2022醫(yī)學(xué)課件多發(fā)性肌炎-浙江大學(xué)

1、運動系統(tǒng)與骨骼肌相關(guān)疾病 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)科胡興越第一頁，共一百四十二頁。運動系統(tǒng)分類臨床病癥學(xué)解剖生理定位診斷上下單位癱瘓區(qū)別神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第二頁，共一百四十二頁。分 類下運動神經(jīng)元上運動神經(jīng)元(錐體系統(tǒng))錐體外系統(tǒng)小腦系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第三頁，共一百四十二頁。錐體外系統(tǒng)廣義的錐體外系統(tǒng):錐體系統(tǒng)以外的所有軀體運動系統(tǒng)錐體外系統(tǒng)解剖生理不完全明了涉及腦內(nèi)不少結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)復(fù)雜纖維聯(lián)系廣泛狹義的錐體外系統(tǒng):紋狀體系統(tǒng)(紋狀體,紅核,黑質(zhì)及丘腦底核-基底節(jié))第四頁，共一百四十二頁。錐體外系統(tǒng)調(diào)節(jié)肌張力,協(xié)調(diào)肌肉運動維持和調(diào)整體態(tài)姿勢擔(dān)負(fù)半自動的刻板動

2、作及反射性的運動第五頁，共一百四十二頁。小腦系統(tǒng)解剖小腦結(jié)構(gòu)傳入傳出生理維持軀體平衡調(diào)節(jié)肌張力協(xié)調(diào)隨意運動第六頁，共一百四十二頁。臨床病癥學(xué) 自主運動 興奮性 抑制性(癱瘓)上單位、下單位 不自主運動 錐體外系肌張力改變小腦平衡、共濟障礙神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第七頁，共一百四十二頁。 不自主運動肌強直(rigidity)靜止性震顫(static tremor) ：節(jié)律性抖動。舞蹈樣運動(choreic movement)： 不規(guī)那么、無節(jié)律、無目的、突發(fā)驟止的動作。手足徐動癥(athetosis) ：上肢遠(yuǎn)端的游走性肌張力增高或降低。扭轉(zhuǎn)痙攣(torsion spasm)： 圍繞軀干

3、或肢體長軸的緩慢旋轉(zhuǎn)性不自主動作。偏身投擲運動 (hemiballismus) 為一側(cè)肢體猛烈的投擲樣不自主運動,肢體近端重,故運動幅度大,力量強,是對側(cè)丘腦底核損害引起。抽動癥(tic)：單個或多個肌肉的快速收縮動作,固定于一處或游走性。 抽動穢語綜合癥 (Gilles dela Tourette綜合癥):見于兒童,主要表現(xiàn)為面肌抽動癥 , 呼吸發(fā)音的抽動癥以及穢語等。 *急性肌張力障礙 *遲發(fā)性運動障礙神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第八頁，共一百四十二頁。解剖生理(1)上運動神經(jīng)元支配下運動神經(jīng)元的運動功能，兩者均屬于隨意運動系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第九頁，共一百四十二頁。

4、解剖生理(3)下運動神經(jīng)元脊髓前角細(xì)胞腦神經(jīng)運動核及其發(fā)出的神經(jīng)軸突,它是接受錐體束、錐體外系統(tǒng)和小腦系統(tǒng)各方面的沖動的最后共同通路。下運動神經(jīng)元將各方面來的沖動組合起來，經(jīng)前根、周圍神經(jīng)傳遞至運動終板。每個前角細(xì)胞支配50200個肌纖維。每個運動神經(jīng)元和它們所支配的一組同一組化類型(I型或II型)的肌纖維,稱為一個運動單位神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第十頁，共一百四十二頁。定位診斷(1)上運動神經(jīng)元或中樞性癱瘓大腦皮質(zhì)運動區(qū)或錐體束皮質(zhì):局限性抑制性病變單癱(上下肢或面癱)刺激性病變 局限性運動癲癇Jackson癲癇:按運動區(qū)皮質(zhì)代表區(qū)排列次序進(jìn)行擴散因皮質(zhì)運動區(qū)呈一條長帶，代表區(qū)分布如

5、感覺。神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第十一頁，共一百四十二頁。定位診斷(2)內(nèi)囊:對側(cè)較完全偏癱或三偏；錐體束纖維 最集中，并緊鄰丘腦輻射和視輻射。腦干:交叉性癱瘓(本側(cè)本平面腦神經(jīng)運動 核未交叉至對側(cè)的皮質(zhì)脊髓束及皮質(zhì) 腦干束)，如中腦weber綜合征腦橋 millard-gubler綜合征。脊髓:頸部 四肢癱 胸部截癱第十二頁，共一百四十二頁。定位診斷(3)下運動神經(jīng)元徑路的損害引起肌肉癱瘓稱下運動神經(jīng)元癱瘓或周圍性癱瘓脊髓前角細(xì)胞：緩和性癱瘓，無 感覺障礙，呈節(jié)段型。急性起病 者多見于脊髓前角灰質(zhì)炎；慢性 起病者因局部未死亡前角細(xì)胞受 到病變刺激可出現(xiàn)肉眼剛可識別 的肌纖維跳動, 稱

