膜性腎病血栓栓塞與抗凝

1、膜性腎病血栓栓塞與抗凝膜性腎病血栓栓塞與抗凝第1頁內容提要膜性腎病血栓栓塞并發(fā)癥流行病學抗凝治療主要藥品抗凝治療方法膜性腎病血栓栓塞與抗凝第2頁靜脈血栓栓塞癥（VTE）包含深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）在醫(yī)院全部死亡病例中，VTE約占10%，致死性PE在死亡前確診不到50%是繼急性冠脈綜合征與腦卒中之后第三大心血管疾病靜脈血栓栓塞癥膜性腎病血栓栓塞與抗凝第3頁高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術靜脈穿刺術化學刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術動脈粥樣硬化癥留置導管循環(huán)淤滯房顫左心室功效障礙活動受限或癱瘓靜

2、脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中作用VTE發(fā)生危險原因膜性腎病血栓栓塞與抗凝第4頁膜性腎病與靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥是膜性腎病常見并發(fā)癥主要累及腎靜脈和肺動脈 腎靜脈 29%60% 下肢深靜脈1020% 肺動脈 15%25%膜性腎病血栓栓塞與抗凝第5頁膜性腎病靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率Study MN （%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）69（29.0）27（22.2）10（20.0）4（25.0）4

3、1（9.8）151（21.9） Chugh（1981）7（42.9）5（20.0）19（26.3）5（0）8（25.0）44（25.0）Velasquez（1988）5（60.0）10（40.0）0 （0）7（28.6）4（50.0）26（42.3）Wagoner（1983）27（51.9）0 （0）0 （0）0 （0）0 （0）27（51.9）Overall108（37.0）4（ 26.2）29（24.1）16（18.8）53（15.1）269（27.9） Singhal et al, Thrombosis Research () 118, 397407膜性腎病血栓栓塞與抗凝第6頁回顧分析8

4、98例患者65例（7.2%）有血栓事件血清白蛋白水平低于2.8g/dl為獨立危險原因Clin J Am Soc Nephrol 7: 4351, 膜性腎病血栓栓塞與抗凝第7頁多數血栓事件發(fā)生在起病后前3個月Clin J Am Soc Nephrol 7: 4351, 膜性腎病血栓栓塞與抗凝第8頁血清白蛋白水平是獨立危險原因Clin J Am Soc Nephrol 7: 4351, 膜性腎病血栓栓塞與抗凝第9頁回顧分析1313例患者395例MN，370例FSGS，548例IgA腎病結果發(fā)覺MN是靜脈血栓栓塞癥獨立危險原因Kidney International () 81, 190195膜性腎

5、病血栓栓塞與抗凝第10頁不一樣病理類型腎病VTE發(fā)生率Kidney International () 81, 190195膜性腎病血栓栓塞與抗凝第11頁隨訪中不一樣病理類型腎病VTE發(fā)生Kidney International () 81, 190195膜性腎病血栓栓塞與抗凝第12頁前瞻性研究S.-J. Li et al. / Thrombosis Research， 膜性腎病血栓栓塞與抗凝第13頁膜性腎病靜脈血栓前瞻性研究100例膜性腎病臨床表現為腎病綜合征CT血管成像膜性腎病血栓栓塞與抗凝第14頁膜性腎病血栓栓塞發(fā)生率及部位 血栓部位發(fā)生率（%） 腎靜脈33下腔靜脈19生殖靜脈5 髂靜脈2

6、 腘靜脈2肺動脈栓塞17 累計3615膜性腎病血栓栓塞與抗凝第15頁16 雙側腎靜脈+下腔靜脈血栓雙側肺動脈栓塞膜性腎病血栓栓塞與抗凝第16頁 兩組患者臨床特征比較項目血栓組（n=36）無血栓組（n=64）P值男/女31/549/150.252年紀(歲)35.114.940.818.10.092病程(月)3.5(0.25,30)4(0.17,36)1.000左腎(mm)11512.11129.140.225右腎(mm)1119.251097.410.502尿蛋白定量(g/d)8.103.846.572.540.019尿NAG(u/g.cr)51.243.259.637.50.309尿RBP(m

7、g/L)0.78(0.1,104)0.87(0.1,48.5)0.701尿紅細胞(萬/ml)8.5(1,1070)21.5(1,392)0.226血白蛋白(g/L)22.63.1323.72.780.092血肌酐(mg/L)0.88(0.31,1.71)0.85(0.48,1.34)0.517膽固醇(mmol/L)10.12.519.192.760.10817膜性腎病血栓栓塞與抗凝第17頁 凝血相關指標比較血栓組 （n=36）無血栓組（n=64）P值血紅蛋白(g/L)12.31.9712.82.110.312血小板(萬/mm3)20.38.0424.48.820.025PT(s)10.4(9.

