地平片產品宣傳單頁2.3.

33、2第二階段在這一階段，天風藥業(yè)加強了去除右旋氨氯地平，保留左旋氨氯地平的概念宣傳，突出了苯磺酸左旋氨氯地平片“純凈、平穩(wěn)、專利、長效”等定位，但仍然沒有循證醫(yī)學證據。圖2-5 苯磺酸左旋氨氯地平片產品宣傳單頁2.3.3第三階段2011年至今，苯磺酸左旋氨氯地平片開始步入專業(yè)學術推廣之路，促成了苯磺酸左旋氨氯地平臨床應用專家共識的出臺，并在此基礎上以“十年臨床研究總結，合理使用智慧結晶”為題，對該專家共識進行了解讀。文中指出，氨氯地平有左旋和右旋兩種同型異構體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍；2.5mg左旋氨氯地平與5mg氨氯地平相比，具有相同的療效，同時副作用減少；苯磺酸

34、左旋氨氯地平片是我國具有獨立自主知識產權的抗高血壓藥物。因此，苯磺酸左旋氨氯地平片的產品定位或賣點為：保留了氨氯地平的降壓活性，具有可靠的降壓療效；與氨氯地平相比，降壓治療的安全性與耐受性更高；在亞洲人群中擁有更多證據；價格低廉，更適合于我國高血壓患者。圖2-6 苯磺酸左旋氨氯地平片“高效”的數(shù)據圖2-7 苯磺酸左旋氨氯地平片“平穩(wěn)”的數(shù)據圖2-8 苯磺酸左旋氨氯地平片“長效”的數(shù)據圖2-9 苯磺酸左旋氨氯地平片“療效”的數(shù)據圖2-10 苯磺酸左旋氨氯地平片“內皮保護”的數(shù)據圖2-11 苯磺酸左旋氨氯地平片“改善異常血壓節(jié)律”的數(shù)據圖2-12 苯磺酸左旋氨氯地平片“安全性”的數(shù)據2.4馬來酸左

35、旋氨氯地平片馬來酸左旋氨氯地平片目前的推廣存在部分問題，主要表現(xiàn)在以下幾方面：第一點，突出“專利”，但是“專利”并不是醫(yī)生關注的焦點；第二點，突出拆分后“純凈”，此亦沒有與醫(yī)生所關注的有效、安全、質量可控建立直接聯(lián)系；第三點，“平穩(wěn)降壓更安全”，此說法存在邏輯問題，“平穩(wěn)降壓”所帶來的效果，不僅僅是“安全”，還有“靶器官保護”等獲益，因此，“平穩(wěn)降壓更安全” 將“平穩(wěn)降壓”所帶來的效果僅限定于“安全”，沒有給醫(yī)生傳遞其他重要的獲益信息；第四，馬來酸左旋氨氯地平片從2003年上市伊始，其推廣點沒有變化，一直沒有變化，也沒有分階段的體現(xiàn)出不同點或差異。圖2-13 馬來酸左旋氨氯地平片宣傳單頁2.5

36、本章總結本章對PDB數(shù)據進行了分析得出馬來酸左旋氨氯地平片的競爭對手為苯磺酸氨氯地平片與苯磺酸左旋氨氯地平片，并進一步分析了兩者的市場推廣策略，可知，加大循證醫(yī)學研究進而契合中國高血壓診治的新進展以及細分不同科室，是高血壓藥物市場推廣的出發(fā)點，通過對馬來酸左旋氨氯地平片目前市場推廣的策略進行分析可知，目前馬來酸左旋氨氯地平片市場推廣不符合高血壓藥物市場推廣的出發(fā)點，未向醫(yī)生傳遞有效、安全、質量可控等醫(yī)生所關注的焦點，相關用語存在邏輯錯誤，并且沒有充分分析應用利好因素實現(xiàn)分階段差異化推廣。 馬來酸左旋氨氯地平片的生命周期管理在第1章、第2章通過對比分析已經得出，馬來酸左旋氨氯地平片與原研藥苯磺酸

