乳腺不典型增生的診療規(guī)范進(jìn)展

1、乳腺不典型增生的診療規(guī)范進(jìn)展當(dāng)采用乳腺超聲或乳腺觸診發(fā)現(xiàn)患者乳房腫物時，臨床通常會采用乳腺腫物活檢的方法來評估腫物的性質(zhì)，當(dāng)然，大多數(shù)最終都被證實(shí)為良性。每年在美國范圍內(nèi)超過100萬的乳腺活檢最終為良性腫物。根據(jù)腫物的組織類型，可以將活檢病理為良性的女性根據(jù)其可能發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險進(jìn)行不同的分層。其中，不典型增生是一種高危的良性疾病，大概10%的良性結(jié)節(jié)都伴有此種病理特征。Karthik Ghosh 教授發(fā)表在 NEJM 上的一篇文章，題為“Atypical Hyperplasia of the Breast Risk Assessmentand Management Options”，系統(tǒng)地

2、對此領(lǐng)域進(jìn)行了介紹。我們之所以檢測這種病變，是因為它們在預(yù)測乳腺癌發(fā)生中有著重要的意義。目前發(fā)現(xiàn)存在兩種類型的不典型增生，這是根據(jù)顯微鏡下所見來區(qū)分的，分別為不典型導(dǎo)管增生和不典型小葉增生。這兩種不典型增生發(fā)生的頻率是相似的，并且有著相同的發(fā)展成為乳腺癌的風(fēng)險（表1）。于是，通過這篇文章，我們將兩種統(tǒng)稱為“不典型增生”。表 1. 不典型增生女性乳腺癌風(fēng)險在不典型增生當(dāng)中，存在的是異常的增生，單一的上皮細(xì)胞團(tuán)，其中包括一些克隆亞群。在乳腺癌的模型當(dāng)中，不典型增生占據(jù)著從良性到惡性疾病當(dāng)中的轉(zhuǎn)變區(qū)域，由于它包含著一部分腫瘤細(xì)胞必備的特點(diǎn)，于是被認(rèn)為是一種癌前病變。在有著長期隨訪的研究當(dāng)中，不典型增

3、生表現(xiàn)出發(fā)展為乳腺癌的潛力。盡管這些風(fēng)險相關(guān)的統(tǒng)計幾十年來都是被公認(rèn)的，但只有最近才有研究表明不典型增生發(fā)展為癌癥風(fēng)險的確切比例，即從不典型增生開始隨訪，經(jīng)過 25 年之后，它發(fā)展為癌的風(fēng)險為 30%。當(dāng)然這種風(fēng)險的具體數(shù)值卻并沒有被廣泛地認(rèn)可，于是，有著不典型增生的患者并未被納入一些高風(fēng)險的指南當(dāng)中。例如，采用磁共振技術(shù)進(jìn)行的乳腺癌篩查對于這類女性并不常規(guī)推薦。除此之外，雖然隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)有著不典型增生的女性可以通過預(yù)防性化療獲益，但這部分女性中只有很少一部分采用過這種治療方式。由于不典型增生發(fā)生率高，也有著高風(fēng)險的特點(diǎn)，且目前有很多乳腺癌的預(yù)防手段，因此不典型增生越來越得到臨床醫(yī)生的關(guān)注

4、。在這個報道當(dāng)中，我們描述了不典型增生的組織學(xué)及分子生物學(xué)特點(diǎn)、目前的治療狀況、最新的有關(guān)發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險數(shù)據(jù)，以及目前篩查以及預(yù)防的指南和推薦等等。組織類型和分子學(xué)特征診斷不典型導(dǎo)管增生和不典型小葉增生的標(biāo)準(zhǔn)是由David Page教授等發(fā)表的，并且被美國病理醫(yī)師學(xué)會于1985年采納。不典型導(dǎo)管增生的特點(diǎn)是由單一導(dǎo)管上皮細(xì)胞所構(gòu)成的，具備許多復(fù)雜模式的結(jié)構(gòu)，包括篩狀二級管腔或者微乳頭結(jié)構(gòu)等等（圖1A）。在不典型小葉增生當(dāng)中，小葉單元的腺泡是膨脹的，并且充滿單一的小圓形或者多邊形細(xì)胞，同時缺乏細(xì)胞連接以及腺泡腔（圖1B）。小葉原位癌，盡管與小葉增生非常相似，卻有著更高的擴(kuò)展生長的潛力，因此更

