人類疾病的生化

1、人類疾病的生化第1頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日本章節(jié)重點(diǎn)分子病的概念異常血紅蛋白病及發(fā)病機(jī)制地中海貧血及發(fā)病機(jī)制酶蛋白病第2頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日分子病分子病(molecular disease)：由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。第3頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日分子病運(yùn)輸性蛋白?。貉t蛋白病凝血及抗凝血因子缺乏癥：血友病免疫蛋白缺陷病：無(wú)丙種球蛋白血癥膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?。呵蛐渭t細(xì)胞增多癥受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y膠原蛋白病：Marfan綜合征、成骨不全第4頁(yè)，共5

2、6頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日血紅蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常所引起的疾病。血紅蛋白病第5頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體。血紅蛋白病第6頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日每個(gè)亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素輔基構(gòu)成。血紅蛋白病人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體。第7頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日血紅蛋白病每個(gè)亞單位由一條珠蛋白肽鏈和

3、一個(gè)血紅素輔基構(gòu)成。人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體。第8頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日構(gòu)成血紅蛋白的珠蛋白肽鏈有7種：、G、A、。絕大多數(shù)血紅蛋白由一對(duì)鏈和一對(duì)非鏈組成， 鏈（和）由141個(gè)氨基酸組成，非鏈（, , 和）由146個(gè)氨基酸組成。血紅蛋白病人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化第9頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months10080604020Percentage of globin synthesis(%)血紅蛋白病人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)

4、育變化第10頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎Hb Gower12 2 Hb Gower2 2 2 Hb Portland2G2 2A2 胎兒Hb F2G2 2A2 成人Hb A22 Hb A222 血紅蛋白病人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化第11頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日人類珠蛋白基因簇血紅蛋白病第12頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日第13頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日1 31 32 99 100 141 1 2 1 5 3珠蛋白基因簇16pter-p13.3

5、第14頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日珠蛋白基因簇11p15.51 30 31 104 105 146 G A 1 5 3第15頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日異常血紅蛋白病：由于珠蛋白的分子結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的疾病。地中海貧血：由于珠蛋白鏈合成速率降低引起的疾病，也稱珠蛋白生成障礙性貧血。血紅蛋白病的分類血紅蛋白病第16頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日國(guó)際血紅蛋白信息中心（IHIC）1998年的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白已超過(guò) 750 種。A Syllabus of Human Hemoglobin Variants

6、(1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.異常血紅蛋白病血紅蛋白病第17頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日鐮狀細(xì)胞貧血血紅蛋白病異常血紅蛋白病第18頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日鐮狀細(xì)胞貧血鐮狀細(xì)胞貧血(sickle cell anemia)是因珠蛋白基因缺陷所引起的一種疾病，為常染色體隱性遺傳(AR)。第19頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日Herrick鐮狀細(xì)胞貧血第20頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日NormalSickle Cell Ane

7、miaSickle Cell TraitMix鐮狀細(xì)胞貧血第21頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日Beta chain 6GluVal鐮狀細(xì)胞貧血第22頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日鐮狀細(xì)胞貧血HBA peptide sequenceValHisLeuProGluGluLysThrHBS peptide sequenceValHisLeuProGluLysThrVal第23頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日鐮狀細(xì)胞貧血HBA peptide sequenceValHisLeuProGluGluLysThrHBS peptid

8、e sequenceValHisLeuProGluLysThrValHBA DNA sequenceGTGATCTGCATCCTCGAGGAGAAGHBS DNA sequenceGTGATCTGCATCCTCGTGGAGAAG第24頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日血紅蛋白M病鐮狀細(xì)胞貧血血紅蛋白病異常血紅蛋白病第25頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日血紅蛋白M病高鐵血紅蛋白癥，為AD遺傳病。87組92組第26頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日單個(gè)堿基替換異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制血紅蛋白病第27頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20

9、日，12點(diǎn)9分，星期日單個(gè)堿基替換異常血紅蛋白病絕大多數(shù)是由于DNA上的單個(gè)堿基發(fā)生替換(點(diǎn)突變)，導(dǎo)致肽鏈上單個(gè)氨基酸改變而引起的。HbS (鐮狀細(xì)胞貧血) 鏈 谷氨酸 6 纈氨酸 GAG GTGHbE(中國(guó)人比較常見(jiàn)) 鏈 谷氨酸 26 賴氨酸 GAG AAG第28頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日移碼突變單個(gè)堿基替換異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制血紅蛋白病第29頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日移碼突變移碼突變會(huì)導(dǎo)致珠蛋白肽鏈自移碼堿基以后的DNA閱讀框架發(fā)生改變，產(chǎn)生新的異常血紅蛋白。Hb Wayne 鏈 UCC(138位)丟失一個(gè)“C” 肽鏈延伸到

