今天的基礎(chǔ)研究是為了明天的臨床醫(yī)學(xué)

1、今天的根底研究，是為了明天的臨床醫(yī)學(xué)今天的根底研究，是為了明天的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是國(guó)際醫(yī)學(xué)安康領(lǐng)域近幾年才出現(xiàn)的新概念，而廣東省人民醫(yī)院、廣東省醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)助理、醫(yī)學(xué)研究中心主任余細(xì)勇教授，卻已默默致力于以分子臨床藥理學(xué)和分子心血管病學(xué)為主的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究長(zhǎng)達(dá)20多年，他的主要科研方向?yàn)樾难苤貥?gòu)的分子機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)研究，主要包括3個(gè)方面：一是心肌發(fā)育與再生的干細(xì)胞及組織工程研究；二是炎癥應(yīng)激與心血管重構(gòu)的調(diào)控機(jī)制研究；三是藥物臨床試驗(yàn)I期與藥物基因組學(xué)研究。和余細(xì)勇教授對(duì)話，他在介紹自己的學(xué)術(shù)研究?jī)?nèi)容時(shí)不時(shí)出現(xiàn)的干細(xì)胞、細(xì)胞因子、靶細(xì)胞、基因組學(xué)等等的詞匯，標(biāo)示著他的本文由論文聯(lián)盟.L

2、L.搜集整理研究領(lǐng)域的高端性和根底性。在采訪中，他用一句話概括了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究?jī)r(jià)值：今天在根底領(lǐng)域的艱辛努力，是為了明天臨床醫(yī)學(xué)的更好開(kāi)展。沒(méi)有根底研究的開(kāi)展，就沒(méi)有臨床診療技術(shù)的進(jìn)步采訪前據(jù)記者理解，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，是在2022年由美國(guó)的EA.Zerhuni提出的。在采訪時(shí)，余細(xì)勇教授首先介紹說(shuō)：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是應(yīng)對(duì)如今醫(yī)學(xué)研究日趨復(fù)雜化和根底臨床嚴(yán)重脫離所提出的一種研究新策略，是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)分支，試圖在根底研究與臨床醫(yī)療之間建立更直接的聯(lián)絡(luò)；它在安康產(chǎn)業(yè)中的重要性不斷提升，而它的準(zhǔn)確定義也在不斷變化。在藥物的研發(fā)過(guò)程中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的典型含義是將根底研究的成果轉(zhuǎn)化成為患者提供的真正治療手段，強(qiáng)調(diào)的

3、是從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的聯(lián)接，這通常被稱為從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁的定義；而心血管轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)當(dāng)前主要集中在心血管發(fā)病機(jī)理、疾病的預(yù)警預(yù)測(cè)、疾病防治的標(biāo)準(zhǔn)、合理有效的防治、新藥物、新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用等方面。如腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用和藥物的開(kāi)發(fā)，炎癥因子的作用機(jī)理和藥物開(kāi)發(fā)，脂代謝調(diào)節(jié)和血栓形成機(jī)理及其藥物研發(fā)，心血管分子影像和介入技術(shù)應(yīng)用等等。事實(shí)上心血管轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)一直在進(jìn)展，長(zhǎng)期在理論。因?yàn)樾难芨籽芯侩x不開(kāi)理論的需要和驗(yàn)證，心血管臨床的開(kāi)展亦離不開(kāi)根底研究的進(jìn)步。如今我們不是不轉(zhuǎn)化，而是轉(zhuǎn)化速度太慢，效率太低，原因是多方面的，我認(rèn)為臨床醫(yī)生的責(zé)任更大。余細(xì)勇教授認(rèn)為：開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)誤區(qū)是貶低根

4、底研究，這是一個(gè)不好的思潮?？梢哉f(shuō)，沒(méi)有根底研究的開(kāi)展，就沒(méi)有臨床診療技術(shù)的進(jìn)步！我們不能簡(jiǎn)單地要求每一項(xiàng)根底研究的成果都必須立即應(yīng)用于臨床，那是鼠目寸光！說(shuō)到這里，余細(xì)勇教授有些沖動(dòng)，長(zhǎng)此下去，必將削弱根底研究的根基，嚴(yán)重滯后學(xué)科的開(kāi)展，嚴(yán)重影響創(chuàng)新性科研體制和創(chuàng)新型國(guó)家的建立。另一方面，作為根底研究工作者進(jìn)展科研選題時(shí)，必須從臨床需要出發(fā)，著手解決臨床難點(diǎn)問(wèn)題。因此，良好的醫(yī)學(xué)臨床和根底研究的協(xié)同攻關(guān)，將會(huì)大大加快醫(yī)學(xué)開(kāi)展的步伐。干細(xì)胞治療起步較早，但進(jìn)展相對(duì)緩慢采訪前記者注意到，在目前，對(duì)于心血管病干細(xì)胞治療的得失取舍，醫(yī)學(xué)界存在著兩種截然不同的觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)認(rèn)為隨著技術(shù)進(jìn)步，干細(xì)胞治療