37、氨氯地平片相比在技術創(chuàng)新、專利保護、差異推廣等方面存在著較大的差距與不足，具體到市場情況也正如預期。苯磺酸氨氯地平片作為原研藥，其技術創(chuàng)新的程度、專利保護力度以及與其它治療高血壓藥物的差異前面幾章已有論述，其銷售情況如圖3-1、圖3-2。圖3-1 苯磺酸氨氯地平片銷售額變化情況圖3-2 苯磺酸氨氯地平片（CCB）市場份額可以看出，如果沒有氨氯地平苯磺酸鹽專利的保護，苯磺酸氨氯地平片的銷售額將在化合物專利到期日即2003年下滑，正是由于氨氯地平苯磺酸鹽專利在2007年到期，使得下滑節(jié)點由2003年延遲到了2007年，也正是通過學術推廣使得醫(yī)生了解了苯磺酸氨氯地平片與其他治療高血壓藥物的區(qū)別優(yōu)勢，

38、才使得其市場份額不斷擴大。苯磺酸左旋氨氯地平片作為創(chuàng)新仿制藥，雖然其左旋氨氯地平拆分專利于2010年09月09日被最高人民法院判決無效，但由于其左旋氨氯地平鹽水合物及其制劑的專利仍處于有效期內，所以其在各地醫(yī)保目錄、招標采購方面仍然發(fā)揮著“專利藥”的優(yōu)勢，加之學術推廣，其銷售額呈增長趨勢，市場份額處于左旋氨氯地平類藥物首位。其銷售情況如表3-1、圖3-3 。馬來酸左旋氨氯地平片雖然其左旋氨氯地平拆分專利、制劑專利都處于有效期內，但由于沒有物質專利保護，力度保護薄弱，加之推廣中存在誤區(qū)，所以其銷售額、及其增長率一直處于苯磺酸左旋氨氯地平片之后，如圖3-3 。表3-1 左旋氨氯地平藥物市場情況商品

39、名企業(yè)名稱銷售額（萬元）銷售額增長率占左氨氯地平的市場份額施慧達吉林天風1446413.1%64.1%玄寧歐意藥業(yè)558411.6%24.7%左益浙江昂利康146461.9%6.5%施美力健江西施美272-31.3%1.2%欣他海南先聲264560.0%1.2%弘明優(yōu)南昌弘益14894.7%0.7%華北制藥124106.7%0.5%浙江尖峰12050.0%0.5%山東新時代9291.7%0.4%福斯多貴州聯(lián)盛3628.6%0.2%數(shù)據來源：藥物綜合數(shù)據庫(Pharmaceutical DataBase，簡稱PDB)2011年數(shù)據圖3-3馬來酸酸左旋氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片市場份額本章就

40、根據上述分析借鑒原研藥的成功之處，對馬來酸左旋氨氯地平片的生命周期進行管理，包括技術創(chuàng)新與專利保護、差異推廣三方面。3.1馬來酸左旋氨氯地平片的技術創(chuàng)新與專利保護針對原研藥，創(chuàng)新仿制者不可能僅有一家，這就有必要對所有創(chuàng)新仿制技術以及即將商業(yè)化的技術進行分析，已達到具有前瞻性的了解創(chuàng)新仿制技術發(fā)展的方向、商業(yè)化信息的目的，同時也可以啟示自家創(chuàng)新仿制藥的技術創(chuàng)新方向。那么分析專利申請情況以及藥品注冊數(shù)據可以實現(xiàn)這一點。3.1.1專利情況與注冊情況（1）從CNIPR檢索氨氯地平的中國專利，包括化合物(鹽)、晶型、制備方法、制劑96篇，具體請見附表B。 （2）氨氯地平原料和制劑批準文號為130個，生產

41、廠家為101家。其中：氨氯地平原料藥批準文號有29個，包括馬來酸左旋氨氯地平1個、苯磺酸左旋氨氯地平12個、馬來酸氨氯地平7個、苯磺酸氨氯地平7個、甲磺酸氨氯地平1個、L-門冬氨酸氨氯地平各1個；氨氯地平制劑批準文號有101個，包括馬來酸左旋氨氯地平3個、苯磺酸左旋氨氯地平12個、馬來酸氨氯地平10個、苯磺酸氨氯地平72個、甲磺酸氨氯地平1個、L-門冬氨酸氨氯地平1個、氨氯地平貝那普利片()1個、氨氯地平貝那普利片()1個。另外，進口品種有輝瑞制藥、印度Dr. Reddys和印度萊柯制藥的苯磺酸氨氯地平原料；以及輝瑞制藥的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片，諾華的纈沙坦氨氯地平片（）。具體情況請見

