細(xì)菌耐藥進(jìn)展

1、關(guān)于細(xì)菌耐藥進(jìn)展第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月一 前言據(jù)美國調(diào)查醫(yī)院感染的結(jié)果表明：每年約有510的病人獲得醫(yī)院感染，為此需多花費(fèi)100億美元。醫(yī)院感染發(fā)生的主要原因之一，抗菌藥物使用的頻率增高，使耐藥菌株產(chǎn)生。60年前從病人分離出的細(xì)菌并無耐藥基因，而目前，有時針對同一類抗菌藥物的基因可達(dá)100余種。耐藥細(xì)菌可以主要在醫(yī)院內(nèi)流行，造成醫(yī)院內(nèi)感染，如MRSA、MRSCN、多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、腸球菌等，亦可以主要在院外，在社區(qū)內(nèi)發(fā)生，如肺炎球菌、淋球菌、傷寒桿菌等。第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月主要耐藥菌株近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個主要表現(xiàn)：耐甲

2、氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株。產(chǎn)生AmpC酶的耐藥株菌多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌（綠膿、不動桿菌）第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月二 耐甲氧西林的葡萄球菌： 1961年英國首次報道MRSA后，世界各國大多數(shù)地區(qū)均有許多報道，90年代后，全世界各地MRSA、MRSCN的檢出率超過50。耐藥機(jī)制：細(xì)菌染色體存在MecA基因，由它編碼PBP2（PBP2a），PBP2可以替代四種PBPS的功能，而PBP2對所有重要的-內(nèi)酰胺類抗菌素的親和力均下降

3、。同時，甲氧西林耐藥性的表達(dá)調(diào)控基因（mecRI、 mecI ）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD），這些基因與Meca基因協(xié)同就使得MRSA對-內(nèi)酰胺類具有更高度耐藥性。MRSA對氨基糖甙類抗生素耐藥的主要機(jī)制被認(rèn)為是該菌同時產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酶。 第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床意義對所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)合劑報告為耐藥。治療輕度感染：根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇，常用藥物如利福平、復(fù)方新若明、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素嚴(yán)重感染：糖肽類抗生素，如萬古霉素。第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月三 腸球菌據(jù)統(tǒng)計資料表明，腸球菌引起的

4、院內(nèi)感染占10，泌尿系感染占16，手術(shù)傷口占感染占12，血液感染占9，并且還在不斷增長。目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴(yán)重得多。 第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月青霉素耐藥機(jī)制1. PBPs與青霉素的親和力下降，使青霉素不能與靶位PBP結(jié)合。2. 產(chǎn)生過量的PBP5和合成大量-內(nèi)酰胺酶，對-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生獲得性耐藥。第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月氨基糖苷類抗生素耐藥 耐藥機(jī)制：1. 由于腸球菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶APH(2)-AAC(6)，對氨基糖苷類抗生素修飾滅活的緣故。2. 對高劑量慶大霉

5、素耐藥，提示氨基糖苷類抗生素與青霉素類抗生素協(xié)同無效。第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月萬古霉素耐藥的機(jī)制基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近來文獻(xiàn)報道還存在VanE。 VRE的細(xì)胞壁肽糖前體末端由D丙氨酸D丙氨酸改變?yōu)镈丙氨酸D乳酸鹽，萬古霉素不能與之相結(jié)合，因此，其不能抑制VRE的細(xì)胞壁合成而表現(xiàn)為耐藥。第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床意義與治療對某些抗生素固有耐藥，如頭孢菌素、復(fù)方新若明、氯潔霉素等。中輕度感染，對青霉素或氨芐青霉素有一定敏感度，可用大劑量青霉素或氨芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類抗生素治療。重癥感染，選用萬古霉素或替考拉寧，或二者之一聯(lián)合氨

6、基糖苷類抗生素。第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月四 耐青霉素的肺炎鏈球菌主要為社區(qū)感染獲得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌 之一。1963年巴西首次報道耐青霉素的肺炎鏈球菌。PRP目前增加也十分迅速，各國報告，分別已占肺炎球菌的20%50%。我國北京、上海地區(qū)報道:北京2237上海：30.2第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥機(jī)制PRP株耐藥機(jī)制：46種PBP發(fā)生拼圖樣改變，PBP/1a/1b和PBP/2a/2x/2b是-內(nèi)酰胺類抗生素的致命靶位點(diǎn)，使其與青霉素的親合力減低 。第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床意義PRP不僅對青霉素G耐藥，

