醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)化工程實施方案書

1、.wd.wd.wd.醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)化工程方案書醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽申報單位：地 址：郵政編碼：聯(lián) 系 人：電 話： 目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc452051940 第一章 總論 PAGEREF _Toc452051940 h 1 HYPERLINK l _Toc452051941 1.1 工程名稱 PAGEREF _Toc452051941 h 1 HYPERLINK l _Toc452051942 1.2 公司簡介 PAGEREF _Toc452051942 h 1 HYPERLINK l _Toc452051943 1.3 工程簡

2、介 PAGEREF _Toc452051943 h 1 HYPERLINK l _Toc452051944 1.3.1 工程背景 PAGEREF _Toc452051944 h 1 HYPERLINK l _Toc452051945 1.3.2 工程產(chǎn)品介紹2 HYPERLINK l _Toc452051952 第二章 工程建設(shè)的意義和必要性9 HYPERLINK l _Toc452051953 2.1 國內(nèi)外市場多肽產(chǎn)品的狀況9 HYPERLINK l _Toc452051956 2.2 工程的創(chuàng)新點和優(yōu)勢10 HYPERLINK l _Toc452051956 2.3該工程的技術(shù)先導性和必

3、要性14 HYPERLINK l _Toc452051957 第三章 工程建設(shè)規(guī)模、階段及主要經(jīng)濟指標.15 HYPERLINK l _Toc452051958 3.1 產(chǎn)品名稱15 HYPERLINK l _Toc452051959 3.2 投資總額153.3 工程占地. 153,4建設(shè)內(nèi)容153.5建設(shè)規(guī)模及標準153.6工程建設(shè)分步實施的步驟方案.16 HYPERLINK l _Toc452051963 3.7 工程建設(shè)推進表17 HYPERLINK l _Toc452051971 第四章 工藝技術(shù)方案18 HYPERLINK l _Toc452051972 4.1 工藝技術(shù)方案及設(shè)備選

4、型方案 PAGEREF _Toc452051972 h 18 HYPERLINK l _Toc452051975 4.2三廢處理24 HYPERLINK l _Toc452051976 4.3勞動安全27 HYPERLINK l _Toc452051977 第五章 投資經(jīng)濟指標估算及資金籌措28 HYPERLINK l _Toc452051978 5.1 工程投資估算28 HYPERLINK l _Toc452051979 5.2 經(jīng)濟指標估算28 HYPERLINK l _Toc452051980 5.3 工程資金籌措情況28 HYPERLINK l _Toc452051981 第六章 工程

5、風險分析29 HYPERLINK l _Toc452051982 6.1 市場風險分析29 HYPERLINK l _Toc452051983 6.2 技術(shù)風險分析29 HYPERLINK l _Toc452051984 6.3 原材料風險分析29 HYPERLINK l _Toc452051985 6.4 政策風險分析29 HYPERLINK l _Toc452051986 6.5 不可抗拒的因素導致的風險分析30 HYPERLINK l _Toc452051987 第七章 結(jié)論與建議31第一章 總論1.1 工程名稱醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工程。1.2 公司簡介醫(yī)藥

6、科技成立于，是一家股份制有限責任公司，注冊資本為人民幣萬元。注冊地址：。主要從事活性肽新藥及多肽原料藥的工藝研究和開發(fā)、多肽定制合成以及小試、中試生產(chǎn)等服務(wù)。公司建設(shè)了高效的運行機制和科學的研發(fā)體系，集信息收集、研究開發(fā)、分析檢測、純化凍干、中試生產(chǎn)于一體，擁有現(xiàn)代化的實驗研究室，先進的儀器設(shè)備，擁有一支經(jīng)歷豐富、高素質(zhì)的研發(fā)隊伍，具有強大的研發(fā)實力和競爭實力。公司在完善設(shè)備等硬件設(shè)施的同時也更加注重人才的引進與培養(yǎng)，引進 為多肽類新藥高層次創(chuàng)新人才。整個研發(fā)團隊共有16人，其中碩士及博士研究生7人，本科9人。成員學術(shù)背景良好，研發(fā)經(jīng)歷豐富，具有較強的工程組織、實施及成果積累，擁有多項創(chuàng)造專利