42、附表C1。 （3）氨氯地平原料和制劑（含復方制劑）的受理號有197個，申報單位113家。其中各品種的受理號數(shù)分別為：馬來酸左旋氨氯地平5個（含單方2個、復方3個）、苯磺酸左旋氨氯地平24個（單方20個、復方4個）、馬來酸氨氯地平1個、苯磺酸氨氯地平166個（含原料和單方78個、復方制劑88個），門冬氨酸氨氯地平片1個, 具體情況請見附表C2。3.1.2數(shù)據分析（1）氨氯地平專利類型分析對所檢索到的專利以授權文本的權利要求1所要求保護的主題按化合物(鹽)、晶型、用途、組合物、制劑、制備方法等進行類型分析，可以看出，氨氯地平研發(fā)集中在制備方法、制劑技術和化合物(鹽)，在這三方面的比重分別為36.4

43、6%、34.38%和15.63%，這也說明氨氯地平這種比較熱點的品種，開發(fā)新的化合物(鹽)的形式、制劑技術或尋求更優(yōu)勢的生產工藝是目前研究的熱點，請見表3-2 。表3-2 專利類型分析結果專利類型合計百分比化合物(鹽)1515.63%晶型22.08%用途66.25%藥物組合物55.21%制劑3334.38%制備方法3536.46%合計96100.00%（2）氨氯地平化合物(鹽)分析氨氯地平的各種藥物上可接受的鹽形式，有馬來酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽、煙酸鹽、樟腦酸鹽、龍膽酸鹽、硫辛酸鹽、焦谷酸鹽、乙磺酸鹽、己二酸鹽、阿發(fā)他汀鹽等多種形式，其中目前已經作為藥物上市的鹽有苯磺酸鹽、馬來酸

44、鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽等四種，煙酸氨氯地平由北京雙鷺藥業(yè)正在進行注冊申報，其他形式的鹽的藥用價值還在進一步的研究中。各種鹽的專利與批準文號統(tǒng)計分別見表3-3、3-4。表3-3 氨氯地平不同的鹽形式專利統(tǒng)計序號鹽的形式專利數(shù)百分比1苯磺酸鹽2749.09%2馬來酸鹽1018.18%3樟腦酸鹽47.27%4甲磺酸鹽35.45%5煙酸鹽23.64%5阿伐他汀鹽23.64%5龍膽酸鹽23.64%8硫辛酸鹽11.82%8焦谷酸鹽11.82%8乙磺酸鹽11.82%8己二酸鹽11.82%8門冬氨酸鹽11.82%表3-4 氨氯地平不同的鹽形式批準文號統(tǒng)計序號鹽的形式批準文號數(shù)百分比1苯磺酸鹽10380.47

45、%2馬來酸鹽2116.41%3甲磺酸鹽21.56%4門冬氨酸鹽21.56%從上述兩表中可以看出：氨氯地平的苯磺酸鹽是目前研究和注冊的熱點，其專利數(shù)占總數(shù)的49.09%，批準文號數(shù)占總數(shù)的80.47% 。3.1.3小結針對原研藥苯磺酸氨氯地平片的創(chuàng)新仿制藥技術發(fā)展方向有化合物(鹽)、晶型、用途、藥物組合物、制劑、制備方法等，最為突出的是開發(fā)新的鹽的形式、制劑技術或尋求更優(yōu)勢的生產工藝。根據附表A的結果顯示，目前關于馬來酸左旋氨氯地平片的技術創(chuàng)新和專利保護有制劑、用途、制備方法；在注冊方面，馬來酸左旋氨氯地平制劑的獨家品種，具有一定的優(yōu)勢。但是應該看到的是，馬來酸左旋氨氯地平這種藥用鹽本身未取得物

46、質專利，造成了馬來酸左旋氨氯地平片的專利保護角度、力度比較薄弱?！巴鲅蜓a牢，為時未晚”，應在馬來酸左旋氨氯地平片的基礎上進行深度與廣度技術創(chuàng)新并專利保護，以維持市場獨占地位、延長生命周期，具體而言：（1）除了馬來酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽外，氨氯地平還有其他形式的鹽，是一種新的活性物質，目前正在臨床前研究或臨床研究階段，可研究開發(fā)在其他形式的鹽進而申請專利；（2）有了包括左旋氨氯地平馬來酸鹽在內的藥用鹽，應該進一步研究開發(fā)該相應鹽的晶型進而申請專利；（3）研究開發(fā)包括左旋氨氯地平馬來酸鹽在內的藥用鹽或其相應晶型的多種制劑進而申請專利；（4）對雜質進行結構確認，申請包括左旋氨氯地平馬來

