器械臨床試驗(yàn)概述

1、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)概述國(guó)際上對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)非常重視，專門制定了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和）美國(guó)在年發(fā)布了指南，歐共體在年發(fā)布了醫(yī)療器械臨睞數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)：制造商和授權(quán)機(jī)構(gòu)】指南在這些標(biāo)準(zhǔn)或指南中，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案及數(shù)據(jù)處理進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有原則要求。同時(shí)在的具體產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，也耐臨睞試驗(yàn)有詳盡要求。例如，在人工晶體系列標(biāo)準(zhǔn)中，專門制定了“第部臨床試驗(yàn)”200有1關(guān)接觸眼鏡和接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品，專門制定丁“臨床試驗(yàn)指南”標(biāo)準(zhǔn)（1501198；在心臟起搏器系列標(biāo)準(zhǔn)中，專門制定了“第部分：通用脈沖發(fā)生器或電極的臨床試驗(yàn)報(bào)告。另外在工心臟瓣噗、人工血管、人工關(guān)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)中電對(duì)臨束試驗(yàn)有詳細(xì)要求。我國(guó)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)Y等

2、同采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)5由于旨在用于世界范圍內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，用以滿足不同國(guó)家、地區(qū)以及國(guó)際管理法規(guī)中的技術(shù)層面的基本要求.而日前不同國(guó)家和地區(qū)的法律法規(guī)還存在很大差異，因此中不包括法律法規(guī)性的要求.相應(yīng)的Y也是如此。因此要面深刻地了解我國(guó)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)情況.還應(yīng)該深入學(xué)習(xí)和貫徹我國(guó)的臨床試驗(yàn)管理規(guī)定。1概述醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械正常臨床使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進(jìn)行試用或驗(yàn)證的過程，目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性分為醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證。醫(yī)療器械臨床試用是指通過臨床使用來驗(yàn)證該醫(yī)療器械理論原理、基本結(jié)構(gòu)

3、、性能等要素能否保證安全有效性。醫(yī)療器械臨床試用的范圍：市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)過安全性和有效性有待確認(rèn)的醫(yī)療器械。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)證明受試產(chǎn)品的理論原理、基本結(jié)構(gòu)、性能等要素的基本情況以及受試產(chǎn)品的安全有效性。醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證是指通過臨床使用來驗(yàn)證該醫(yī)療器械與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實(shí)質(zhì)性相同，是否具有安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證的范圍：同類產(chǎn)品已上市，其安全性有效性需要進(jìn)一步確認(rèn)的醫(yī)療器械。例如，新開發(fā)的人工晶體，人工心臟瓣等。臨床驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)證明受試產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實(shí)質(zhì)性等同是否具有同樣的安全性和有效性。2臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則或特點(diǎn)由于醫(yī)療器械種類繁多使

4、用方式千差萬別，其風(fēng)險(xiǎn)程度也不一樣，因此任設(shè)計(jì)醫(yī)療器械試驗(yàn)方案時(shí)其運(yùn)用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理基本是相同的，但是具體方案上會(huì)有很大區(qū)別。綜合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)，在設(shè)計(jì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案時(shí)，我們應(yīng)考慮以下原則或特點(diǎn)。在研制產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，就應(yīng)考慮制定其臨床試驗(yàn)要求：醫(yī)療器械的使用范圍很廣，醫(yī)療器械種類差別很大有光機(jī)電類醫(yī)療器械，材料類醫(yī)療器械，診斷試劑類醫(yī)療器械。就材料類醫(yī)療器械來說，有長(zhǎng)期植人體內(nèi)的器械，也有介入或暫短與人體接觸的器械，因此其臨床試驗(yàn)方案會(huì)有很大差別，需要根據(jù)情況單獨(dú)設(shè)計(jì)。我們可按照的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定原則，對(duì)于介入或植入體內(nèi)或風(fēng)險(xiǎn)大的器械，應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)、臨床醫(yī)生和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家共同研究制定相應(yīng)的臨床試

5、驗(yàn)方案，并寫入標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。醫(yī)（療2器）械臨床試驗(yàn)的對(duì)照：在藥品臨床試驗(yàn)中，一般采用雙盲法來進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，用以確定療效。但由于醫(yī)療器械一般是對(duì)損害的組織或器官進(jìn)行修復(fù)或置換，因此無法采用雙盲法，而是采用對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)照試驗(yàn)往往是在不同患者身上進(jìn)行，是與當(dāng)前臨床上已公認(rèn)或確認(rèn)的治療方法進(jìn)行對(duì)比，以確定新醫(yī)療器械的療效。這樣，在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，一定要考慮個(gè)體差異，結(jié)果要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。全（新3醫(yī)）療器械試驗(yàn)方案：對(duì)于一種無同類醫(yī)療器械，設(shè)計(jì)和用途全新的醫(yī)療器械，在其臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)一般要求較嚴(yán)格，特別要分析使用該器械的利弊關(guān)系，其療效要優(yōu)于通用的治療方法。例如研究冠脈支架時(shí)，應(yīng)將冠脈支架介入治療和冠脈搭