6、肌 束 性 顫 動 (fasciculation), 或肉眼不能識 別只能在肌電圖上顯示的肌纖維 性顫抖(fibrillation).前根：節(jié)段型癱瘓或肌痙攣，常 伴有根性疼痛和節(jié)段性型感覺障 礙，無FS或FB.神經(jīng)叢：損害常引起一個肢體的 多數(shù)周圍神經(jīng)的癱瘓和感覺障礙 以及植物神經(jīng)功能障礙。周圍神經(jīng)：癱瘓及感覺障礙的分 布同每個周圍神經(jīng)的支配關(guān)系一 致；多發(fā)性神經(jīng)炎時出現(xiàn)對稱性 四肢遠(yuǎn)端肌肉癱瘓和萎縮,并伴手 套-襪型感覺障礙。神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第十三頁，共一百四十二頁。上下單位癱區(qū)別體征中樞性癱瘓周圍性癱瘓癱瘓分布整個肢體為主肌群為主肌張力增高降低腱反射亢進(jìn)減弱或消失病理反射

7、有無肌萎縮無或輕度廢用性萎縮明顯肌束顫抖無可有肌電圖NCS正常 NCS異常 無失神經(jīng)損害有失神經(jīng)損害神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位診斷 運動系統(tǒng)第十四頁，共一百四十二頁。肌 病第十五頁，共一百四十二頁。定義廣義：任何原因引起肌纖維功能不良，導(dǎo)致肌無力。神經(jīng)源性上、下運動單位神經(jīng)肌肉接頭肌肉狹義：指病變原發(fā)于肌肉本身第十六頁，共一百四十二頁。發(fā)病機制:神經(jīng)肌接頭病變肌肉病變膜離子通道病能量代謝病膜內(nèi)病變第十七頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)肌無力/乏力-范圍和進(jìn)程肌萎縮(肌肉或神經(jīng))/皮下脂肪萎縮/消瘦肌肥大真性肥大/假性肥大全身性/局限性肌痛：精神因素？炎癥性，代謝性，缺血性肌強直第十八頁，共一百四十二頁。輔

8、助檢查肌酶肌電圖肌肉病理基因檢測第十九頁，共一百四十二頁。炎癥/免疫性肌病肌肉纖維間和肉纖維內(nèi)炎癥細(xì)胞侵潤,表現(xiàn)為肌肉疼痛和無力多發(fā)性肌炎皮肌炎包涵體肌炎其他炎性肌病感染性肌病第二十頁，共一百四十二頁。多發(fā)性肌炎 和皮肌炎第二十一頁，共一百四十二頁。定 義多發(fā)性肌炎Polymyositis,PM和皮肌炎Dermatomyositis,DM是骨骼肌非化膿性炎性肌病。PM指皮膚無損害，如肌炎伴皮疹者稱DM。臨床特點是以肢帶肌、頸肌及咽肌等肌組織出現(xiàn)炎癥、變性改變導(dǎo)致對稱性肌無力和一定程度的肌萎縮并可累及多個系統(tǒng)和器官，亦可伴發(fā)腫瘤。 第二十二頁，共一百四十二頁。病因和發(fā)病機制病因不明，屬自身免疫性

9、疾病。發(fā)病機理與病毒感染、免疫異常、遺傳(HLA-DR3, HLA-DR52)及腫瘤等因素有關(guān)肌細(xì)胞內(nèi)已發(fā)現(xiàn)微小RNA病毒樣結(jié)構(gòu)，用電子顯微鏡還發(fā)現(xiàn)在皮膚和肌肉血管壁與內(nèi)皮細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了類似副粘液病毒核殼體的管狀包涵體細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反響對肌肉起著重要作用。骨骼骨血管內(nèi)有IgM、IgG、C3的沉積，特別在兒童型皮肌炎陽性率更高。惡性腫瘤與皮肌炎的相關(guān)現(xiàn)象提示腫瘤可以引起肌炎，這可能是由于針對肌肉和腫瘤的共同抗原發(fā)生免疫反響的結(jié)果第二十三頁，共一百四十二頁。流行病學(xué)我國PM/DM并不少見，但發(fā)病率不清楚發(fā)病率為2-5/10萬人，女性多見，男女之比為1:2本病可發(fā)生在任何年齡，發(fā)病呈雙峰型，在兒童5