47、酸鹽在內的藥用鹽或其相應晶型與雜質的組合物專利，通過控制雜質含量來保護產品；（5）開展包括左旋氨氯地平馬來酸鹽在內的藥用鹽或其相應晶型與其他藥物針對某種疾病聯(lián)合應用的研究，進而申請專利；（6）開展包括左旋氨氯地平馬來酸鹽在內的藥用鹽或其相應晶型新的醫(yī)藥用途的研究，進而申請專利。通過上述方法，不僅進行了技術（產品）儲備、延長了生命周期，也有效的維護了市場獨占地位，從而為生命周期管理提供了強有力的支撐。3.2馬來酸左旋氨氯地平片的差異推廣結合 “加大循證醫(yī)學研究進而契合中國高血壓診治的新進展以及細分不同科室，是高血壓藥物差異推廣的出發(fā)點”的結論，以差異推廣為原則對馬來酸左旋氨氯地平片的利好營銷因素

48、進行分析。3.2.1產品定位與賣點提煉 競爭產品苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片在營銷策略上的空白點，即是馬來酸左旋氨氯地平片應該突出的地方，因此應該突出，馬來酸左旋氨氯地平片第三代長效CCB藥物氨氯地平左旋單一對映體，更高質量平穩(wěn)和緩降壓； 更好地保護靶器官；更大的心血管獲益；持久降壓，改善血壓波動，可改善長時血壓變異；“左旋”具有更好的安全性和耐受性。3.2.2市場的細分綜合考慮高血壓發(fā)病率、就診率、CCB的地位（指南）、用藥頻次等因素，將馬來酸左旋氨氯地平片市場進一步細化，已達到準確向醫(yī)生傳遞信息的目的。圖3-4 馬來酸左旋氨氯地平片市場分布3.2.3彰顯學術主張（1）鈣通道阻滯劑

49、在高血壓管理中的作用最新臨床觀點 2010年6月16-19日世界心臟病學大會（WCC）在北京召開，美國紐約St. Lukes-Roosevelt 醫(yī)學中心的Franz Messerli教授針對高血壓管理中的藥物應用做了精彩報告。Messerli教授認為，對于高血壓患者，特別是合并靶器官損害、糖尿病或既往有心血管事件者，選擇降壓藥物時除了考慮降壓作用以外，還要考慮其對靶器官損害及心腦血管事件的預防作用，這就需要合理選擇目前常用的五大類降壓藥物。受體阻滯劑，不再作為一線治療藥物；ACEI/ARB心腦獲益缺乏信心；鈣通道阻滯劑，降低心腦血管事件的合理選擇。（2）強效降壓同時更應關注“平穩(wěn)和緩降壓”理

50、念CCB氨氯地平能更好地控制24小時血壓，更多減少血壓波動，最大程度降低心腦血管發(fā)病率和死亡率。CCB另一個特點是在改善BPV方面的優(yōu)勢。ASCOT研究BPV亞組分析顯示，CCB氨氯地平可以顯著降低讀數(shù)間的BPV，阿替洛爾對此無作用，而血壓變異的改變正是造成氨氯地平和阿替洛爾卒中和心血管疾病預后差異的原因。 血壓控制是減少心血管事件的重要手段，臨床實踐中，我們關注降壓達標的同時，更應關注降壓質量。應以指南為指導，遵循“個體化”治療原則，合理選擇降壓藥物，堅持高質量平穩(wěn)和緩降壓，以更好地保護靶器官，實現(xiàn)最大的心血管獲益。CCB能夠持久降壓，改善血壓波動，尤其是氨氯地平更是迄今為止唯一一個具有充分

51、循證證據的可改善長時血壓變異的長效CCB藥物，對于高血壓患者是個較佳地選擇。 （3）高血壓治療新策略:降壓+抗動脈粥樣硬化的綜合干預早在1991年,循環(huán)(Circulation)雜志一篇關于高血壓與動脈粥樣硬化的文章就明確提出,“致力于減少高血壓患者的血管并發(fā)癥,應當給予多方面干預,以延緩或抑制動脈粥樣硬化的進展”。而研究也證實,在降壓的基礎上加用抗動脈粥樣硬化的綜合干預治療可使心血管疾病和卒中的發(fā)生風險降低超過80%。研究證明,以氨氯地平為基礎的降壓方案聯(lián)合阿托伐他汀,致死性冠心病、非致死性心肌梗死危險降低53%(P0.001)。上述研究結果表明,對合并多種危險因素的高血壓患者,在氨氯地平基

