生物化學A（上）20-激素2

1、激素在復雜階層上發(fā)揮作用激素的分泌和作用存在一個復雜的作用及調(diào)控層次，外界刺激（包括體內(nèi)信號）中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦或腎上腺髓質下丘腦激素（釋放因子）垂體前葉分泌各種促激素 腺體分泌激素靶組織垂體后葉催產(chǎn)素、加壓素主要內(nèi)分泌腺及靶位Prolactin:泌乳刺激素Oxytocin:后葉催產(chǎn)素Vasopressin:后葉加壓素或抗利尿激素Somatotropin:生長激素Luteinizing hormone:促黃體（生成）激素Follicle-stimulating hormone:促卵泡激素ACTH:促腎上腺皮質激素Thyrotropin:促甲狀腺素下丘腦Hypothalamus激素腦組織的一個特

2、化組織，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的協(xié)調(diào)中心，分泌一系列的調(diào)控激素（釋放因子），刺激垂體前葉分泌特定的激素并作用于下一級腺體，包括腎上腺皮質、甲狀腺、卵巢、睪丸及內(nèi)分泌細胞胰（腺）。下丘腦調(diào)節(jié)激素均是多肽，激素的作用通過其名稱即可知。 下丘腦激素下丘腦 釋放因子/抑制因子 腺垂體神經(jīng)垂體促激素腺體激素靶細胞催產(chǎn)素升壓素下丘腦至少分泌十種激素，這十種激素的化學本質都屬肽類，而且是分子量較小的多肽。促黑激素釋放抑制因子 促黑激素釋放因子促腎上腺皮質激素釋放因子黃體生成素釋放因子促卵泡激素釋放因子促甲狀腺激素釋放因子催乳激素釋放抑制因子催乳激素釋放因子生長激素釋放抑制因子（somatostatin）生長激素釋放因

3、子釋放抑制因子 (RIF)釋放因子 (RF)激素信號的神經(jīng)內(nèi)分泌起源：下丘腦和垂體腺的分布激素信號的神經(jīng)內(nèi)分泌起源：下丘腦-垂體系統(tǒng)激素名稱主要生理作用腺垂體激素生長激素（growth hormone，GH）促進機體生長促腎上腺皮質激素（corticotropin，ACTH）促進腎上腺皮質激素合成及釋放促甲狀腺素（thyrotropin，TSH）促進甲狀腺激素合成及釋放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）促進卵泡或精子生成黃體生成素（luterzilizing hormone，LH）促進排卵和黃體生成，刺激孕激素、雄激素分泌催乳素（prolactin，

4、PRL）刺激乳房發(fā)育及泌乳黑色細胞刺激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）促黑色細胞合成黑色素神經(jīng)垂體激素抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）收縮血管，促進集尿管對水重吸收催產(chǎn)素（oxytocin，OT）促進子宮收縮，乳腺泌乳主要垂體激素及生理作用垂體后葉Posterior Pituitary激素由較長的前體肽形成，包括催產(chǎn)素oxytocin和后葉加壓素vasopressin。催產(chǎn)素（Mr=1007）作用于子宮及乳腺平滑肌，引起分娩時的子宮收縮和哺乳期間的泌乳。加壓素（Mr=1040）又名抗利尿激素antidiuretic hor

5、mone, ADH，可增加腎中水的重吸收，并刺激血管收縮而增加血壓。 垂體后葉激素垂體前葉Anterior Pituitary激素 I垂體前葉產(chǎn)生主要6種促激素trophic hormones, tropins，肽類，刺激下一級的分泌腺，包括：促腎上腺皮質激素adrrenocorticotrophic hormone，ACTH (Mr=4500)，促使腎上腺皮質發(fā)育和刺激腎上腺皮質分泌激素；促甲狀腺激素甲狀腺刺激激素thyroid-stimulating hormone, thyrotropin，TSH (Mr=28000)，作用于甲狀腺，促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生及甲狀腺激素合成和釋放；促濾

6、泡激素follicle-stimulating hormone, FSH (Mr=24000-35000)，糖蛋白。作用于性腺，刺激性器官發(fā)育及性激素分泌；垂體前葉(Anterior Pituitary）激素 II促黃體生成激素luteinizing hormone, LHMr=20500，作用于性腺，能刺激男性睪丸間質細胞分泌男性雄激素，刺激女性卵巢分泌女性雌激素 ；生長激素growth hormone, GH，也稱促生長素，促進肝臟產(chǎn)生幾種生長因子，促進骨和軟骨生長以及RNA和蛋白質的合成；催乳激素luteotropic hormone, LTH Mr=27400，刺激乳腺分泌乳汁及黃體分