7、。公司致力成為節(jié)能環(huán)保型企業(yè)。在工藝研發(fā)過程中，不斷優(yōu)化反響條件，從源頭上杜絕環(huán)境污染。1.3 工程簡介1.3.1 工程背景隨著環(huán)境污染加劇，工作壓力增大以及熬夜等不良生活習慣的增多，女性惡性腫瘤的發(fā)病率在逐年增加。其中卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮體癌，位居女性腫瘤第三位。我國卵巢癌的發(fā)病率約為6.3/10萬。近年來其發(fā)病呈上升趨勢，以每年1.83%的速度遞增，發(fā)病率和死亡率均居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位。良性前列腺增生癥和骨質(zhì)疏松是老年男性的常見病，世界衛(wèi)生組織WHO的一項全球統(tǒng)計說明，目前60歲以上的老年人中，約有50%患有前列腺疾病，而70歲以上的發(fā)病率高達88%

8、。前列腺疾病大抵分為3類：前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌。其中前列腺炎發(fā)病率最高，前列腺增生次之，前列腺癌居末位。前列腺癌在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率都在逐年升高，歐美的發(fā)病率高于亞洲。上海市2009年的前列腺癌發(fā)病率為32.23/10萬人，居男性惡性腫瘤第5位。我國前列腺癌發(fā)病率增長很快，每年增長9.38%，1989年到2009年的20年間增長了10倍多。前列腺癌確切的發(fā)病原因尚不清楚，但肯定與遺傳和生活習慣等因素有關(guān)。高脂肪高蛋白飲食吃紅肉、乳制品、油炸食物、吸煙等因素是前列腺癌發(fā)病的不安全因素。根據(jù)中國老年學學會骨質(zhì)疏松學會統(tǒng)計，目前全球有2億人患有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，我國骨質(zhì)疏松癥患者約有

9、4千萬，2020年將可能到達1億5千萬。目前世界上對于老年性骨質(zhì)疏松癥，尚無其他療效確切、無副作用的藥物。在已有的各種治療藥物中僅激素代用藥，每年銷售額在100億美元以上。隨著人口構(gòu)造的不斷老化，此類藥物市場的需求量將不斷上升。目前，隨著生殖安康用藥和老年病用藥需求量的不斷增長，顯示出較大的開展空間。西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽正好能滿足這一市場需求。1.3.2工程產(chǎn)品介紹1.3.2.1醋酸西曲瑞克1.3.2.1.1產(chǎn)品性質(zhì)與用途【中文通用名】醋酸西曲瑞克【英文通用名】Cetrorelix Acetate【化學名稱】Acetyl-D-3-(2-naphtyl)-alanine-D-4-chlo

10、rophenylalanine-D-3-(3-pyridyl)-alanine-L-serine-L-tyrosine-D-citrulline-L-leucine-L-arginine-L-proline-D-alanine-amide【分子式】 C70H92ClN17O14【分子量】 1431.06【CAS】 145672-81-7【化學構(gòu)造式】：【制劑】凍干粉針劑1.3.2.1.2藥理作用西曲瑞克是一種注射用的促性腺激素釋放激素GnRH的拮抗劑，它通過抑制促黃體生成激素LH的過早釋放而用于輔助生殖技術(shù)，能控制卵巢的刺激作用，預防不成熟卵泡的過早排出，幫助受孕，因為只有成熟的卵細胞才適合受

11、精。它也可以用于治療一些對荷爾蒙敏感的腫瘤，如前列腺癌、子宮癌和乳腺癌；對于一些良性的婦科疾病，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜變薄，也有很好的療效。該藥物作為GnRH的拮抗劑，通過阻斷GnRH在腦垂體上的作用位點，從而能夠快速抑制促黃體生成激素LH和卵泡刺激激素FSH的產(chǎn)生和作用。西曲瑞克的分子量只有1431.06，可能被胃腸道中的酵素所破壞，不能口服，僅能通過皮下或肌肉注射，作用迅速，一小時內(nèi)可達血清濃度頂峰30 ng/mL，half time約為一天。它對GnRH的受體結(jié)合力比GnRH本身高出約20倍。至于拮抗劑以往的普遍缺點釋放組織胺而引起過敏的現(xiàn)象，也已經(jīng)大大降低。臨床發(fā)現(xiàn)，在承

12、受注射的位置，偶爾會有一點紅腫瘙癢的皮膚反響，真正比較嚴重的全身過敏迄今只有一例報告，是一位卵巢癌病人在承受連續(xù)七個月的大劑量10 mg/d注射后，血壓降低，皮膚出現(xiàn)紅疹，咳嗽，不過在20 min內(nèi)很快就恢復了正常。由于本身屬于拮抗劑，西曲瑞克不會有使用初期的刺激反響，而且抑制LH的效果可以立即顯現(xiàn)，所以臨床上使用時間可以縮短，不必像以往使用強化物般，從上一個周期的黃體期即開場使用，可以在同周期逐漸接近可能排卵日前的72-120 h才開場使用，目前有兩種使用方法：單一劑量注射法single dose schedule和屢次劑量注射法multiple dose schedule。單一劑量法是在排