52、礎上,加用阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化治療,能帶來顯著的心腦血管獲益,特別是突破了單純降壓預防冠心病獲益的瓶頸。ASCOT研究帶來了一種創(chuàng)新的高血壓治療觀念:重視降壓,同時加用他汀降膽固醇,能更大幅度地降低冠心病風險,進一步減少卒中。（4）降壓聯(lián)合他汀，再掀高血壓患者管理新浪潮CRUCIAL（Cluster Randomized Usual Care vs. Caduet Investigation Assessing Long-term Risk）研究，是一項大型國際隨機化、平行對照、開放式標簽的全球多中心研究，共入選全球4個地區(qū)、19個國家、1531例合并3個以上心血管危險因素的高血壓患者，在

53、常規(guī)降壓的基礎上，加用氨氯地平/阿托伐他汀單片藥，暨采用積極的多重危險因素綜合控制的治療方案。結果顯示，在隨訪52周后，積極多重危險因素干預組和常規(guī)治療組10年心血管風險評分下降幅度分別為33% 和4%（P0.001），血壓血脂雙達標率分別為49.6% 和26.5%（P0.001）。在整個研究中，患者耐受性良好。3.2.4小結現(xiàn)階段馬來酸左旋氨氯地平片市場推廣雖然存在著些許問題，但結合“加大循證醫(yī)學研究進而契合中國高血壓診治的新進展以及細分不同科室，是高血壓藥物差異推廣的出發(fā)點”的結論，馬來酸左旋氨氯地平片是有利好營銷因素存在的，如產品定位與賣點提煉、市場的細分、充分利用國內外專家共識彰顯學術

54、主張、獨家品種等。（1）推廣方向 方向-1 緊跟學術潮流，高血壓患者抗動脈粥樣硬化的時代已經到來，針對高血壓患者膽固醇管理；開展臨床試驗（營銷目的）馬來酸左旋氨氯地平片+辛伐他丁適合中國人的聯(lián)合方案，獲得詢證證據，爭取獲得專家共識以應對苯磺酸左旋氨氯地平臨床應用中國專家共識。方向-2 馬來酸左旋氨氯地平片無絕對禁忌證、不良反應低、不影響代謝等特點，使CCB更多地應用到糖尿病合并高血壓患者的治療中。提示：馬來酸左旋氨氯地平片的適用人群擴大到合并糖尿病患者，內分泌科是擴大馬來酸左旋氨氯地平片臨床上量的科室。開展臨床試驗 馬來酸左旋氨氯地平片治療高血壓合并糖尿病臨床療效觀察（隨機、雙盲、多中心）。C

55、CB由于沒有絕對禁忌證、低血壓的發(fā)生率較低等特點，會給糖尿病患者帶來更多獲益。方向-3 高鹽飲食是高血壓的危險因素之一，同時影響降壓藥物的治療效果。東亞人群的攝鹽量高于白種人、鹽敏感性更高，CCB能更有效地降低這類人群的血壓。提示：馬來酸左旋氨氯地平片對高鈉攝入不影響降壓療效。建議：臨床試驗 血鈉濃度與馬來酸左旋氨氯地平片治療高血壓療效相關性臨床觀察。方向-4 馬來酸左旋氨氯地平片社區(qū)治療高血壓藥物經濟學分析報告，測量、對比分析和評價不同的CCB藥物治療方案，評價馬來酸左旋氨氯地平片藥物治療方案與其他藥物治療方案所產生的相對經濟效果，為社區(qū)臨床高血壓治療首選馬來酸左旋氨氯地平片和決策提供科學依

56、據。 高血壓管理重心在向社區(qū)轉移， 馬來酸左旋氨氯地平片進入社區(qū)藥物目錄是當務之急（社區(qū)高血壓長期管理模見圖14）。而且二氫吡啶類CCB是基層指南唯一推薦用藥，因為其具有以下特點： 降壓作用強 安全性高，適用廣泛 無絕對禁忌癥 無糖脂代謝不良反應 不良反應率低且無嚴重不良反應 聯(lián)合治療的基礎用藥 唯一可與其他四種降壓藥聯(lián)合使用的藥物 臨床證據充分圖3-5 社區(qū)高血壓長期管理模式圖（2）推廣方式馬來酸左旋氨氯地平片雙引擎策略，引擎一：臨床的專業(yè)化推廣，包括產品定位、以營銷為目的的臨床試驗、馬來酸左旋氨氯地平片專家共識、社區(qū)推廣、馬來酸左旋氨氯地平片推廣工具；引擎二：對代理商的輔導，包括產品知識培