7、而且常常對四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、鏈霉素等藥物耐藥。青霉素耐藥的肺炎鏈球菌可用頭孢菌素來代替，特別是腦部感染時可用頭孢噻肟和頭孢曲松。若為多重耐藥株，可選用萬古霉素。第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月五 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。主要由廣譜-內(nèi)酰胺酶某些氨基酸位點(diǎn)發(fā)生突變而來。（TEM-1,-2或SHV突變）能水解三代頭孢菌素及單酰胺類抗生素。ESBLs現(xiàn)有TEM、SHV、CTX酶。根據(jù)Bush分類法屬2be。第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月ESBL菌株流行趨勢產(chǎn)ESBLs菌株在全球傳播。不同國家、

8、地區(qū)有不同報道。產(chǎn)ESBLs的肺克在美國325，比利時31，韓國23，我國1657，大腸檢出率為1735.0。我院1999年開始ESBLs檢測工作。1999年大腸21.5、肺克20.2,2000年:25.2%、26.7%, 2001年：28.8%、31.7%（中國抗生素雜志2003，28（12）:724-726)。呈逐年上升。第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn)ESBLs菌株流行的原因ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)，在一定條件、范圍內(nèi)細(xì)菌可將耐藥質(zhì)粒傳遞其它細(xì)菌。藥物的選擇性壓力導(dǎo)致ESBLs菌株不斷增加。醫(yī)護(hù)人員通過手或使用器械傳播?；颊咧g傳播。正常人攜帶也是造成ESBLs傳播和感染的

9、重要因素。第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月治療原則ESBLs質(zhì)粒常常攜帶對其它抗生素如慶大、磺胺等多種耐藥基因，表現(xiàn)為多重耐藥。首選碳青霉烯類抗生素。含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素。其它藥敏試驗(yàn)敏感的抗生素。頭霉素類抗生素。第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月六產(chǎn)AmpC酶的耐藥株菌AmpC -內(nèi)酰胺酶是頭孢菌素酶，為Bush分類的C組型酶。主要菌株：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等。AmpC酶由ampC、ampR、ampD、ampG四個基因控制 第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月AmpC酶學(xué)特點(diǎn)AmpC酶可由染

10、色體和/或質(zhì)粒編碼。正常情況下，陰溝腸桿菌等細(xì)菌低水平或不表達(dá)AmpC酶。與三代頭孢菌素接觸，開始大量表達(dá)AmpC酶。產(chǎn)酶株對-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的-內(nèi)酰胺類復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類抗生素。第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床治療第四代頭孢菌素對AmpC酶是低誘導(dǎo)，對-內(nèi)酰胺酶低親和力，對產(chǎn)AmpC酶株有較強(qiáng)的抗菌作用。碳青霉烯類抗生素。雖然碳青霉烯類抗生素具有誘導(dǎo)產(chǎn)生AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐藥率低。選擇非-內(nèi)酰胺類抗生素如喹諾酮類和氨基糖苷類敏感抗生素。避免使用三代頭孢菌素及含酶抑制劑抗生素。第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月七 多重耐藥

11、的綠膿、不動桿菌綠膿桿菌耐藥機(jī)制：細(xì)菌外膜的通透性減少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*P.A: OprD的減少而耐亞胺培南生物膜的形成外排機(jī)制第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月多重耐藥的綠膿、不動桿菌不動桿菌 1.外膜通透性下降 2.青霉素結(jié)合蛋白改變 3.產(chǎn)生各種-內(nèi)酰胺酶 A：TEM1、TEM2 B：AmpC酶 C：OXA-23酶第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月八 我院臨床常見分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀綠膿桿菌：監(jiān)測結(jié)果表明，治療綠膿桿菌的最佳抗生素為碳青霉烯類、頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、左旋氧氟沙星、頭孢

12、派酮/舒巴坦。大腸桿菌：ESBLs陰性的敏感率超過90的抗生素有碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢他啶、頭孢派酮/舒巴坦。超過80的有頭孢噻肟、頭孢曲松、氨曲南。ESBLs陽性株敏感率超過80只有碳青霉烯類抗生素。第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月我院臨床常見分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀肺炎克雷伯氏菌：ESBLs陰性株敏感性較高的抗生素有：碳青霉烯類、頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等。陰溝腸桿菌：敏感性高的抗生素為碳青霉烯類抗生素、頭孢吡肟、阿米卡星、左氧氟沙星。嗜麥芽假單胞菌：對碳青霉烯類抗生素天然耐藥，對其敏感性較高的抗生素有左氧氟沙星、復(fù)方新若明、多西環(huán)素、環(huán)丙沙星等。

13、國外有文獻(xiàn)報道聯(lián)合用藥成功率較高，如三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類抗生素。第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月我院臨床常見分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀耐甲氧西林的金葡（MRSA）或凝固酶陰性的葡萄球菌（MRSCoN)：未檢出耐萬古霉素的葡萄球菌，對多西環(huán)素、利福平的敏感率在80左右。對紅霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素的耐藥率超過60。腸球菌的耐藥現(xiàn)狀：耐萬古霉素的腸球菌在12之間，但對氨基糖苷類高水平耐藥超過50，青霉素耐藥在40左右，屎腸球菌耐藥率要高于糞腸球菌。鮑曼氏不動桿菌：其檢出率、耐藥率逐年上升，尤以燒傷病房、老年呼吸道感染患者明顯。敏感率高的抗生素有碳青霉烯類、含舒巴坦的抗生素（頭孢派酮/