5、可能發(fā)展為乳腺癌。同樣，不典型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌也有著相同的組織學(xué)特點(diǎn)，但是導(dǎo)管原位癌更具侵襲性，從而更可能發(fā)展為乳腺癌。因為原位癌和不典型增生之間的差別主要是病變的侵襲能力，一些研究也表現(xiàn)出在鑒別不典型增生以及乳腺原位癌時的不一致性。然而，其他研究表明，當(dāng)病理醫(yī)師采用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷流程，一致性還是可以保證的。圖 1. 乳腺鏡下結(jié)構(gòu)及不典型增生組織學(xué)特征分子生物學(xué)的研究可以幫助病理醫(yī)師更好地鑒別不典型增生。在一項早期的有關(guān)乳腺癌發(fā)展的共識性基因表達(dá)研究當(dāng)中，Ma教授等發(fā)現(xiàn)了在侵襲性乳腺癌、乳腺原位癌、不典型增生當(dāng)中存在相似的轉(zhuǎn)化因子和上皮改變，這從另外一個角度印證了不典型增生是乳腺癌的前

6、驅(qū)表現(xiàn)這一事實(shí)。一項可將乳腺小葉不典型增生從小葉原位癌以及侵襲性小葉癌鑒別出來的特征是，不典型增生缺乏細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接蛋白E鈣粘素。E鈣粘素的突變表達(dá)可以通過免疫組化的方法檢測，并且可以用來診斷和鑒別小葉和導(dǎo)管亞型。在一項大型的雌激素受體表達(dá)的研究當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)97%的不典型導(dǎo)管增生病變和88%的不典型小葉增生病變存在至少10%的雌激素染色。值得注意的是，陽性細(xì)胞比例以及染色的強(qiáng)度在導(dǎo)管病變中都是更高的（p0.001）。風(fēng)險不典型增生總體的風(fēng)險對不典型增生進(jìn)展為乳腺癌風(fēng)險的研究中，具有里程碑意義的縱向隊列研究是由David Page和William Dupont在1985年描述的。在那項納入3

7、303名進(jìn)行乳腺活檢證實(shí)為良性腫物的女性的研究中，作者定義了一些存在乳腺癌風(fēng)險的類別。隊列納入了232名有不典型增生的女性，發(fā)展為浸潤性乳腺癌的風(fēng)險為4.4%。在這篇文章發(fā)表之后，其他的研究者也采用了隊列研究或者病例對照研究的方式證實(shí)了，不典型導(dǎo)管增生和不典型小葉增生導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險大約是4%（表1）。最新的數(shù)據(jù)來自于梅奧診所，在進(jìn)行乳腺活檢證實(shí)不典型增生的患者中，在25年的隨訪之后發(fā)展為乳腺癌的比例為30%（原位癌或者浸潤性癌）。納什維爾乳腺癌中心的數(shù)據(jù)是相似的，為27.5%（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。不同情況下的風(fēng)險按臨床和流行病學(xué)因素劃分不典型增生診斷時患者的年齡越小，發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險就越高。而

8、乳腺癌家族史對于不典型增生轉(zhuǎn)變的風(fēng)險目前是存在爭議的。最早是由Dupont和Page等人進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，一組共計39名有乳腺癌家族史并且發(fā)現(xiàn)不典型增生的女性，進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險為8.9，而沒有家族史的193 名女性進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險為3.5。然而，隨后的護(hù)理健康研究發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，家族史對于有不典型增生腫物的女性來說沒有顯著的作用。但由于許多不典型增生的患者都有乳腺癌家族史，很可能不典型增生是一種存在內(nèi)在風(fēng)險的組織類型。組織學(xué)因素兩種組織學(xué)特征與不典型增生的風(fēng)險相關(guān)，一種是不典型增生獨(dú)立病灶的多少（獨(dú)立灶越多風(fēng)險越高），另外一種是正常背景小葉單元退變的程度，退變程度越大，風(fēng)險越低。這種模式在其

9、他類型的乳腺良性疾病中也是一樣的。乳腺癌的特點(diǎn)近期有關(guān)于不典型增生發(fā)展而來的乳腺癌的分型和分期方法都是由梅奧診所貢獻(xiàn)的。在698名有著不典型增生的患者中，出現(xiàn)了143名乳腺癌患者（81%為浸潤性癌，19%為原位癌）。在有著不典型導(dǎo)管增生而隨后出現(xiàn)乳腺癌的患者中，78%都是導(dǎo)管癌，而22%為小葉癌或者其他類型的腫瘤。而在有著不典型小葉增生隨后發(fā)展為乳腺癌的患者中，77%為導(dǎo)管癌，23%為小葉癌或者其他類型。在95例浸潤性癌并且已知淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的女性中，75%為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，25%出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？偣?8%的乳腺癌都是雌激素受體陽性的。乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險隨著不典型增生的時間的延長而呈現(xiàn)線性