8、4,15.8)10.4(8.5,13.1)0.792APTT(s)25.47.0025.85.180.736APTT縮短(%)8（23.5）11（11.7）0.596FBG(mg/dl)40610344175.40.093AT-降低(%)18（60.0）21（53.8）0.609D-二聚體陽性(%)34（94.4）15（23.4）0.00018膜性腎病血栓栓塞與抗凝第18頁D-二聚體診療價值陽性預測值 (PPV) 69.4%陰性預測值 (NPV)96.1%19膜性腎病血栓栓塞與抗凝第19頁膜性腎病血栓栓塞高危原因腎病綜合征8周不緩解,連續(xù)大量蛋白尿嚴重低蛋白血癥,血清白蛋白20g/L。D-二聚

9、體陽性膜性腎病血栓栓塞與抗凝第20頁膜性腎病血栓栓塞癥診療D-二聚體下肢靜脈壓迫性超聲檢驗CT腎靜脈與肺動脈成像膜性腎病血栓栓塞與抗凝第21頁低危 D-二聚體檢測正常高度懷疑CT腎靜脈肺動脈造影血管超聲明確診療升高繼續(xù)評定休克低血壓治療否是臨床可疑血栓栓塞高危危險度評定血流動力學穩(wěn)定心臟超聲右心功效障礙膜性腎病血栓栓塞與抗凝第22頁抗凝藥品膜性腎病血栓栓塞與抗凝第23頁抗凝藥品發(fā)展簡史 有效、安全、方便1930s1940s1980s1990ss普通肝素: 多個作用靶點，注射VKAs: 多個作用靶點，口服LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制

10、劑:雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑單個靶點，口服現在膜性腎病血栓栓塞與抗凝第24頁肝素肝素是一個硫酸化糖胺聚糖混合物；分子量為 315 kD經過增加AT與凝血酶親和力而發(fā)揮抗凝作用對Xa因子和IIa因子作用強度比為1：1靜脈使用，起效快，可完全被魚精蛋白中和當前它仍是體外循環(huán)抗凝首選經過非腎臟路徑代謝，腎功效不全相對安全膜性腎病血栓栓塞與抗凝第25頁普通肝素抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原 纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內源性凝血路徑膜性腎病血栓栓塞與抗凝第26頁27普通肝素膜性腎病血栓栓塞與抗凝第27頁華法令華法令是香豆素衍生物， 經過干擾肝臟合成依

11、賴于維生素 K 凝血因子( II， VII，IX， X) 從而抑制血液凝固當前仍是VTE 一級和二級預防標準治療藥品，是臨床應用最多口服抗凝藥治療窗窄，劑量反應關系無法預測；與各種食物及藥品存在相互作用；顯著影響其療效及不良反應需頻繁監(jiān)測凝血功效；造成患者依從性差；并增加了患者經濟負擔膜性腎病血栓栓塞與抗凝第28頁WarfarinAntagonismofVitamin K華法令作用機制Vitamin KVIIIXXII膜性腎病血栓栓塞與抗凝第29頁華法令抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原 纖維蛋白XIIaVIIa組織因子華法令內源性凝血路徑膜性腎病血栓栓塞與抗凝第30頁華法

12、林膜性腎病血栓栓塞與抗凝第31頁低分子肝素低分子肝素 (LMWH)是肝素裂解出來小片段，平均分子量為 45 kD抗凝效果相對穩(wěn)定，且反抗Xa選擇性增高，而對 IIa作用降低, 分子量大，對IIa活性越強（達肝素為100：40）治療時普通不需試驗室監(jiān)控膜性腎病血栓栓塞與抗凝第32頁低分子肝素抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原 纖維蛋白XIIaVIIaLMWH組織因子抗凝血酶III內源性凝血路徑膜性腎病血栓栓塞與抗凝第33頁普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)抗凝機