13、卵針劑刺激的第七天，一次皮下注射Cetrorelix 3 mg；屢次劑量法那么是提早兩天，從第五天開場每24 h注射小劑量Cetrorelix 0.25 mg，直到施打HCG人體絨膜促性腺激素為止。這兩種方法都可以有效抑制早發(fā)性黃體刺激素的上升premature LH surge，防止卵質(zhì)過早黃體化，影響卵的質(zhì)量。Cetrorelix的另一個優(yōu)點是可以降低卵巢過度刺激的發(fā)生率，因為此藥物屬于GnRH的拮抗劑，藥理上會拮抗GnRH、FSH和LH的所有功能，當然也包括FSH的濾泡刺激功能和LH的類似HCG誘發(fā)卵巢排卵功能，進而降低過度刺激的可能，根據(jù)報告，可以將卵巢過度刺激綜合征OHSS的比例由現(xiàn)

14、在的56%降低至12%，大大減少了其威脅，也減少了病患需要住院的可能，使不孕癥的治療更加人性化。1.3.2.1.3適應(yīng)癥1防止過早出現(xiàn)LH峰及控制隨后的排卵，輔助婦女受孕。2子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜變薄及子宮纖維瘤。3乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等荷爾蒙敏感性腫瘤。4對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防和改善作用。1.3.2.1.4用法用量方案一：皮下注射，每天0.25mg，在促排卵的第5天或第6天(相當于開場促性腺素治療后96120h)，直至誘發(fā)排卵，注射時間可選擇早上或晚上，如果選擇在早上，那么最后一支應(yīng)在誘發(fā)排卵當天早上注射；如果選擇在晚上，那么最后一支應(yīng)在誘發(fā)排卵前一天晚上注射。方案

15、二：皮下注射，在促排卵的第7天(相當于開場促性腺素治療后132144h)給予本品3mg，如果卵泡發(fā)育不同步，那么在注射后的96h開場每天注射0.25mg直至誘發(fā)排卵。西曲瑞克作為一種新合成的促性腺激素釋放激素LHRH拮抗劑，對卵巢癌、前列腺癌、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病有較好的療效，對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防和改善作用，可以幫助婦女受孕。但目前該藥價格昂貴，許多患者難以承受。1.3.2.1.5技術(shù)水平利用使用酸敏感樹脂、改良了縮合試劑的方法和降低氨基酸的投料比例優(yōu)化了西曲瑞克的固相合成工藝，降低了西曲瑞克的生產(chǎn)成本?；赒bD的設(shè)計理念，對于已經(jīng)確認的一個雜質(zhì)即乙?；髑?/p>

16、瑞克，通過工藝優(yōu)化創(chuàng)新，將其在合成階段完全防止，提高了產(chǎn)品的收率和純度，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。對于醋酸西曲瑞克的技術(shù)研發(fā)我公司具有絕對優(yōu)勢， 現(xiàn)已申請專利：申請?zhí)枺?01510083267.6；專利名稱：一種西曲瑞克的制備方法?，F(xiàn)在正處于實質(zhì)審查階段。1.3.2.2醋酸地加瑞克1.3.2.2.1產(chǎn)品性質(zhì)與用途【中文通用名】 醋酸地加瑞克【英文通用名】Degarelix acetate【化學名稱】N-Acetyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridyl)-D-alanyl-L-seryl-4-2,6-dioxoh

17、exahydropyrimidin-4(S)-ylcarboxamido-L-phenylalanyl-4-ureido-D-phenylalanyl-L-leucyl-N6-isopropyl-L-lysyl-L-prolyl-D-alaninamide acetate【分子式】 C82H103ClN18O16.C2H4O2【分子量】 1692.33【CAS】214766-78-6【化學構(gòu)造式】：【制 劑】 凍干粉針劑1.3.2.2.2藥理作用Firmagon系一促性腺激素釋放激素gnrh受體抑制劑類藥物，可逆性抑制垂體gnrh受體來減少促性腺激素釋放繼而抑制睪酮的釋放，通過抑制對前列腺癌持