5、的前景非?？捎^；另一種觀點(diǎn)那么認(rèn)為干細(xì)胞治療風(fēng)險(xiǎn)宏大，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景渺茫；也有專家認(rèn)為，隨著誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPS創(chuàng)造者山中伸彌和發(fā)育生物學(xué)家約翰戈登獲得2022年的諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)，干細(xì)胞研究必將掀起一個(gè)新的高潮。那么，對(duì)于干細(xì)胞治療心血管疾病，余細(xì)勇教授有哪些見(jiàn)解？余細(xì)勇教授坦陳：干細(xì)胞實(shí)際上是存在于人和動(dòng)物發(fā)育某個(gè)階段的一類原始狀態(tài)的未分化細(xì)胞，除了進(jìn)展自我更新，還可以在一定條件下分化成為功能特異的組織類型。由于干細(xì)胞的特殊性能，他們?cè)诮M織修復(fù)和新陳代謝過(guò)程中起到非常重要的作用。按照分化潛能，干細(xì)胞分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和定向干細(xì)胞；按發(fā)育進(jìn)程，分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。iPS那

6、么是采用重編程技術(shù)將普通體細(xì)胞初始化，形成具有全能干細(xì)胞功能的人工干細(xì)胞。余細(xì)勇教授繼續(xù)說(shuō)：全球科學(xué)家通過(guò)對(duì)動(dòng)物干細(xì)胞的研究，一步步進(jìn)展到了人類干細(xì)胞研究，并獲得了一系列打破，然后逐步應(yīng)用到臨床治療領(lǐng)域。目前一些疾病如血液疾并惡性腫瘤、心血管疾并免疫性疾并組織損傷等已經(jīng)可以通過(guò)干細(xì)胞技術(shù)進(jìn)展治療，國(guó)內(nèi)很多研究院所和醫(yī)院也獲得了一些不錯(cuò)的研究成果，國(guó)家已將干細(xì)胞研究列入863和973方案，建立了國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心、細(xì)胞產(chǎn)品國(guó)家工程研究中心和人類胚胎干細(xì)胞國(guó)家工程研究中心三大研究機(jī)構(gòu)，展望將來(lái)，干細(xì)胞研究開(kāi)展將會(huì)給更多的疾病帶來(lái)治療方法。即便如此，余細(xì)勇教授仍然認(rèn)為：就心內(nèi)科領(lǐng)域而言，心血

7、管干細(xì)胞治療起步較早，但進(jìn)展相對(duì)緩慢。這與心血管系統(tǒng)的特殊性有關(guān)。目前干細(xì)胞臨床應(yīng)用最廣泛的是造血干細(xì)胞移植，根據(jù)干細(xì)胞采集部位不同又分為骨髓移植、外周血造血干細(xì)胞移植和臍帶血造血干細(xì)胞移植，目前大部分來(lái)自于骨髓和外周血。臍帶血含有大量未成熟的造血干細(xì)胞，具有異體排擠反響小，再生才能強(qiáng)、副作用孝對(duì)供者無(wú)影響等優(yōu)點(diǎn)，可代替骨髓和外周血干細(xì)胞移植。干細(xì)胞治療心血管疾病的種類，目前多集中于冠心病心肌梗死后的修復(fù)與再生治療。事實(shí)上，采用組織工程技術(shù)，研制替代受損心肌的干細(xì)胞補(bǔ)片，是目前對(duì)心肌梗死后期治療的新策略。心肌補(bǔ)片不僅可以用于修補(bǔ)心肌梗死后的心室部分變雹先心病的組織缺損，甚至可補(bǔ)充慢性心力衰竭的