6、橋手術(shù)進(jìn)行對(duì)比，或者和已上市的冠脈支架進(jìn)行對(duì)比。有（同4類）產(chǎn)品，材質(zhì)或結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案：如果已有一種或一類醫(yī)療器械產(chǎn)品可以治療某種疾病，并取得了較好療效，現(xiàn)要對(duì)這種或這類醫(yī)療器械進(jìn)行改進(jìn)，并在材質(zhì)或結(jié)構(gòu)上發(fā)生大的變化，這時(shí)在臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)會(huì)要求更加嚴(yán)格。例如人工晶體，在上世紀(jì)年代已開發(fā)出聚甲基丙烯酸甲酯人工晶體，并成功地應(yīng)用于治療白內(nèi)障患者；而在上世紀(jì)90年代進(jìn)一步研發(fā)聚丙烯酸酯類軟性人工晶體時(shí)，在其臨床試驗(yàn)方案中要求做39例0臨床，隨訪至少一年，并要求其評(píng)價(jià)指標(biāo)不低于人工晶體1。再如人工關(guān)節(jié)，若要采用新的材料制備人工髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)，要對(duì)這種材料制備的人工關(guān)節(jié)進(jìn)行不少于

7、例臨床，并隨訪至少五年，才能最后決定是否符合要求4有同類產(chǎn)品，只進(jìn)行形狀設(shè)計(jì)或材質(zhì)表面少量變化的醫(yī)療器械或仿制的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案：對(duì)于已有的一種或一類醫(yī)療器械產(chǎn)品已在臨床應(yīng)用，并取得了較好療效，若對(duì)材質(zhì)和結(jié)構(gòu)不做變化，只在形狀設(shè)計(jì)和質(zhì)材表面有一定變化時(shí)，其臨床試驗(yàn)方案相對(duì)較松，其臨床例數(shù)和隨訪時(shí)間可根據(jù)具體情況進(jìn)行適當(dāng)降低。例如在滌綸人工血管內(nèi)表面進(jìn)行涂層，其臨床例數(shù)要求不變，隨訪時(shí)間可由一年降為半年。對(duì)于一般仿制的醫(yī)療器械，在其臨床試驗(yàn)方案中，臨床例數(shù)和隨診時(shí)間也會(huì)視具體情況而適當(dāng)降低。3臨床試驗(yàn)方案中統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是尋找是否存在其風(fēng)險(xiǎn)效益比可接受的、使用安全有效

8、的器械，同時(shí)還要確定該器械可能受益的特定人群及使用適應(yīng)癥（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局定義）。一個(gè)好的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)能夠提供醫(yī)療器械最客觀的安全性和有效性評(píng)價(jià)。因此，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，并最大限度地控制試驗(yàn)誤差，提高試驗(yàn)質(zhì)量，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析，在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。因此，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)原則應(yīng)貫穿在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的全過程（包括研究方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析）中。應(yīng)由具有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)資質(zhì)的、專業(yè)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)人員，采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)醫(yī)療器械臨床試

9、驗(yàn)中數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先，應(yīng)有一個(gè)詳盡的臨床試驗(yàn)研究方案，在每一個(gè)臨床試驗(yàn)中，與該臨床研究有關(guān)的所有設(shè)計(jì)、實(shí)施及擬采用的統(tǒng)計(jì)分析方法等細(xì)節(jié)均應(yīng)在試驗(yàn)開始前的臨床試驗(yàn)方案中予以明確說明。在該研究方案得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，即進(jìn)入具體實(shí)施階段。為了保證數(shù)據(jù)的可溯源性，對(duì)每一臨床試驗(yàn)的所有受試者，均應(yīng)建立原始觀察記錄病歷和一式三聯(lián)、無碳復(fù)寫的病例報(bào)告表tF在試驗(yàn)實(shí)施過程中，研究者要及時(shí)、準(zhǔn)確、無誤、完整、清晰地將試驗(yàn)數(shù)據(jù)載入病例報(bào)告表中。為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，監(jiān)查員要對(duì)臨床試驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)控。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求建立數(shù)據(jù)庫，并保證數(shù)據(jù)庫運(yùn)行的正確性。統(tǒng)計(jì)分析人員應(yīng)根據(jù)研