7、泌孕酮.中樞神經(jīng)輸入下丘腦后激素釋放階層出血血糖過低瘦 素（Leptin）1994年發(fā)現(xiàn)，Leptin(希臘語Leptos, thin)，166或167個氨基酸的小蛋白（去除21個氨基酸殘基后為成熟肽。與胰島素、胰高血糖素及腎上腺素（幾秒或幾分鐘）的調(diào)節(jié)作用不同，通過控制飲食和能量消耗控制哺乳動物體重（人：25-55歲）。脂肪組織反饋信號作用到腦中心，控制飲食行為和活動，是ob（obese）基因的表達產(chǎn)物。缺乏Leptin引起肥胖67g35g注射瘦素大小相同，ob基因缺陷不注射瘦素瘦素通過下丘腦產(chǎn)生神經(jīng)信號促進脂肪細胞的能量代謝室旁核腹正中核弓形核通過交感神經(jīng)元的神經(jīng)信號Leptin 作用階層

8、使食欲減退增進食欲Proopiomel-anocortinCorticotropin-releasing hormone促腎上腺皮質激素釋放激素Cocaine and amphetamine-regulated transcriptNeuropeptide Y黑色素細胞刺激素Leptin 信號通過JAK-STAT機制進入細胞Janus kinasSignal transducers and activators of transcription腎上腺素(Epinephrine)是應急行為的信號 當動物遇到需要增加活力如斗爭、逃避、脅迫時，會引起腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，兩種激素都引起心率速

9、度和強度的增加、血壓提高、O2流量增加、能量物質進入組織、分解代謝加強。腎上腺素主要作用于肌肉、脂肪組織和肝臟，激活糖原磷酸化酶、鈍化糖原合成酶、提高脂肪組織脂肪的動用、提高胰高血糖素分泌并抑制胰島素分泌。 腎上腺素的生理和代謝調(diào)節(jié)作用：作用的準備腎上腺素受體-經(jīng)典的七次跨膜蛋白腎上腺素的作用機理cAMP的生成Gs蛋白AC腎上腺素-受體促發(fā)cAMP生成 Earl W Sutherland爵士和他的同事揭示了腎上腺素激活糖原磷酸化酶的作用機理，確定了cAMP是對胞外腎上腺素產(chǎn)生反應的胞內(nèi)信使，整個過程是一種級聯(lián)式放大作用，單分子激素可改變上萬分子酶的催化活性。有5種主要蛋白質參與：質膜上的激素受

10、體、催化cAMP形成的腺苷酸環(huán)化酶、受體與環(huán)化酶間穿梭的Gs蛋白、依賴cAMP的蛋白激酶和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶。第二信使學說由Sutherland提出，因此榮獲1971年諾貝爾生理學獎。cAMP是一系列調(diào)控分子的第二信使腎上腺素、生長因子及其他一些調(diào)控分子都通過改變胞內(nèi)cAMP的水平來改變cAMP依賴的蛋白激酶活性，以cAMP為第二信使的激素有：胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質激素、甲狀旁腺激素、甲狀腺刺激素、促濾泡激素、促黃體生成激素等，穿梭蛋白是Gs。有一些激素通過抑制腺苷酸環(huán)化酶降低cAMP水平，抑制蛋白磷酸化起作用，如促生長素、前列腺素等，穿梭蛋白是Gi。 以cAMP為第二信使的第一信

11、號分子激素通過cAMP發(fā)揮作用的模式腎上腺素對血糖的調(diào)節(jié)作用級聯(lián)式放大作用激素到cAMP中的Gs蛋白cAMP依賴的磷酸化作用調(diào)控的酶蛋白質胰島素Insulin是血糖高的信號血糖濃度的增加會導致胰島素分泌的增加和胰高血糖素分泌的減少，胰島素刺激肌肉吸收血糖轉變?yōu)榧√窃?，激活糖原合成酶和鈍化糖原磷酸化酶，表現(xiàn)為糖原合成增加而分解減少，胰島素還刺激多余能量物質轉變?yōu)橹疽越档脱?。胰島素和胰高血糖素對血糖的作用胰島素對血糖的作用：細胞吸收葡萄糖以甘油三酯和糖原貯存糖尿?。―iabetes）是胰島素分泌或作用通路缺陷所致19世紀后期，狗胰腺手術切割引起了與人類糖尿病一樣的狗糖尿病,致病原因是胰島素不能