8、心肌細(xì)胞喪失。此外，采用干細(xì)胞研制組織工程心臟瓣膜、組織工程人造血管也是干細(xì)胞治療的重要領(lǐng)域。近年來(lái)，余細(xì)勇教授一直在從事細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究，因此，他接下來(lái)介紹說(shuō)：心血管系統(tǒng)功能調(diào)控包括神經(jīng)和體液調(diào)控兩大方面。近年來(lái)，隨著大量新的體液因子包括細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)細(xì)胞不僅是這些體液因子的靶細(xì)胞，同時(shí)本身也可產(chǎn)生大量不同類型的體液因子，心血管系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)面臨前所未有的多因素影響。因?yàn)槿梭w心臟的正常功能與病理改變主要受神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)。在眾多的調(diào)節(jié)因素中，腎上腺素和血管緊張素起著極為重要的作用。慢性心力衰竭時(shí)常伴有腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的嚴(yán)重受損和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的異常激活，其決定性

9、機(jī)制是心肌重塑。心肌重塑是由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌構(gòu)造、功能和表型的變化。這些變化包括這幾個(gè)方面：一是病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎性基因再表達(dá)；二是心肌細(xì)胞的凋亡與壞死；三是細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積或降解增加。引起心肌重塑的主要因素有兩類，即血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活對(duì)心肌重塑起關(guān)鍵的促發(fā)作用，并且該系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑造成心功能惡化。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)，可發(fā)生腎上腺素受體下調(diào)及受體的脫偶聯(lián)，后者與衰竭心肌內(nèi)受體活性和基因表達(dá)程度增高有關(guān)，可導(dǎo)致受體的磷酸化和失偶聯(lián)。對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)，Ang是刺激心肌重塑的主要因素之一，Ang與AT1R結(jié)合后活化多

10、條信號(hào)通路，其中磷脂酶、蛋白激酶、血清反響元件、鈣離子a2+均起著關(guān)鍵作用。對(duì)于細(xì)胞因子，促炎因子如巨噬細(xì)胞挪動(dòng)抑制因子，IF是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的始動(dòng)因素，調(diào)控免疫系統(tǒng)的重要功能，在感染、炎癥、細(xì)胞分化、組織重塑甚至細(xì)胞死亡過(guò)程中起著重要的作用。余細(xì)勇教授進(jìn)一步介紹說(shuō)：我們的課題組歷時(shí)20多年，結(jié)合臨床觀察和體外實(shí)驗(yàn)，采用臨床藥理學(xué)、分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和循證醫(yī)學(xué)等方法，開(kāi)展整體、細(xì)胞、分子程度的多層次整合研究，初步提醒了慢性心衰的的分子調(diào)控機(jī)制，提出并形成了一個(gè)應(yīng)激炎癥重構(gòu)三位一體的心衰調(diào)控新理論。在此理論指導(dǎo)下，通過(guò)數(shù)萬(wàn)例的大規(guī)模臨床研究，深化挖掘了促炎因子與交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管

11、緊張素醛固酮系統(tǒng)兩條信號(hào)通路的交互作用靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，為慢性心衰的臨床防治提供了分子預(yù)警與個(gè)體化治療的新途徑，目前這一研究課題還將繼續(xù)深化下去。今天的根底研究，明天的臨床醫(yī)學(xué)在采訪中，我們的話題還觸及了不久前在廣州召開(kāi)的第十一屆ISHR學(xué)術(shù)大會(huì)。在那次主題為今天的根底研究，明天的臨床醫(yī)學(xué)的世界性學(xué)術(shù)大會(huì)上，余細(xì)勇教授出任大會(huì)執(zhí)行主席，承當(dāng)了邀請(qǐng)專家、會(huì)務(wù)組織等大量的繁重的會(huì)務(wù)工作。對(duì)于國(guó)際心臟研究會(huì)ISHR這個(gè)國(guó)際性學(xué)術(shù)組織，余細(xì)勇教授介紹說(shuō)：國(guó)際心臟研究會(huì)ISHR成立于1968年，現(xiàn)有澳大利亞、中國(guó)、歐洲、北美、日本、印度、拉丁美洲7個(gè)分會(huì)。經(jīng)1989年ISHR第十三屆世界大會(huì)批準(zhǔn)，ISH