10、14歲和成人4560歲各出現(xiàn)一個頂峰。第二十四頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-發(fā)病本病在成人發(fā)病隱匿，兒童發(fā)病較急急性感染可為其前驅(qū)表現(xiàn)或發(fā)病的病因早期病癥為近端肌無力或皮疹，全身不適、發(fā)熱、乏力、體重下降第二十五頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-肌肉近端肌,多數(shù)無遠(yuǎn)端肌受累對稱性損害早期可有肌肉腫脹、疼痛或壓痛(約25%) 晚期出現(xiàn)肌萎縮第二十六頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-肌肉無力肩帶肌及上肢近端肌無力骨盆帶肌及大腿肌無力頸屈肌可嚴(yán)重受累：平臥抬頭困難，頭常后仰喉部肌肉無力造成發(fā)音困難，聲啞咽、食管上端橫紋肌受累引起吞咽困難，飲水發(fā)生嗆咳、液體從鼻孔流出食管下段和小腸蠕動減弱與擴張引起反酸、食道

11、炎、咽下困難、上腹脹痛和吸收障礙等胸腔肌和膈肌受累出現(xiàn)呼吸表淺、呼吸困難第二十七頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-皮膚損害皮損特點：1眶周水腫伴暗紫紅皮疹，見于60%-80%DM患者；2Gottron征，皮疹位于關(guān)節(jié)伸面，多見于肘、掌指、近端指間關(guān)節(jié)處，也可出現(xiàn)在膝與內(nèi)踝皮膚，表現(xiàn)為伴有鱗屑的紅斑，皮膚萎縮、色素減退。第二十八頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-皮膚損害微暗的紅斑，伴淡紫色的眶周水腫，皮損稍稍高出皮膚，外表光滑或有鱗屑第二十九頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-其他器官關(guān)節(jié):關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎見于約20%的患者消化道: 10%-30%患者出現(xiàn)吞咽困難，食物反流肺: 約30%患者有肺間質(zhì)改變心臟:1

12、/3患者病程中有心肌受累腎臟:腎臟病變很少見橫紋肌溶解，肌紅蛋白尿、急性腎功能衰竭局灶性增殖性腎小球腎炎第三十頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-其他并發(fā)惡性腫瘤:約1/4患者，特別50歲DM發(fā)生腫瘤的多于PM其它結(jié)締組織病:約20%第三十一頁，共一百四十二頁。輔助檢查-肌酶ESR半數(shù)升高肌酶升高:絕大多數(shù)病人在病程某一階段可出現(xiàn)肌酶活性增高，為本病診斷的重要血清指標(biāo)之一肌酶包括肌酸激酶CK、醛縮酶ALD、乳酸脫氫酶LDH、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。CK最敏感診斷、療效監(jiān)測及預(yù)后的評價指標(biāo)。晚期肌萎縮后肌酶不再釋放。第三十二頁，共一百四十二頁。輔助檢查-肌紅蛋白測定和自身抗體肌紅蛋白測定:在多數(shù)

13、肌炎患者的血清中增高，有時可先于CK自身抗體抗核抗體(ANA)：20%-30%Jo-1抗體：是標(biāo)記性抗體，陽性率為25%，合并有肺間質(zhì)病變達(dá)60%第三十三頁，共一百四十二頁。輔助檢查-肌電圖肌電圖:幾乎所有病人肌源性損害肌肉松弛時出現(xiàn)纖顫波、正銳波、插入激惹及高頻放電輕微收縮時出現(xiàn)短時限低電壓多相運動電位最大收縮時出現(xiàn)病理性干擾相第三十四頁，共一百四十二頁。輔助檢查-肌活檢肌纖維間質(zhì)、血管周圍有炎性細(xì)胞淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞為主浸潤肌纖維變性壞死、再生，表現(xiàn)為肌束大小不等、纖維壞死，再生肌纖維嗜堿性，核大呈空泡，核仁明顯肌纖維萎縮以肌束周邊最明顯為特征第三十五頁，共一百四十二頁。治療激素首

14、選：大劑量開始，6周左右開始見效，維持812周減量每24周減510mg，減至30mg qod一般1年左右維持量后繼續(xù)用藥2年以上 免疫抑制劑：硫唑嘌呤，CTXIVIG血漿置換合并惡性腫瘤切除腫瘤，肌炎病癥可自然緩解第三十六頁，共一百四十二頁。包涵體肌炎/肌病可分為散發(fā)性和遺傳性散發(fā)性為炎癥性遺傳性稱為包涵體肌病病理特點：肌纖維胞漿內(nèi)鑲邊空泡第三十七頁，共一百四十二頁。包涵體肌炎(inclusionbodymyositis)50歲以上男性，男女 = 31緩慢隱匿起病，遠(yuǎn)端無力重，明顯股四頭肌萎縮，不對稱無明顯肌痛肌酶升高不明顯對激素治療反響差EMG肌原性損害為主，?；旌嫌猩窠?jīng)原性改變病理特點為肌