12、分泌，1922年，Banting, Best, Collip和Macleod分離獲得了胰島素，很快用于糖尿病的治療。糖尿病是由于患者胰島素分泌的缺陷或胰島素作用缺乏或減退引起的，有兩類糖尿病，胰島素依賴型（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM），發(fā)病早，病重快，需胰島素治療，終身需要；非胰島素依賴型（noninsulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM），發(fā)病慢，溫和，常不知病因。糖尿病除典型的“三多一少”，酮體代謝增多，還伴有酮尿癥和酸中毒。胰島素的受體是一種酪氨酸特異性的蛋白激酶胰島素受體的本身就是一個蛋白

13、質激酶，能催化將ATP的磷酸基轉移給Tyr、Ser或Thr的-OH。受體有兩個明顯的-鏈盤曲于膜外，兩個跨膜的-亞基，羧基端在胞質面，-亞基有胰島素結合位點，-亞基有酪氨酸激酶功能域。NIDDM的有些就是激酶域發(fā)生了突變，胰島素與突變受體結合不產(chǎn)生效應。胰島素受體胰島素受體的酪氨酸激酶活性胰高血糖素（Glucagon）是低血糖的信號較低的血糖濃度促發(fā)胰高血糖素分泌的增加和胰島素釋放的減少，與腎上腺素相似，胰高血糖素通過活化糖原磷酸化酶和鈍化糖原合成酶來刺激肝中糖原的凈降解，不同的是胰高血糖素抑制肝臟中由酵解引起的葡萄糖的降解，并通過糖原異生刺激葡萄糖合成。另外，胰高血糖素還影響脂肪組織，激活甘

14、油三酯酶活性，動員脂肪分解，變相增加血糖。 胰高血糖素對血糖的作用： 肝臟產(chǎn)生和釋放葡萄糖饑餓時燃料物質代謝轉向腦饑餓過夜，所有肝糖元和肌糖元幾乎被用完，24小時后，血糖下降，胰島素分泌降低，胰高血糖素分泌增加，引起甘油三酯動用，成為肌肉及肝臟的主要能量物質。為給腦組織供應葡萄糖，肝臟降解蛋白質，生糖氨基酸碳架異生葡萄糖供腦需要，氨轉變?yōu)槟蛩嘏懦觥Ｖ緞佑卯a(chǎn)生乙酰CoA，轉變?yōu)橥w也可為腦組織供能。 饑餓狀態(tài)下肝臟燃料代謝cGMP也是一種第二信使cGMP在一些細胞中也作為第二信使起作用，包括腸襯細胞、心臟、血管、腦、腎集合管。cGMP攜帶的信息依作用組織的不同而不同，在腎和腸中引起離子運輸及吸

15、水潴留的改變，在心臟平滑肌中是肌肉舒張的信號，在腦中可與發(fā)育過的成人功能及發(fā)育中的腦功能有關。磷脂酰肌醇水解可產(chǎn)生兩種第二信使信號第三類信號受體是二脂酰甘油和1,4,5-肌醇三磷酸，通過G蛋白與質膜上特異的磷脂酶C相偶聯(lián)。二脂酰甘油通過激活膜結合的依賴Ca2+的酶-蛋白激酶C起作用，后者使特異靶蛋白磷酸化而改變它們的催化活性，有許多同工酶，但都有組織分布特性及Ca2+和二脂酰甘油激活的敏感性。 肌醇三磷酸激素激活的磷脂酶和肌醇三磷酸通過磷脂酶和肌醇三磷酸起作用的信號Ca2+在許多信號傳導中起第二信使作用在對激素敏感的細胞中，神經(jīng)元、肌細胞及許多對胞外信號起反應的細胞中，Ca2+作為第二信使激發(fā)胞內(nèi)的反應。Ca2+激發(fā)的過程有神經(jīng)和內(nèi)分泌細胞的胞吐作用及肌肉的收縮。Ca2+激發(fā)細胞反應的一種方法是激活各種依賴Ca2+的酶，包括一種蛋白激酶Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase，酶結合亞基是Ca2+結合蛋白鈣調(diào)蛋白。 鈣離子和鈣調(diào)蛋白調(diào)控的蛋白鈣調(diào)蛋白（Calmodulin)NO System The discovery of NO as a signaling molecule. Robert F. Furchgott, Louis J