18、續(xù)生長至關(guān)重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。1.3.2.2.3適應(yīng)癥治療晚期前列腺癌1.3.2.2.4用法用量初始劑量240 mg，分2次皮下注射，每次120 mg，然后每28天給予維持劑量80mg或160 mg。1.3.2.2.5技術(shù)水平我們利用使用酸敏感樹脂、改良了縮合試劑、合成新的中間體等方法改造了地加瑞克的合成工藝，降低了地加瑞克的生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品的光學純度，該工藝方法正在申請國家創(chuàng)造專利，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)?，F(xiàn)已申請專利，專利號：201410211655.3；專利名稱：一種地加瑞克的固相合成方法。1.3.2.3醋酸特立帕肽1.3.2.3.1產(chǎn)品性質(zhì)與用途【中文通用名】醋酸特立帕

19、肽【英文通用名】Teriparatideacetate【化學名稱】Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe【分子式】C172H278N52O47S2【分子量】 3890.49792【CAS】52232-67-4【化學構(gòu)造式】：【制 劑】凍干粉針劑1.3.2.3.2 藥理作用內(nèi)源性甲狀旁腺激素PTH由84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調(diào)節(jié)因子。本品(r

20、hPTH(1-34)是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段1-34。PTH的生理學作用包括直接作用于成骨細胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排泄。本品是骨形成劑，用于治療骨質(zhì)疏松。本品對骨骼的作用依賴于系統(tǒng)暴露模式。每天一次注射本品可通過優(yōu)先刺激成骨細胞活性相對于破骨細胞活性，增加新骨在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨外表的積聚。1.3.2.3.3 適應(yīng)癥適用于有骨折高發(fā)風險的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。本品可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實。1.3.2.3.4 用法用量推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。應(yīng)指

21、導患者使用正確的注射方法。本品總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可承受一次為期24個月的治療。如果膳食不能滿足需要，患者應(yīng)當補充鈣和維生素D。停頓使用本品治療后，患者可以繼續(xù)其它骨質(zhì)疏松治療方法。腎功能不全患者：本品不得用于嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應(yīng)慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進展研究，應(yīng)在醫(yī)生指導下慎用。兒童及開放性骨骺的青少年：尚無本品在小于18歲的青少年中應(yīng)用的經(jīng)歷。本品不得用于小于18歲的青少年和開放性骨骺的青年。老年用藥：無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。需要制定注射筆的詳細操作圖示和注射指導。以免發(fā)生劑量錯誤、注射筆損壞或者發(fā)生感染。如果溶液混濁、有色或

22、有顆粒那么不得使用。未使用過的產(chǎn)品和廢棄物的處置請遵循當?shù)匾?guī)定。1.3.2.3.5 技術(shù)水平特立帕肽是一種有望用來治療骨質(zhì)疏松的新藥。一項比照結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比,阿侖膦酸鹽治療的費用為11600美元/QALY,特立帕肽單藥治療的費用為172300美元/ QALY;與阿侖膦酸鹽治療相比,特立帕肽/阿侖膦酸鹽序貫治療的費用為156500美元/QALY。與阿侖膦酸鹽療法相比,特立帕肽單藥治療更昂貴且產(chǎn)生的QALY增值更小。即目前的問題是特立帕肽的價格過于昂貴，而我們采用固、液相相結(jié)合的方法來合成34肽，對于純度和收率都有很大的提高，且各個片段可以同步合成，再進展片段間的縮合，明顯降低合成周期。

23、第二章 工程建設(shè)的意義和必要性2.1 國內(nèi)外市場多肽產(chǎn)品的狀況多肽是涉及生物體內(nèi)各種細胞功能的生物活性物質(zhì)，是生命活動不可或缺的參與者。目前多肽產(chǎn)品已廣泛用于醫(yī)藥、食品、保健品、化裝品、生物材料、生物農(nóng)藥等眾多領(lǐng)域。其中，多肽藥物具有毒性小、副作用低、無蓄積性、作用靶點明確和藥效學顯著等優(yōu)點，已成為國際新藥研究的熱點，多肽藥物市場開展迅速。目前，全世界獲批上市的多肽類藥物已經(jīng)超過了65個，有約140個多肽類藥物在臨床研究中，而在臨床前研發(fā)階段中的多肽類藥物到達500多個。2011年，多肽類藥物的全球市場規(guī)模約為141億美元，例如多肽藥物格拉替雷的全球銷售額超過30億美元。已上市的多肽藥物主要應(yīng)