15、細(xì)胞的胞漿和胞核內(nèi)查到嗜酸性包涵體活檢炎癥細(xì)胞浸潤第三十八頁，共一百四十二頁。包涵體肌病常隱遺傳，基因定位17p13.1少年起病，遠(yuǎn)端為著，極少影響股四頭肌病理沒有炎細(xì)胞浸潤和COX陰性纖維第三十九頁，共一百四十二頁。其他炎性肌病肉芽腫性肌炎：多為結(jié)節(jié)病的肌肉損害嗜酸性肌炎，嗜酸性肌筋膜炎非感染性局灶性肌炎多見于股四頭肌、腓腸肌單個腫大疼痛病灶，無關(guān)節(jié)受累自限，很少復(fù)發(fā)第四十頁，共一百四十二頁。感染性肌病病毒性肌炎流感后肌炎流行性肌胸痛：科薩奇病毒B5病毒后疲勞綜合征細(xì)菌性肌炎真菌性肌炎寄生蟲性肌炎：囊蟲病，旋線毛蟲病第四十一頁，共一百四十二頁。累積性肌病脂質(zhì)沉積性肌病糖原累積病淀粉累積性肌病

16、第四十二頁，共一百四十二頁。脂質(zhì)沉積性肌病不能耐受運動和近端肌無力為主要表現(xiàn)病情呈發(fā)作性或波動性，常有自發(fā)緩解激素治療有效，病癥短期內(nèi)緩解肌肉病理證實肌纖維內(nèi)脂滴明顯增多第四十三頁，共一百四十二頁。脂質(zhì)沉積性肌病 生化分類肉毒堿缺乏癥：近端無力，激素或肉毒堿治療有效肉毒堿棕櫚轉(zhuǎn)移酶(CPT)缺乏癥：發(fā)作性肌肉疼痛和痙攣伴肌紅蛋白尿為特征，高糖中脂飲食可減少發(fā)作乙酰輔酶A脫氫酶缺乏癥：易疲勞和近端肌無力，核黃素治療有效，肌纖維內(nèi)除脂滴增多外，糖原也稍多，伴有線粒體形態(tài)異常肌腺苷脫氨酶(MADA)缺陷細(xì)胞色素C氧化酶(COX)缺陷第四十四頁，共一百四十二頁。糖原累積病活動不耐受，活動后肌肉痙攣和肌

17、紅蛋白尿Usually occurs after intense exercise與脂質(zhì)沉積性肌病的區(qū)別Most common cause of recurrent myoglobinuria Myoglobinuria occurs after moderate exercise or prolonged fasting與線粒體疾病的區(qū)別Premature fatigue or breathlessness after normal activities of daily livingMyalgias but no cramps第四十五頁，共一百四十二頁。糖原累積病根據(jù)所缺乏酶的不同分l2型

18、。其中累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)者主要為II型和V型II型，酸性麥芽糖酶1，4-葡萄糖苷酶，GAA缺乏17q23 嬰兒型(1歲以內(nèi)發(fā)病) Pompe病青少年型(119歲發(fā)病) Hers病成人型(2O歲以后發(fā)病)V型，磷酸化酶缺乏McARDLES病11q13第四十六頁，共一百四十二頁。AMYLOIDOSISDeposition of insoluble fibrillar proteins Most disorders Extracellular spaces of tissues; IBM IntracellularPolyneuropathy: small fiberMyopathyMyelopath

19、y Cardiomyopathy Ophthalmologic Renal failure Amyloidoma第四十七頁，共一百四十二頁。Amyloid myopathy50 to 80 y/o; Male : Female 4:1Weakness: Proximal; Legs Arms; Dysphagia: 25%Muscle pain: 40%; MacroglossiaTendon reflexes: Reduced in 60%Associated featuresSensory & autonomic neuropathy Cardiac 70% Renal 33% Monoc

20、lonal gammopathy 60%第四十八頁，共一百四十二頁。Amyloid myopathy LaboratorySerum CK: Usually normal; Occasional mild elevation; EMG: Myopathy Spontaneous activity 70%Nerve conductions: Small CMAP Muscle biopsy: Myopathy Variation in muscle fiber size Muscle fiber degeneration & Regeneration: 20% Abnormal muscle f