10、增加的趨勢。臨床措施在細(xì)針穿刺診斷為不典型增生后進(jìn)行切除活檢隨著經(jīng)皮細(xì)針穿刺方法的普遍應(yīng)用，當(dāng)發(fā)現(xiàn)不典型增生病變后，很可能由于采樣的誤差導(dǎo)致真正的腫瘤被漏診。因此NCCN推薦對于發(fā)現(xiàn)不典型增生的患者可進(jìn)行切除活檢。在發(fā)現(xiàn)不典型增生的患者中，進(jìn)行切除活檢可以發(fā)現(xiàn)乳腺癌（升級）的比例為15-30%甚至更高。于是，切除活檢在發(fā)現(xiàn)不典型增生后就成為了標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，目前正在進(jìn)行的研究主要是為了鑒別哪些患者可以避免不必要的切除手術(shù)。在不典型小葉增生的病例中，文獻(xiàn)報道這種“升級”的比例為0-67%。然而，3項近期的研究表明，對于不典型小葉增生的患者，假設(shè)是偶然發(fā)現(xiàn)，并且影像學(xué)和病理學(xué)都沒有惡性征象，那么可

11、以不進(jìn)行切除（升級的風(fēng)險只有0-6%）。假設(shè)沒有進(jìn)行切除，那么推薦患者進(jìn)行嚴(yán)密的臨床及影像學(xué)的隨訪。風(fēng)險預(yù)防對于有著不典型增生的女性，目前的方法是采用乳腺癌風(fēng)險評估工具（BCRAT）或者國際乳腺癌干預(yù)研究（IBIS）模型進(jìn)行評估。兩種模型都號稱包括根據(jù)不典型增生風(fēng)險進(jìn)行調(diào)整的參數(shù)。然而，最終發(fā)現(xiàn)這些模型并不適用于不典型增生的女性。事實(shí)上，在一項研究當(dāng)中，研究者對331名女性進(jìn)行BCRAT評分，并且采用長期的隨訪來評估她們進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)判斷患者是否確實(shí)出現(xiàn)浸潤性乳腺癌的準(zhǔn)確性只有0.5，就和“拋硬幣”沒有任何區(qū)別。IBIS模型在同一批患者中的預(yù)測價值也不高，準(zhǔn)確性只有0.54。BC

12、RAT顯著性地低估了不典型增生的女性患乳腺癌的風(fēng)險，而IBIS模型高估了這個風(fēng)險。由于兩種模型的表現(xiàn)都不佳，我們認(rèn)為更應(yīng)當(dāng)使用累計的風(fēng)險數(shù)據(jù)，就是之前所提到的不典型增生超過一定年份存在一定比例的患癌風(fēng)險。如果我們已知患者的不典型增生小灶數(shù)目，那么可以將風(fēng)險進(jìn)行更細(xì)致的評估。篩查目前對于高危女性的乳腺癌篩查，包括來自NCCN指南，美國癌癥協(xié)會（ACS）指南以及美國放射學(xué)會的指南，都關(guān)注在有遺傳風(fēng)險的女性上。對于根據(jù)磁共振技術(shù)為基礎(chǔ)的前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行評估的女性，一生中患乳腺癌風(fēng)險為20-25%的這部分人群，ACS常規(guī)推薦進(jìn)行MRI作為篩查手段。ACS指南指出，大多數(shù)風(fēng)險評估模型都是基于家族史

13、所進(jìn)行的。ACS表示目前對于有不典型增生的患者人群是否推薦進(jìn)行MRI篩查沒有充分的證據(jù)。然而，他們引用的文獻(xiàn)表明這部分小葉不典型增生的患者一生中患乳腺癌的風(fēng)險只有10-20%。ACS并不對不典型導(dǎo)管增生的患者提供累計風(fēng)險評估。據(jù)我們所知，唯一有關(guān)于不典型增生是否需要進(jìn)行MRI篩查的文獻(xiàn)是由ACS貢獻(xiàn)的，這是一篇回顧性的研究，納入了47名有不典型增生并且進(jìn)行了MRI檢查的患者（根據(jù)醫(yī)生的推薦進(jìn)行）以及另外79名有不典型增生的但沒有進(jìn)行檢查的患者作為對照。在進(jìn)行篩查的女性中，1例MRI陰性的患者發(fā)展為乳腺癌，而在沒有進(jìn)行篩查的女性中卻有2例乳腺癌病例。作者總結(jié)道，從這項研究中沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)行MRI篩查