14、舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）。第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月九 NCCLs臨床用藥指南從腦膜炎患者分離的菌株，若對頭孢噻肟和頭孢曲松為中介，治療時需要使用最大劑量。對于苯唑西林耐藥的葡萄球菌，青霉素、頭孢菌素和其它-內(nèi)酰胺類抗生素、含酶抑制劑抗生素建議不使用，而不考慮這些藥物的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月NCCLs臨床用藥指南腸球菌屬細(xì)菌，頭孢菌素、氨基糖苷類（篩選高水平耐藥除外）、克林霉素、磺胺在體外實(shí)驗(yàn)有活性，但臨床無效。對萬古霉素耐藥的腸球菌，要測氯霉素、紅霉素、四環(huán)素（多西環(huán)素或米諾環(huán)素）和利福平的敏感性。當(dāng)腸球菌心內(nèi)膜炎時，要求用大劑

15、量青霉素或氨芐西林或萬古霉素或替考拉林聯(lián)合慶大霉素或氯霉素，以增加殺菌作用。對沙門氏菌和志賀氏菌屬，氨基糖苷類體外實(shí)驗(yàn)可能敏感，但臨床無效，不應(yīng)報告敏感。第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn)ESBL的大腸、肺克對青霉素、頭孢菌素、單酰胺類抗生素臨床治療顯示耐藥性，但體外實(shí)驗(yàn)對某些抗生素顯示敏感。對所有產(chǎn)ESBL株，青霉素、頭孢類、單酰胺類抗生素均應(yīng)視為耐藥。用任何抗生素長期治療，綠膿桿菌可以發(fā)展耐藥性，最初治療為敏感株在治療34天內(nèi)可變?yōu)槟退幹辍Ｖ貜?fù)監(jiān)測其敏感性十分必要。粒細(xì)胞減少的白血病人或嚴(yán)重感染病人，在感染綠膿桿菌時應(yīng)聯(lián)合治療，可選用大劑量抗假單胞菌的青霉素、頭孢他啶聯(lián)合一

16、種氨基糖苷類藥物。第二十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月十 新型抗生素 藥 藥類 使用途徑 FDA通過 Daptomycin 脂肽 IV 是（Cubicin）Gemifloxacin FQ 口服 是 （Factive）Oritancin 糖肽 IV 尚未Telithromycin 酮脂類 口服 尚未 （Ketek）第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Daptomycin (脂肽)體外試驗(yàn)證明對革蘭陽性菌及MRSA和VRE有效 作用機(jī)制 殺菌型需要鈣離子第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Gemifloxacin (格米沙星)對呼吸道病菌有效 肺雙, 流感嗜血,

17、卡他莫拉 ,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團(tuán)病菌 通過抑制DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓樸酶IV起作用第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Oritavancin (糖肽類)體外有殺菌力對GPB包括VRE都有效第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Telithromycin (特力霉素)對呼吸道病菌有效 肺雙, 流感嗜血, 卡他莫拉 ,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團(tuán)病菌 對其它耐藥（如MLSBR）的GPB也有效，不誘導(dǎo)耐藥對耐紅霉素及克拉霉素耐藥的肺炎鏈球菌也有活性，不管其機(jī)制如何。第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月十一 對于耐藥問題的臨床對策1.使用抗生素時必須遵循：

18、 避免將抗生素用于單純的咳嗽和感冒； 避免用抗生素來治療病毒感染，如病毒性咽炎； 對于健康婦女的非復(fù)雜性膀胱炎，抗生素限制使用三天； 限制使用電話開抗生素處方，特殊情況例外；窄譜抗生素可奏效的情況下不用廣譜抗生素；抗生素處方應(yīng)盡可能以細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏的結(jié)果為依據(jù)； 第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月對于耐藥問題的臨床對策在治療過程中應(yīng)根據(jù)需要修改抗菌治療方案；外科預(yù)防性使用抗生素，要根據(jù)抗生素藥理、藥代的特點(diǎn)以及目標(biāo)病原菌的不同，選用合適的抗生素，確定合理的給藥時間和給藥期間；使用抗生素治療細(xì)菌感染時，要防止細(xì)菌尚未完全清除的情況下過早的停用，亦要避免在沒有督察的情況下長時間濫用；在選用抗生素時要考慮價格/效力比。 第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月對于耐藥問題的臨床對策手術(shù)預(yù)防用藥的思考2.手術(shù)預(yù)防用藥的選擇：