21、ibers surrounded by granular basophilic material Amyloid locates Perimysium, Perivascular & Endomysium surrounding muscle fibers Denervation: 40% 第四十九頁，共一百四十二頁。先天性肌病中央軸空肌病中央核肌病/肌管性肌病桿狀體肌病先天性肌萎縮Ullrich病Multicore 肌型比例失調(diào)第五十頁，共一百四十二頁。遺傳性肌病-進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良遺傳性肌肉變性疾病遺傳方式有常染色體顯性和隱性或X連鎖隱性遺傳臨床特點為緩慢進(jìn)行性加重的對稱性肌肉無力和萎縮,無

22、感覺障礙電生理為肌源性損害,神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常病理特點:進(jìn)行性的肌纖維壞死,再生和脂肪及結(jié)締組織增生,無異常代謝產(chǎn)物堆積第五十一頁，共一百四十二頁。Duchenne muscular dystrophy Genotype:Onset 3 to 5 yrs Clinical Weakness Distribution Proximal Distal Symmetric Legs & Arms Course Failure to walk: 9 - 13 yearsDied:20-30 yers第五十二頁，共一百四十二頁。Duchenne muscular dystrophyMuscle hyper

23、trophy Especially calf May be generalized Increases with age Most due to fibrosis 第五十三頁，共一百四十二頁。Other clinical featuresCardiomyopathy: Especially 15 years Mental retardation: Mean IQ 88 Night blindness 第五十四頁，共一百四十二頁。LaboratorySerum CK LDH Very high Liver enzymes: High AST & ALT EMG第五十五頁，共一百四十二頁。Musc

24、le biopsyDystrophin: Absent staining 第五十六頁，共一百四十二頁。Becker muscular dystrophy Clinical features Onset 7 yrs Weakness Proximal Distal; Symmetric; Legs & Arms Slowly progressive Calf pain on exercise Muscle hypertrophy: Especially calves Cardiomyopathy and retardation : occur rareFailure to walk 16 - 8

25、0 years 第五十七頁，共一百四十二頁。Becker muscular dystrophySerum CK Muscle biopsy MyopathicReduced dystrophin staining 第五十八頁，共一百四十二頁。面肩肱型(FSHD)常染色體顯性遺傳青少年起病臨床特點面部和肩胛帶肌緩慢進(jìn)行性加重軀干和骨盆帶肌視網(wǎng)膜和聽力20%輪椅,生命年限接近正常電生理為肌源性損害肌酶輕度升高病理第五十九頁，共一百四十二頁。肢帶型肌營養(yǎng)不良常染色體顯性和隱性遺傳10-20歲發(fā)病臨床特點骨盆帶肌-肩胛帶肌,面部一般不受累20年左右喪失勞動能力肌酶明顯升高電生理為肌源性損害,心電圖正常

26、病理特點第六十頁，共一百四十二頁。眼咽型肌營養(yǎng)不良常染色體顯性遺傳,也有散發(fā)40歲左右發(fā)病眼咽肌肌酶正常第六十一頁，共一百四十二頁。遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良常染色體顯性變異型多40歲以后發(fā)病主要影響手足小肌肉病程緩慢進(jìn)展第六十二頁，共一百四十二頁。眼肌型肌營養(yǎng)不良常染色體顯性遺傳多30歲以前發(fā)病上瞼下垂為早期表現(xiàn),后發(fā)生進(jìn)展型眼外肌麻痹病程緩慢進(jìn)展第六十三頁，共一百四十二頁。神經(jīng)原性肌萎縮肌萎縮側(cè)索硬化脊髓肌萎縮癥：1，2第六十四頁，共一百四十二頁。其 他線粒體肌病肌球蛋白缺乏性肌病秋水仙堿中毒性肌病肌管聚積性肌病第六十五頁，共一百四十二頁。線 粒 體 病第六十六頁，共一百四十二頁。定義線粒體肌病:遺

27、傳缺陷引起的線粒體代謝酶缺陷,ATP合成障礙,能量來源缺乏導(dǎo)致骨骼肌不能耐受疲勞.同時累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),既為腦線粒體肌病臨床多在20歲左右發(fā)病,骨骼肌極度不能耐受疲勞,常伴肌肉酸痛和壓痛第六十七頁，共一百四十二頁。形 態(tài)第六十八頁，共一百四十二頁。 第六十九頁，共一百四十二頁。16569bp37genes2rRNA22tRNA13polypeptides 7/42 subunits for NADH 3/13 subunits for cytochrome c oxidase 2/16 subunits for ATP synthase 1/11cytochrome b第七十頁，共一百四十二頁