10、147位第30頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日整碼突變移碼突變單個(gè)堿基替換異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制血紅蛋白病第31頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日整碼突變整碼突變指密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或插入。Hb Grady 鏈 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的第32頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日融合基因整碼突變移碼突變單個(gè)堿基替換異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制血紅蛋白病第33頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日融合基因Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成融合基因：某些異常血紅蛋白肽

11、鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。VHLTPEEKSAVHLTPEEKTAVTALWGKVNVVNALWGKVNVDEVGGEALGRDAVGGEALGRLLVVYPWTQRLLVVYPWTQRFFESFGDLSTFFESFGDLSSPDAVMGNPKVPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNFSDGLAHLDNLKGTFATLSELKGTFSQLSELHCDKLHVDPLHCDKLHVDPENFRLLGNVLENFRLLGNVLVCVLAHHFGKVCVLARNFGKEFTPPVQAAYEFTPQMQAAYQKVVAGVANAQKVVAGVANALAHKYH

12、LAHKYH第34頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日 G A 1 5 3融合基因融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成第35頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日 融合基因融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成第36頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日Lepore Anti Lepore融合基因融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成第37頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月2

13、0日，12點(diǎn)9分，星期日終止密碼突變 & 無(wú)義突變?nèi)诤匣蛘a突變移碼突變單個(gè)堿基替換異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制血紅蛋白病第38頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日Hb Constant Spring鏈 TAA 142 CAA (Gln)終止密碼子突變 & 無(wú)義突變Hb McKees-Rock鏈 TAT (Tyr) 145 TAA第39頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日血紅蛋白病地中海貧血由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過(guò)多，出現(xiàn)鏈和非鏈合成數(shù)量不平衡，導(dǎo)致的溶血性貧血，也稱珠蛋白生成障礙性貧血。第40頁(yè)，共56頁(yè)，20

14、22年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日地中海貧血血紅蛋白病第41頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日國(guó)際血紅蛋白信息中心(IHIC)1997年統(tǒng)計(jì)的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致地中海貧血的突變已超過(guò) 300 種。A Syllabus of Thalassemia Mutations (1997), by Titus H.J. Huisman et al.血紅蛋白病地中海貧血第42頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日地中海貧血地中海貧血珠蛋白肽鏈合成減缺稱為地中海貧血，簡(jiǎn)稱地貧。鏈完全不能合成者，稱為 0 地貧尚有部分鏈合成者，稱為 地貧第43頁(yè)，共56頁(yè)，

15、2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日TypesGenotypeDeletionAlpha proteinHemoglobin Barts0/0/0HbH disease+/0/25%Mild anemiaA/0 /50%+/+/ Silent CarrierA/+ / 75%NormalA/A / 100%地中海貧血地中海貧血第44頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日地中海貧血地中海貧血珠蛋白肽鏈合成減缺稱為地中海貧血，簡(jiǎn)稱地貧。完全不能合成鏈，稱為 0 地貧能部分合成鏈，稱為 地貧第45頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日地中海貧血 基因缺失地中

16、海貧血 點(diǎn)突變地中海貧血發(fā)病機(jī)制轉(zhuǎn)錄缺陷翻譯障礙轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷地中海貧血第46頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日地貧發(fā)病機(jī)制第47頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日酶蛋白病酶蛋白病(enzyme protein disease)：編碼酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致合成的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常，或由于基因調(diào)控系統(tǒng)突變導(dǎo)致酶蛋白合成數(shù)量減少，導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂，也稱先天性代謝病或遺傳性代謝病。第48頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日S1E12S2E23S3E3PP酶典型代謝途徑示意圖S4S5第49頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分

17、，星期日酶蛋白病PAHPhenyllacticacidBenzophenoneTyrosinaseMelaninDopaPheProteinTyr ProteinPhenylypruvic acidPhenylaceticacid第50頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日苯丙酮尿癥(PKU)PAHPhenyllacticacidBenzophenonePheProteinTyr Phenylypruvic acidPhenylaceticacidMIM 261600發(fā)病率1/16500有特殊的氣味黑色素合成減少，患者的眼睛、毛發(fā)和膚色較淺；5-羥色胺合成減少，影響大腦發(fā)育。第51頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日PAH基因定位于12q24.1，全長(zhǎng)約90kb，含13個(gè)外顯子，成熟的mRNA為2.4kb。PAH基因突變大多為點(diǎn)突變，少數(shù)為缺失。PAHPhenyllacticacidBenzophenonePheProteinTyr Phenylypruvic acidPhenylaceticacid苯丙酮尿癥(PKU)MIM 261600發(fā)病率1/16500第52頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)9分，星期日基因定位于11q14 - q21，長(zhǎng)50 kb，有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。PAHTyrosinaseMela