57、訓、推廣技術與技巧、推廣工具、經驗交流與分享、激勵政策。圖3-6 馬來酸左旋氨氯地平片雙引擎推廣策略3.3本章總結馬來酸左旋氨氯地平片生命周期管理策略：1、技術創(chuàng)新與專利保護保護 進行深度與廣度技術研發(fā)，進行晶型等物質專利申請以維持市場獨占地位、延長生命周期；2、差異推廣 推廣方向：高血壓患者抗動脈粥樣硬化、糖尿病合并高血壓、高鈉攝入不影響降壓、社區(qū)治療高血壓藥物經濟學分析推廣方式：雙引擎（臨床的專業(yè)化推廣、對代理商的輔導）通過制定生命周期管理策略，已初步激發(fā)了馬來酸左旋氨氯地平片的生命力，已開發(fā)晶型技術即將申請物質專利保護，差異推廣贏得了市場共識，其市場份額基本已與苯磺酸左旋氨氯地平片持平，

58、且增長率超過了苯磺酸左旋氨氯地平片，見表3-5。表3-5 馬來酸左旋氨氯地平片市場情況名稱企業(yè)名稱銷售額（萬元）增長率份額苯磺酸左旋氯地平片施慧達1527313.1%45.1%馬來酸左旋氨氯地平片歐意藥業(yè)1479914.6%43.7%數(shù)據來源：藥物綜合數(shù)據庫(Pharmaceutical DataBase，簡稱PDB)2012年數(shù)據第4章 結論本論文第1至第2章分析了商品藥藥苯磺酸氨氯地平片的生命周期管理，并在對比的情況下，對馬來酸左旋氨氯地平片進行了回顧與反思，找出了馬來酸左旋氨氯地平片存在的差距；從而在第3章對馬來酸左旋氨氯地平片的生命周期管理進行了分析。由于創(chuàng)新仿制藥所面臨的市場競爭環(huán)境

59、是前有原研藥的圍追，后有其他創(chuàng)新仿制藥或仿制藥的堵截，其生命周期管理的得當與否，直接關系著該類藥物的成敗得失，直接關系著企業(yè)的生死存亡。因此根據前三章的內容，本章對創(chuàng)新仿制藥的生命周期管理策略進行了歸納與總結：技術創(chuàng)新、專利保護、差異推廣三者相輔相成，缺一不可，能夠實現(xiàn)產品的生命周期管理。具體而言，對于創(chuàng)新仿制藥4.1技術創(chuàng)新技術創(chuàng)新體現(xiàn)在與原研藥相比具有某一（些）優(yōu)勢，創(chuàng)新仿制藥開發(fā)技術眾多，如采用生物電子等排體進行替換、前藥設計、手性藥物設計等，但無論采取何種方法，必須具有優(yōu)勢，否則永遠跳不出原研藥的“陰影”。4.2專利保護專利保護體現(xiàn)在擁有基本專利與后續(xù)專利以延長創(chuàng)新仿制藥的盈利周期，由

60、于技術創(chuàng)新的高投入性、不確定性和高風險性，對以盈利為目的的企業(yè)，如果技術創(chuàng)新在市場上得不到應有的保護，也就是其技術創(chuàng)新的高風險得不到相應的高回報，或者市場特征增加了其創(chuàng)新獲利的不確定性，造成創(chuàng)新企業(yè)有形資產的巨大損失，同時還會嚴重挫傷企業(yè)和企業(yè)經營者創(chuàng)新的積極性，則必然導致創(chuàng)新動力的減退。因此，對技術創(chuàng)新進行專利保護，并通過專利使創(chuàng)新仿制藥為企業(yè)持續(xù)盈利具有必要性，也會為社會帶來一些積極作用。4.3差異推廣差異推廣體現(xiàn)在與原研藥相比，大方向相同，細微處必須有差異，正如馬來酸左旋氨氯地平片的生命周期管理，其市場推廣不能脫離該類藥物的大方向（契合高血壓防治指南等），否則不會被醫(yī)療界認可，但又不能完