14、可以得到額外的生存獲益，但是這項研究的病例確實(shí)太少了。美國放射學(xué)會發(fā)現(xiàn)有不典型增生的女性患乳腺癌的風(fēng)險為15-20%，于是總結(jié)道,采用核磁進(jìn)行篩查“仍然存有爭議”。NCCN對于年齡大于35歲，5年患癌風(fēng)險大于1.7%的女性推薦的篩查指南是，每年進(jìn)行一次乳腺X線片，每6個月至半年進(jìn)行一次乳腺查體，以及堅持乳腺自檢。對于一生患乳腺癌風(fēng)險大于20%的女性，NCCN指南推薦每年進(jìn)行MRI篩查。特別是對于有不典型增生的女性，他們表明目前沒有明確的證據(jù)支持或者反對MRI篩查。目前為止，沒有任何的前瞻性數(shù)據(jù)可以說明對不典型增生女性進(jìn)行MRI篩查的價值。這些女性應(yīng)當(dāng)在未來的新型影像學(xué)技術(shù)出現(xiàn)時進(jìn)行前瞻性的臨床

15、研究。對于將MRI納入常規(guī)的篩查項目，而不僅僅是采用乳腺X線片可能是未來指南更新的方向。降低風(fēng)險的藥物治療幾項隨機(jī)臨床試驗評估了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）以及芳香化酶抑制劑（AIs）在預(yù)防乳腺癌方面的應(yīng)用。一系列研究，如表2所示，是以乳腺癌的預(yù)防為主要研究終點(diǎn)所設(shè)計的臨床試驗，而另外一些試驗的初衷是骨密度以及骨質(zhì)疏松等等，而將乳腺癌的發(fā)生作為次要研究終點(diǎn)所設(shè)計的。表 2. 預(yù)防性治療臨床試驗所有這些研究都表明了乳腺癌在經(jīng)過5-7年治療后發(fā)生率會下降。一項近期的薈萃分析表明所有參與SERM試驗的受試者乳腺癌發(fā)病率降低了38%，其中導(dǎo)管癌的發(fā)病率降低了31%。四項安慰劑對照研究著重分析了

16、不典型增生這個亞組?？偣?009名不典型增生女性隨機(jī)分配至兩組，接受活性藥物治療組及安慰劑組。不典型增生亞組風(fēng)險降低的比例為41-79%不等，這提示這部分病人比總體病人更能夠從此類治療中獲益。另外，這類藥物治療的副作用也是值得重視的。為了定量地評估這種藥物的不良反應(yīng)，我們在對比藥物治療組及安慰劑組，獲得了每千人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。主要的不良反應(yīng)是靜脈血栓栓塞，但是發(fā)生率并不高，相比于對照組只是增加了千分之 5.5 的比例。盡管風(fēng)險獲益比還是偏向于預(yù)防治療可以獲益，仍然只有 0.03% 的人采用他莫昔芬等藥物進(jìn)行乳腺癌的預(yù)防治療。根據(jù)目前預(yù)防藥物的治療現(xiàn)狀，美國臨床腫瘤學(xué)會指南僅推薦對于 5

17、年乳腺癌絕對風(fēng)險大于 1.7% 的患者進(jìn)行探討是否使用此類藥物。美國預(yù)防小組指出，患乳腺癌的風(fēng)險越高（3% 或更高）更有可能通過預(yù)防性藥物獲益。采用手術(shù)降低乳腺癌風(fēng)險NCCN 指南推薦，雙乳預(yù)防性切除術(shù)僅僅推薦于那些乳腺癌易感人群，如在 30 歲前接受過胸部放療或者有乳腺小葉癌家族史的女性。腫瘤外科學(xué)會認(rèn)為不典型增生只是可以接受治療，但并不是雙乳切除術(shù)的常規(guī)適應(yīng)征。在一項小型的回顧性研究當(dāng)中，有 24% 的不典型增生患者接受了雙乳切除術(shù)。當(dāng)然，目前這一部分的文章并不多，而且還有著眾多的藥物預(yù)防手段，因此不典型增生女性并不建議接受雙乳預(yù)防性切除術(shù)。總結(jié)和推薦目前，為了進(jìn)行最佳治療，醫(yī)生們需要知道不典型增生可以使患者面臨在 25 年的隨訪中 30% 的患癌風(fēng)險。采用風(fēng)險預(yù)測模型并不能準(zhǔn)確的評估有不典型增生女性的患癌風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)采用風(fēng)險絕對值來評估這部分女性的乳腺癌風(fēng)險。對于高危女性的指南應(yīng)當(dāng)對于不典型增生的女性這個亞組進(jìn)行修訂和更新。這部分女性在接受乳腺 X 線之外，也應(yīng)當(dāng)接受篩查性的核磁作為一種檢測手段。隨機(jī)對照研究顯示不典型增生的女性可以通過預(yù)防性的乳腺癌藥物獲益，雖然目前接受這種治療的仍在少數(shù)。有關(guān)預(yù)防性藥物的使用應(yīng)當(dāng)