13、制膜性腎病血栓栓塞與抗凝第34頁腎功效不全患者LMWH劑量調整個體化地平衡抗凝與出血eGFR: 90 正常 60-90 嚴密觀察 30-60 75% 30 50%年紀大于75歲 75%膜性腎病血栓栓塞與抗凝第35頁36低分子肝素膜性腎病血栓栓塞與抗凝第36頁新型抗凝藥品IIa因子及抑制劑水蛭素類阿加曲班達比加群Xa因子及其抑制劑磺達肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班膜性腎病血栓栓塞與抗凝第37頁直接IIa抑制劑達比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原阿加曲班Argatroban膜性腎病血栓栓塞與抗凝第38頁阿加曲班可逆凝血酶直接抑制劑靜脈注射肝臟

14、代謝適合用于腎功效不全和肝素誘導血小板降低癥膜性腎病血栓栓塞與抗凝第39頁達比加群與依諾肝素相比預防VTE療效及安全性均相同依諾肝素方案達比加群(220 mg)(95% CI)總VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Thromb Haemost ;101:7785. 膜性腎病血栓栓塞與抗凝第40頁Xa因子理想作用靶點Xa因子抑制劑只是降低凝血酶（IIa因子）產生，而不會影響已經生成凝血酶，所以不會影響初級止血功效。一分子Xa因子會催化產生1000分子凝血

15、酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶含有更強抗凝作用。Xa因子抑制劑有更寬治療窗,直接Xa抑制劑更易控制在適當劑量范圍內。膜性腎病血栓栓塞與抗凝第41頁磺達肝癸鈉抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原 纖維蛋白XIIaVIIa戊糖組織因子抗凝血酶III內源性凝血路徑膜性腎病血栓栓塞與抗凝第42頁普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性磺達肝癸鈉分子量1728d只有抗Xa活性磺達肝癸鈉作用機制示意圖膜性腎病血栓栓塞與抗凝第43頁磺達肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 僅抑制游離Xa因子皮下注射,無需

16、進行凝血功效監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達肝癸鈉預防骨科大手術后VTE療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當可能增加出血風險在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 . Drugs ;64(14):1575-1596.膜性腎病血栓栓塞與抗凝第44頁利伐沙班 特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離、纖維蛋白結合Xa因子以及凝血酶原酶復合物Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Xa因子與利伐沙班復合物膜性腎病血栓栓塞與抗凝第45頁XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班直接Xa因子抑制劑利伐沙班Rivaroxaba

17、n膜性腎病血栓栓塞與抗凝第46頁治療研究膜性腎病血栓栓塞與抗凝第47頁研究方案膜性腎病血栓栓塞與抗凝第48頁結果膜性腎病血栓栓塞與抗凝第49頁研究方案膜性腎病血栓栓塞與抗凝第50頁結果膜性腎病血栓栓塞與抗凝第51頁結論急性DVT治療研究：利伐沙班療效不低于依諾肝素華法令繼續(xù)治療研究：利伐沙班顯著優(yōu)于撫慰劑利伐沙班為靜脈血栓形成短期和連續(xù)治療提供了一個簡便單一藥品治療方法， 并可能改進抗凝治療獲益/風險比膜性腎病血栓栓塞與抗凝第52頁無需注射，口服不受食物影響無需常規(guī)凝血功效監(jiān)測起效快（給藥2-4小時血藥濃度達峰） 特點利伐沙班無需調整劑量10mg，一日一次生物利用度高（10mg, 80-100

18、%)預防TKR或THR術后VTE療效顯著優(yōu)于依諾肝素安全性與依諾肝素相當膜性腎病血栓栓塞與抗凝第53頁理想抗凝藥品特點口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥品相互作用小膜性腎病血栓栓塞與抗凝第54頁抗凝治療膜性腎病血栓栓塞與抗凝第55頁膜性腎病預防性抗凝治療方案：LMWH /Q24h，使用37天后，改用華法令繼續(xù)維持治療華法令療程：36個月，或更長用藥期間監(jiān)測PT，要求延長1.52倍. INR1.5-2.0.利伐沙班?膜性腎病血栓栓塞與抗凝第56頁膜性腎病合并血栓栓塞癥抗凝治療方案：LMWH /Q12h，連續(xù)使用30天，或改用華法令繼續(xù)維持治療華法令療程：36個月或長達1年。用藥期間監(jiān)測PT，要求