12、R中國(guó)分會(huì)于1991年在承德成立。中國(guó)分會(huì)是在中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)的根底上開(kāi)展起來(lái)的，經(jīng)中國(guó)科協(xié)批準(zhǔn)，中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)心血管分會(huì)以團(tuán)體會(huì)員的身份參加國(guó)際組織，現(xiàn)有會(huì)員500余人，除從事心血管病理生理學(xué)研究的人員外，還廣泛吸收從事心血管生理、藥理、病理、生化、細(xì)胞與分子生物學(xué)等根底研究工作者以及臨床醫(yī)生參加。中國(guó)分會(huì)創(chuàng)辦之初，全國(guó)人大副委員長(zhǎng)韓啟德院士等老一輩心血管科學(xué)家傾注了極大地?zé)崆榕c精力，韓啟德院士連續(xù)三屆擔(dān)任ISHR中國(guó)分會(huì)的主席，至今仍擔(dān)任著聲譽(yù)主席職務(wù)。早在加盟國(guó)際組織之時(shí)，韓院士就提出：中國(guó)的病理生理學(xué)研究必須走根底與臨床相結(jié)合的道路，ISHR中國(guó)分會(huì)應(yīng)大力開(kāi)展臨床會(huì)員

13、，這一思想，與我們今天提倡的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究不謀而合。談及第十一屆ISHR學(xué)術(shù)大會(huì)，余細(xì)勇教授簡(jiǎn)要介紹說(shuō)：2022年的國(guó)際心臟研究會(huì)中國(guó)學(xué)術(shù)大會(huì)在廣州召開(kāi)，會(huì)議由廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院承辦。至2022年4月份，中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)受體專業(yè)委員會(huì)決定加盟，在廣州同時(shí)召開(kāi)受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)學(xué)術(shù)會(huì)議，至此初步確定了會(huì)議的規(guī)模、名稱等事項(xiàng)，并確定會(huì)議的主旨為：今天的根底研究，明天的臨床醫(yī)學(xué)。余細(xì)勇教授接著介紹說(shuō)：正是基于上述指導(dǎo)思想和傳承創(chuàng)新的理念，那次大會(huì)特別設(shè)置了2個(gè)臨床研究論壇和4個(gè)臨床衛(wèi)星會(huì)議。此外，還特別設(shè)置了科研基金與科研方法專題論壇、主編對(duì)話論壇等，目的是為了促進(jìn)年輕學(xué)者更好地掌握科研根本

14、功，更快地從臨床研究中汲取營(yíng)養(yǎng)。那次大會(huì)還有一個(gè)亮點(diǎn)，催促并鼓勵(lì)所有論文投稿者均參與Pster論文交流。事實(shí)上，Pster論文交流是國(guó)際會(huì)議最主要的論文交流形式之一，國(guó)外許多大牌教授都將Pster交流視為難得的展示學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)程度的一個(gè)重要窗口。為與國(guó)際接軌，本次大會(huì)決定加大獎(jiǎng)勵(lì)力度，每天由專家評(píng)出10位最正確Pster獎(jiǎng)，3天共設(shè)立Pster獎(jiǎng)項(xiàng)30名。此外據(jù)記者理解，余細(xì)勇教授早在20世紀(jì)90年代早期，即對(duì)臨床藥代動(dòng)力學(xué)的三大前沿課題活性代謝物、藥物對(duì)映體、藥代-藥效學(xué)結(jié)合研究進(jìn)展攻關(guān)，開(kāi)展以b阻滯劑為代表的藥物活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)及其個(gè)體差異和種族差異關(guān)系的研究，先后研究了人體普萘洛爾的藥代

15、藥效學(xué)相關(guān)性，普萘洛爾、阿替洛爾和卡維洛爾等藥物對(duì)映體的立體選擇性差異。20世紀(jì)90年代中期以后，確立分子臨床藥理學(xué)和分子心血管病學(xué)研究方向，重點(diǎn)開(kāi)展基因治療與細(xì)胞治療研究包括轉(zhuǎn)基因治療冠心病心肌缺血以及干細(xì)胞移植修復(fù)心肌損傷，以及細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究包括b腎上腺素受體基因表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與心功能的調(diào)節(jié)、巨噬細(xì)胞挪動(dòng)抑制因子IF在動(dòng)脈粥樣硬化與急性冠脈綜合癥發(fā)生開(kāi)展中的作用，探尋藥物治療的新靶點(diǎn)；并獲得了諸多令業(yè)內(nèi)矚目的成就?；貞浧鹱约旱膶W(xué)術(shù)研究歷程，余細(xì)勇教授感慨地說(shuō)：早在1991年，分子生物學(xué)剛在國(guó)內(nèi)興起，引入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用也剛剛起步，我們便結(jié)合心內(nèi)科的實(shí)際情況，提出在廣東省心血管病研究所內(nèi)開(kāi)展分子心血管病學(xué)研究，得到了當(dāng)時(shí)任職副所長(zhǎng)主管科研的林曙光教授的大力支持?；叵?0多年的研