24、用于腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、心血管、內(nèi)分泌等14個治療領(lǐng)域。圖1 20102012年國際市場銷售額前十二的多肽及其 基本情況單位：美元近年我國化學合成多肽藥物市場銷售規(guī)模逐年擴容，從2007年至2010年每年以高于20%以上的速度增長，其銷售額由2007年的36.92億元上升至2010年的76.11億元按照實際零售價統(tǒng)計，四年的平均復合增長率到達27.27%。我國化學合成多肽藥物未來幾年市場開展預測單位：億元資料來源：SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所根據(jù)SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所的統(tǒng)計，2008年、2009年和2010年我國醫(yī)藥工業(yè)的銷售利潤率為10.69%、11.03%和11.67%，化學合成多肽行業(yè)的銷

25、售利潤率高于行業(yè)平均水平。2008年、2009年和2010年發(fā)行人的銷售利潤率分別為43.76%、40.70%和63.93%，遠高于醫(yī)藥行業(yè)平均銷售利潤率。目前在我國上市的化學合成多肽藥物大局部已實現(xiàn)國產(chǎn)化，銷售較好的為注射用胸腺法新、注射用胸腺五肽、注射用生長抑素、注射用去氨加壓素。與國際市場相比，化學合成多肽藥物在國內(nèi)上市的品種較少，還處于開展的起步階段，未來的開展空間巨大。2.2 工程創(chuàng)新點和優(yōu)勢2.2.1西曲瑞克2.2.1.1產(chǎn)品創(chuàng)新點2.2.1.2產(chǎn)品優(yōu)勢2.2.1.2.1 成本優(yōu)勢2.2.1.2.2 工藝優(yōu)勢2.2.1.3產(chǎn)品的開展?jié)摿?.2.2 地加瑞克2.2.2.1產(chǎn)品創(chuàng)新點2

26、.2.2.2產(chǎn)品優(yōu)勢2.2.2.2.1 成本優(yōu)勢2.2.2.2.2 工藝優(yōu)勢2.2.2.3產(chǎn)品的開展?jié)摿?.2.3特立帕肽2.2.3.1產(chǎn)品創(chuàng)新點2.2.3.2產(chǎn)品優(yōu)勢2.3 該工程的技術(shù)先導性和必要性近幾年，國家和企業(yè)都加大了對化學合成多肽藥物的關(guān)注，國家積極支持化學合成多肽藥物行業(yè)的開展，大規(guī)模藥用多肽的合成被國家開展和改革委員會?產(chǎn)業(yè)構(gòu)造調(diào)整指導目錄(2011年本，2013年修正)?列入鼓勵類產(chǎn)業(yè)。同時2012年5月國務(wù)院公布的“十二五國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)開展規(guī)劃中也將多肽藥物作為國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)工程。近年我國化學合成多肽藥物市場銷售規(guī)模逐年擴容，從2007年至2010年每年以高于20%

27、以上的速度增長，其銷售額由2007年的36.92億元上升至2010年的76.11億元按照實際零售價統(tǒng)計，四年的平均復合增長率到達27.27%。具有西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽這三個工程的自主知識產(chǎn)權(quán)專利，極大降低了生產(chǎn)成本和提高產(chǎn)品質(zhì)量，進一步提高醫(yī)藥產(chǎn)品的市場影響力和品牌競爭力，最終可滿足人民群眾對安康生活、安全用藥的需求。因此本工程的建設(shè)和生產(chǎn)具有非常良好的政治效益、經(jīng)濟效益和社會效益。第三章工程建設(shè)規(guī)模、階段及主要經(jīng)濟指標的預測3.1 產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱：醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽3.2投資總額：3.3工程占地：3.4建設(shè)內(nèi)容：工程總投資億元人民幣。其中一期投資人民幣，二期投資人民幣。建設(shè)年產(chǎn)支凍干粉針劑的產(chǎn)業(yè)化工程。具體建設(shè)年產(chǎn)醋酸西曲瑞克支，醋酸地加瑞克支，醋酸特立帕肽支凍干粉針劑三條制劑生產(chǎn)線，原料藥多肽藥物生產(chǎn)線3條與制劑配套。3.5建設(shè)規(guī)模及標準：一期投資建設(shè)原料藥及制劑生廠車間。擬按照cGMP的標準進展建設(shè)。為完成三個產(chǎn)品的原料及制劑的注冊申報提供廠房。二期投資人民幣擴大制劑生產(chǎn)車