28、。遺傳特點mtDNA是裸露的，缺乏組蛋白和DNA結(jié)合蛋白的保護(hù)mtDNA復(fù)制快速且不具有校讀功能，復(fù)制錯誤率高細(xì)胞中可同時存在正常mtDNA和突變mtDNAmtDNA編碼基因排列緊密，無內(nèi)含子，所以mtDNA的任何突變可影響到其基因組內(nèi)的一些重要功能區(qū)域mtDNA突變基因的表型表達(dá)具有閾值效應(yīng)線粒體是半自主性細(xì)胞器母系遺傳第七十一頁，共一百四十二頁。著重提的兩個遺傳特點閾值效應(yīng)T8993G突變95%引起Leighs G11778A低百分率突變導(dǎo)致LHON;高引起DystoniaA3243G突變85%出現(xiàn)MELAS;530%時出現(xiàn)糖尿病和耳聾 母系遺傳母系遺傳，孟德爾式遺傳或者這二者的結(jié)合線粒體

29、病的表現(xiàn)型既是多樣化的，同時又能相互重疊，也就是說同一個mtDNA的突變可以產(chǎn)生非常不同的表現(xiàn)型，而不同的突變也能產(chǎn)生相同的表現(xiàn)型，這就更增加了線粒體病遺傳的復(fù)雜性 第七十二頁，共一百四十二頁。線粒體病基因分類1Rearrangements (large scale partial deletions and duplications)-sporadicChronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) Kearns-Sayre syndrome Diabetes and deafness Pearson marrow-pancreas sy

30、ndrome Sporadic tubulopathy 第七十三頁，共一百四十二頁。線粒體病基因分類2Point mutations-maternalProtein encoding genes LHON (G11778A, T14484C, G3460A) NARP/Leigh syndrome (T8993G/C) tRNA genes MELAS (A3243G, T3271C, A3251G) MERRF (A8344G, T8356C) CPEO (A3243G, T4274C) Myopathy (T14709C, A12320G) Cardiomyopathy (A3243G,

31、A4269G, A4300G) Diabetes and deafness (A3243G, C12258A) Encephalomyopathy (G1606A, T10010C) rRNA genes Non-syndromic sensorineural deafness (A7445G) Aminoglycoside induced non-syndromic deafness (A1555G) 第七十四頁，共一百四十二頁。第七十五頁，共一百四十二頁。線粒體病臨床分類侵犯骨骼肌為主的線粒體病稱為線粒體肌病侵犯骨骼肌+中樞神經(jīng)系統(tǒng),稱為線粒體腦肌病Kearns-Sayre 綜合征(KSS

32、) 慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(CPEO) 肌陣攣性癲癇伴不整紅邊纖維(MERRF) 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主,那么稱為線粒體腦病Leber 遺傳性視神經(jīng)病(LHON) 亞急性壞死性腦脊髓病(SNE 或Leigh 病) Alpers 病Menkes 病尚有大量中間類型第七十六頁，共一百四十二頁。Mitochondrial disordersmitochondrial myopathymitochondrial encephalomyopathymitochondrial encephalopathy第七十七頁，共一百四十二頁。第七十八頁，共一百四十二頁。

33、Kearns-Sayre 綜合征(KSS)PEO onset before age 20Pigmentary retinopathyplus one of the following:CSF protein 1 g/l,cerebellar ataxia,heart block第七十九頁，共一百四十二頁。慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(CPEO)External ophthalmoplegia Bilateral ptosisMild proximal myopathyOther Neurologic abnormalities: Cerebellar ataxiaPendular nystagmusV

34、estibular dysfunction and/or hearing loss Endocrine dysfunction:Short statureHypoparathyroidismDiabetesGonadal dysfunctionHyperaldosteronism 第八十頁，共一百四十二頁。肌陣攣性癲癇伴不整紅邊纖維(MERRF)Primary featuresMyoclonusSeizures(GTCS or absence)cerebellar ataxia myopathy with RRFAdditional featuresDementia, optic atroph

35、y; bilateral deafness; peripheral neuropathy; spasticity; multiple lipomata第八十一頁，共一百四十二頁。MERRFMERRF是最早認(rèn)識的由點突變造成的伴有RRF的多系統(tǒng)疾病A8344G、G8363A、T8356C突變突變破壞了tRNA基因中高度保守的TC環(huán)結(jié)構(gòu),使tRNA與核糖體連接受阻,影響線粒體正常的氨基酸轉(zhuǎn)運COX染色常陰性第八十二頁，共一百四十二頁。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)Primary featuresStroke-like episodes before age 40 yearsse

36、izures and/or dementiaragged-red fibres and/or lactic acidosisAdditional featuresDiabetes mellitus; cardiomyopathy (hypertrophic leading to dilated); bilateral deafness; pigmentary retinopathy; cerebellar ataxia第八十三頁，共一百四十二頁。MELAS至少報道了19種與MELAS有關(guān)的mtDNA點突變：A3243G、T3271C、A3252G、T3291C、A3260G、G1642A、T7