10、究方案和病例報(bào)告表，撰寫統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書。所有統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，并采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件。最后，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，提供給主要研究者作為撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的依據(jù)。臨床試驗(yàn)過程中的所有文件均應(yīng)妥善保存以備核查。舉例我國(guó)的醫(yī)療器械臨床管理規(guī)定目前仍然在不斷修正和改進(jìn)，為了使大家更好的理解醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和要求，我們特將人工心臟瓣膜和人工血管標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)臨床試驗(yàn)部分列出。一人工心臟瓣膜標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)部分.臨床評(píng)價(jià)見原理9原理在正常使用條件下為獲得有關(guān)人工心臟瓣膜安全性和有效性的數(shù)據(jù)，副作用和相關(guān)的植入風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)

11、。92原則對(duì)于新型瓣膜，應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。對(duì)改進(jìn)型瓣膜，應(yīng)考慮是否進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；不論是否進(jìn)行評(píng)價(jià)都應(yīng)說明原理并備案。對(duì)不符合本節(jié)規(guī)定的任何情況都應(yīng)說明原理。臨床研究應(yīng)根據(jù)進(jìn)行。93機(jī)構(gòu)數(shù)量在臨床評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)應(yīng)不少于個(gè)。每個(gè)機(jī)構(gòu)用于植入的一種類型人工心臟瓣膜數(shù)量應(yīng)不少于個(gè)。在注：每種類型醫(yī)例如，主動(dòng)脈瓣，二尖瓣在應(yīng)盡可能選取不同組織環(huán)面直徑大小的心瓣。在94病人數(shù)量在在在在進(jìn)在行單獨(dú)的主動(dòng)脈人工心臟瓣膜或二尖瓣人工心臟瓣膜評(píng)價(jià)的病人至少分別達(dá)到15例0，如果某種人工心臟瓣膜只用在一個(gè)部位，則在此位置進(jìn)行評(píng)價(jià)的人工心臟瓣膜應(yīng)不少于15例0。在注：“單獨(dú)的”指每個(gè)接受者只植入一種人工心臟瓣膜。在95研究時(shí)

12、間在在在在從植在入最后一個(gè)人工心臟瓣膜開始至少持續(xù)一年時(shí)間。在96臨床數(shù)據(jù)要求在961原則在在在在參在考9-的3規(guī)定，在按照962和965的規(guī)定，在應(yīng)報(bào)告所有接受人工心臟瓣膜病人的臨床數(shù)據(jù)。對(duì)于只進(jìn)行手術(shù)和術(shù)后評(píng)價(jià)、血液研究和血液動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的，參與評(píng)價(jià)的機(jī)構(gòu)應(yīng)使用相同的試驗(yàn)方法和方案。在962確認(rèn)資料在下列確認(rèn)資料應(yīng)收集：病人性別，出生日期和種族隨意；研究者姓名：研究機(jī)構(gòu)名稱。9手術(shù)前資料下列手術(shù)前資料應(yīng)收集：診斷和并發(fā)疾??；紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)；以前做過心血管手術(shù)：血液動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)有創(chuàng)性的和/或無創(chuàng)性的）血液研究，包括凝血試驗(yàn)和溶血試驗(yàn)；身表面積。96手術(shù)資料下列手術(shù)數(shù)據(jù)應(yīng)收集：診斷；手術(shù)操

13、作；手術(shù)時(shí)間；瓣膜型號(hào)，類型，尺寸和序列號(hào)；瓣膜組織環(huán)直徑；縫合方法；人工心瓣在組織環(huán)上的位置例如，環(huán)上的，環(huán)下的）心臟瓣膜瓣葉取向；并發(fā)癥，包括手術(shù)死亡。965隨訪資料人工心臟瓣膜植入個(gè)月應(yīng)收集相應(yīng)的數(shù)據(jù)，除了6中規(guī)定的項(xiàng)目外，每年進(jìn)行評(píng)價(jià)研究（見95；。注：在植后的早些年，可能不產(chǎn)生結(jié)構(gòu)退化和功能障礙；所以推薦每年或兩年一次收集長(zhǎng)期資料。下列隨訪資料應(yīng)收集：資（料；和；收集方法（例如，電話，信件或隨訪；紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)；用多譜勒超聲心動(dòng)掃描儀評(píng)價(jià)血液動(dòng)力學(xué)見原理或其它有效方法評(píng)價(jià)；血液研究，包括凝血試驗(yàn)和溶血試驗(yàn)；開始時(shí)使用抗凝劑和終止使用抗凝劑和/或抗血小板治療情況應(yīng)說明治療類型）