37、512C、G583A 等以A3243G點突變最為常見,導(dǎo)致線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體I和活性的缺陷COX染色常陽性第八十四頁，共一百四十二頁。重癥肌無力Myasthenia Gravis第八十五頁，共一百四十二頁。定 義神經(jīng)-肌肉接頭NMJ遞質(zhì)傳遞障礙獲得性自身免疫性疾病第八十六頁，共一百四十二頁。NMJ影響疾病 神經(jīng)肌肉接頭NMJ)肉毒毒素中毒高鎂血癥Lambert-Eaton Sym箭毒毒素中毒有機磷中毒第八十七頁，共一百四十二頁。發(fā) 病 機 理MG是一種免疫性疾病MG與胸腺的關(guān)系第八十八頁，共一百四十二頁。Myasthenia Gravis is mediated by blocking an

38、tibodies 第八十九頁，共一百四十二頁。病 理胸腺80%MG患者有胸腺異常1020%胸腺腫瘤神經(jīng)-肌肉接頭突觸間隙增寬突觸后膜皺褶變少受體變性第九十頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-概況發(fā)病率：820/10萬；患病率：50/10萬性別比： 女:男 3:2發(fā)病年齡：數(shù)月80歲；兩個頂峰誘因：感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩第九十一頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-肌無力的特點分布：中軸肌眼外?。?40首先受累，90最終受累其他顱神經(jīng)支配肌肉：515%波動性：整個病情的波動性晨輕暮重活動加劇、休息緩解膽堿酯酶抑制劑有效第九十二頁，共一百四十二頁。重要的陰性病癥與體征感覺障礙肌肉跳動肌肉萎縮腱反射

39、病理征第九十三頁，共一百四十二頁。臨床表現(xiàn)-危象定義:急驟發(fā)生延髓肌和呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力,不能維持換氣功能誘因分型肌無力性危象Myasthenic Crisis膽堿能危象 Cholinergic Crisis反拗危象 Brittle Crisis第九十四頁，共一百四十二頁。危 象 處 理保持呼吸道通暢，呼吸機支持積極控制感染大劑量免疫球蛋白或血漿置換激素治療護(hù)理和營養(yǎng)支持第九十五頁，共一百四十二頁。診 斷疲勞試驗Jolly試驗，冰水試驗藥物試驗電生理檢查重復(fù)電刺激RNS單纖維肌電圖SFEMG乙酰膽堿受體抗體AchR-ab測定胸腺影像檢查其他免疫學(xué)指標(biāo)、第九十六頁，共一百四十二頁。藥物試驗試驗前 試

40、驗后第九十七頁，共一百四十二頁。重 復(fù) 電 刺 激第九十八頁，共一百四十二頁。單 纖 維 肌 電 圖 正常SFEMG 異常SFEMG第九十九頁，共一百四十二頁。第一百頁，共一百四十二頁。Osserman 分 型I型眼肌型15-20%僅眼肌受累IIA型輕度全身型30%進(jìn)展緩慢、無危象，對藥物敏感IIB型中度全身型25%嚴(yán)重骨骼肌和延髓肌受累，無危象，對藥物欠敏感III型重癥急進(jìn)型15%癥狀嚴(yán)重，快速進(jìn)展，伴有危象，藥物反應(yīng)差，死亡率高，胸腺瘤高發(fā)IV型遲發(fā)重癥型10%癥狀同III型，但進(jìn)展2年以上，可由I型發(fā)展到II型第一百零一頁，共一百四十二頁。鑒 別 診 斷Lambert-Eaton 綜合征

41、病因:2/3伴發(fā)癌腫，尤其是小細(xì)胞肺癌發(fā)病機制中老年男性多,無力病癥可早于腫瘤發(fā)現(xiàn)四肢受累，顱神經(jīng)支配肌肉很少受累50%伴自主神經(jīng)病癥短暫用力后肌力增強高頻重復(fù)電刺激波幅增高達(dá)200%抗膽堿酯酶藥無明顯療效第一百零二頁，共一百四十二頁。鑒 別 診 斷肉毒毒素中毒肉毒桿菌中毒流行病史急性起病，進(jìn)行性加重,無波動性全身骨骼肌癱瘓第一百零三頁，共一百四十二頁。鑒 別 診 斷-眼肌型肌營養(yǎng)不良隱匿起病青年男性多見緩慢進(jìn)行性加重,無波動性藥物治療無效輔助檢查：肌酶CPK、LDH，肌電圖、肌活檢第一百零四頁，共一百四十二頁。鑒 別 診 斷-進(jìn)行性延髓麻痹延髓肌無力病癥進(jìn)行性,無波動性舌肌萎縮和纖顫藥物試驗