14、全身性血栓和心瓣血栓性功能障礙發(fā)生率；并發(fā)癥，包括植入人工心臟瓣膜心內(nèi)膜炎，結(jié)構(gòu)退化，非結(jié)構(gòu)性功能障礙，瓣周漏和溶血，心內(nèi)血栓，與抗凝劑有關(guān)的大出血，全身性血栓，血栓性心瓣功能障礙；如果進(jìn)行心電圖檢查，胸透和使用心導(dǎo)管檢查應(yīng)書面報(bào)告；再手術(shù)報(bào)告：如果可能取出植入物分析；死亡日期和原因；（如1可）能提供尸檢報(bào)告。9臨床評(píng)價(jià)報(bào)告見原理9原則按規(guī)定收集的數(shù)據(jù)應(yīng)列表并應(yīng)包括下列內(nèi)容：研究者的姓名和單位；病人分析包括年齡，性別和種族隨選）術(shù)前和術(shù)后比較；術(shù)前心瓣和相關(guān)疾病的診斷，術(shù)中診斷，手術(shù)過程包括縫合技術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥；人工心臟瓣膜組織環(huán)直徑，尺寸，型號(hào)，類型；植入后的月數(shù)和隨訪形式；TOC o 1-

15、5 h z血液動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果見9C血液研究和治療結(jié)果見和E并發(fā)癥分析見9；再手術(shù)報(bào)告的分析，取出植入物的結(jié)果，死亡日期和原因，尸檢報(bào)告；97方法報(bào)告的方法應(yīng)符合“心瓣手術(shù)后的發(fā)病率和死亡率報(bào)告指南”的規(guī)定并應(yīng)包括下列內(nèi)容：用統(tǒng)計(jì)方法分析成活率和無并發(fā)癥率；用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǚ治鏊兴劳鰯?shù)和并發(fā)癥數(shù)，并說明所用分析方法的原理；結(jié)果依照下列要求列出：所有成活數(shù)；沒有并發(fā)癥的成活數(shù)；成活并沒有特殊的并發(fā)癥，包括但不局限于瓣葉血栓，全身性栓塞，與抗凝有關(guān)的出血，人工心臟瓣膜心內(nèi)膜炎，心臟瓣膜結(jié)構(gòu)性退化，非結(jié)構(gòu)性功能障礙和再手術(shù)。二人工血管標(biāo)準(zhǔn)一臨床試驗(yàn)部分：2臨床評(píng)價(jià)臨床評(píng)價(jià)是指人工血管在臨床應(yīng)用后，對(duì)

16、其安全性和有效性進(jìn)行的短期用少于；年依評(píng)價(jià)。本測(cè)試并不能說明人工血管的長(zhǎng)期品質(zhì)變化。應(yīng)該根據(jù)或其它等效標(biāo)準(zhǔn)的原理，在產(chǎn)品推向市場(chǎng)前，對(duì)每種新型人工血管或在臨床上有新應(yīng)用的人工血管進(jìn)行調(diào)查。當(dāng)其性能均可以滿足本標(biāo)準(zhǔn)4、5及；項(xiàng)規(guī)定時(shí)，才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。注；：在實(shí)際上用于直腹主動(dòng)脈的人工血管，在臨床試驗(yàn)時(shí)，可植入胸主動(dòng)脈的位置。臨床評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)應(yīng)不少于3個(gè)。每個(gè)機(jī)構(gòu)用于植入的同一種類型人工血管數(shù)量應(yīng)不少于；0個(gè)。對(duì)同一型號(hào)的人工血管來講，在臨床試驗(yàn)上選用的試驗(yàn)樣品應(yīng)包括直徑最小的血管以及在實(shí)際應(yīng)用中使用最廣泛的尺寸的血管用參照注依。對(duì)不經(jīng)常使用的人工血管來講，臨床評(píng)價(jià)的病例數(shù)可以適當(dāng)減少，但臨床評(píng)價(jià)機(jī)

17、構(gòu)應(yīng)不少于3個(gè)。而且還需提供選取的病例數(shù)的合理性分析。注2：當(dāng)一個(gè)已經(jīng)推上市場(chǎng)的人工血管開發(fā)出新的規(guī)格時(shí)，即使它仍然用于人體相同的部位，但還必須進(jìn)行進(jìn)一步臨床評(píng)價(jià)。注3：對(duì)混合型人工血管而言，當(dāng)其由一可吸收的生物材料層和一通用材料（如編織物、機(jī)織物等）基底層組成時(shí)，其同一型號(hào)的人工血管中直徑最小的血管可不用選人臨床評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，而以相同直徑的基底層材料組成的人工血管代替。每例病人的臨床試驗(yàn)需不少于12個(gè)月。在試驗(yàn)過程中，如果某個(gè)病人的血管性能有下降，本動(dòng)物并不需要被排除出試驗(yàn)組，依然可以用于評(píng)價(jià)血管的功能。標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)所有試驗(yàn)組及對(duì)照組病例，包括最終分析時(shí)沒有計(jì)入的病例，均需記錄并報(bào)告。注4：建議臨床試驗(yàn)至少維持24個(gè)月。注5：當(dāng)將一可