42、其他神經(jīng)系統(tǒng)體征肌電圖表現(xiàn)第一百零五頁，共一百四十二頁。鑒 別 診 斷-多發(fā)性肌炎也可累及咽喉和肢體近端肌有炎癥表現(xiàn)肌肉疼痛和壓痛病癥無波動性肌酶明顯增高肌電圖表現(xiàn)肌活檢第一百零六頁，共一百四十二頁?？鼓憠A酯酶藥-治療作用機制:溴化吡啶斯的片劑：(0.5-1h,2h,6-8h)60-120mg Tid新斯的明針劑 (15-30min,1-2h)1mg im prn副作用:M樣作用腹痛、腹瀉、出汗、肉跳、呼吸道分泌物增加可用阿托品對抗精神病癥：譫妄、興奮第一百零七頁，共一百四十二頁。腎上腺皮質(zhì)激素作用機制:抑制自身免疫反響抑制AchR抗體形成增加突觸前膜的Ach釋放量促進(jìn)運動終板的再生和修復(fù)適應(yīng)

43、證:適用用于各類MG兒童眼肌型重癥肌無力，經(jīng)抗膽堿酯酶藥治療效果不佳成人眼肌型重癥肌無力全身型肌無力 胸腺切除前后第一百零八頁，共一百四十二頁。腎上腺皮質(zhì)激素方法：沖擊療法遞減法漸增法何時開始減量,如何減量,維持時間療效70100%緩解數(shù)周到一年，局部病人就此穩(wěn)定第一百零九頁，共一百四十二頁。腎上腺皮質(zhì)激素副作用注意早期的加重反響長期副作用感染消化道出血血糖升高庫欣綜合征股骨頭壞死骨質(zhì)疏松第一百一十頁，共一百四十二頁。免疫抑制劑 作用機制適應(yīng)證：不適合激素治療激素治療無效不能耐受作用時間開始慢選用藥物：環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素A第一百一十一頁，共一百四十二頁。免疫抑制劑副作用：胃腸道反響出血性膀

44、胱炎脫發(fā)白細(xì)胞,血小板減低肝腎功能減退第一百一十二頁，共一百四十二頁。胸腺手術(shù) 作用機制:去除始動抗原適應(yīng)證:成人各類MG特別伴胸腺肥大高AchR抗體胸腺瘤年輕女性特別病程短于6月-2年抗膽堿酯酶治療反響不佳療效：70%患者病癥緩解或治愈第一百一十三頁，共一百四十二頁。胸腺放射治療第一百一十四頁，共一百四十二頁。血漿置換作用機制:去除血漿中的AchR抗體及免疫復(fù)合物適應(yīng)證危重和難治性危象治療療效：使絕大多數(shù)病人病癥緩解1周到數(shù)月第一百一十五頁，共一百四十二頁。大劑量靜脈注射免疫球蛋白作用機制:干擾AchR抗體結(jié)合適應(yīng)證危重和難治性危象治療療效：使絕大多數(shù)病人病癥緩解1周到數(shù)月第一百一十六頁，共

45、一百四十二頁。治 療-總結(jié)抗膽堿酯酶藥激素免疫抑制劑手術(shù)血漿置換/靜注丙球第一百一十七頁，共一百四十二頁。Medical/Legal PitfallsRapid respiratory failure may occur if the patient is not monitored properly使重癥肌無力加重的藥物 抗菌素類:氨基糖甙類抗心律失常藥:普魯卡因酰胺等抗癲癇藥:苯妥因納抗風(fēng)濕藥:青霉胺抗精神病藥：碳酸鋰,安定麻醉藥第一百一十八頁，共一百四十二頁。周 期 性 麻 痹第一百一十九頁，共一百四十二頁。定義發(fā)作性骨骼肌緩慢性癱瘓的一組肌病發(fā)作時多伴血K改變肌無力可持續(xù)數(shù)小時-數(shù)周發(fā)作間期肌力正常第一百二十頁，共一百四十二頁。分類發(fā)作時血K低鉀型 最常見高鉀型正常鉀型第一百二十一頁，共一百四十二頁。發(fā)病機制離子通道?。?骨骼肌細(xì)胞膜的離子通道功能失常第一百二十二頁，共一百四十二頁。低鉀型周期性麻痹病因和發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷和鑒別診斷治療預(yù)后第一百二十三頁，共一百四十二頁。病因和發(fā)病機制常染色體顯性遺傳病 國外多為家族性，國內(nèi)多為散發(fā)致病基因位于 1q31，編碼肌細(xì)胞鈣通道-1亞單位，這個亞單位位于橫管系統(tǒng)，是二氫吡啶復(fù)合受體的一局部，具有調(diào)節(jié)鈣通道和肌肉興奮-收縮偶聯(lián)的作用。K大量流入細(xì)胞內(nèi)，血K降低，膜靜