肝纖維化診治進(jìn)展

1、肝纖維化診治進(jìn)展肝纖維化診治進(jìn)展第1頁概念肝纖維化可作為病名，但主要是組織病理學(xué)概念。肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成份增生與降解失衡，造成纖維結(jié)締組織異常沉積，進(jìn)而造成肝臟結(jié)構(gòu)和（或）功效異常病理改變。是機(jī)體對(duì)慢性損傷修復(fù)反應(yīng)，是一個(gè)主動(dòng)性基質(zhì)增生病理過程，是針對(duì)任何病因所致慢性肝臟炎癥時(shí)可逆損傷-修復(fù)應(yīng)答。 “創(chuàng)傷愈合整合反應(yīng)”肝纖維化診治進(jìn)展第2頁肝小葉結(jié)構(gòu)圖肝動(dòng)脈分支門靜脈分支解剖基礎(chǔ)肝纖維化診治進(jìn)展第3頁肝細(xì)胞板及肝血竇結(jié)構(gòu)平面圖Kuffer cell 枯否細(xì)胞星狀細(xì)胞狄氏隙肝細(xì)胞微絨毛內(nèi)皮細(xì)胞解剖基礎(chǔ)hepatic sinusoid肝（血）竇肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞包含肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（

2、HSCs）及枯否細(xì)胞（KCs）。肝血竇內(nèi)部為內(nèi)皮細(xì)胞，與肝細(xì)胞之間有小孔及Disse相隔，而HSCs則在Disse中。肝血竇腔內(nèi)有枯否細(xì)胞，含有吞噬功效。相鄰兩肝細(xì)胞之間有膽小管。肝纖維化診治進(jìn)展第4頁解剖基礎(chǔ)HSC活化 正常肝細(xì)胞板及肝竇 受損肝細(xì)胞板及肝竇肝纖維化診治進(jìn)展第5頁發(fā)病機(jī)制1、肝星狀細(xì)胞（HSC）活化（關(guān)鍵步驟）Henderson NC. Iredale JP.Standing down the guard:stellate cells leave quietly. Gastroenterology, , 143:890-892 張夢(mèng)然,成軍. 肝纖維化研究進(jìn)展. 國際消化病雜

3、志 . 34. 6肝纖維化診治進(jìn)展第6頁發(fā)病機(jī)制 2、免疫調(diào)控Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-456 (Volume publication date February )肝纖維化診治進(jìn)展第7頁發(fā)病機(jī)制肝纖維化過程中細(xì)胞因子通路3、參加肝纖維化細(xì)胞因子Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathoge

4、nesis of Liver FibrosisAnnual Review of Pathology: Mechanisms of DiseaseVol. 6: 425-456 (Volume publication date February )肝纖維化診治進(jìn)展第8頁發(fā)病機(jī)制4、血管活性調(diào)整物 在肝受損過程中，HSC能夠上調(diào)肝內(nèi)部血流。 體內(nèi)外試驗(yàn)表明，在各種血管活性調(diào)整物質(zhì)作用下（內(nèi)皮素等），HSC能夠收縮，而且由HSC收縮產(chǎn)生實(shí)際作用力能夠壓縮狄氏隙，進(jìn)而增加肝內(nèi)血流阻力。肝纖維化診治進(jìn)展第9頁診療關(guān)鍵點(diǎn)慢性肝病病史乙肝、丙肝、酒肝、血吸蟲感染、脂肪肝、藥肝、膽汁淤積、自身免疫性肝病等臨床

5、表現(xiàn)無特異性 差異很大實(shí)驗(yàn)室檢查血清肝纖維化標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)分指標(biāo)影像學(xué)檢查超聲、Fibroscan、MRI等組織病理學(xué)檢查蘇木精伊紅、Masson三色染色和（或）網(wǎng)狀纖維染色危險(xiǎn)因素長期大量飲酒，病人病程較長，年齡較大，肥胖，胰島素抵抗，肝細(xì)胞脂肪變性，HIV感染與使用免疫抑制藥等。肝纖維化診治進(jìn)展第10頁血清學(xué)指標(biāo)反應(yīng)ECM增生指標(biāo)反應(yīng)ECM降解指標(biāo)聯(lián)合評(píng)分指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）FIB-4指數(shù)（）型膠原（C） 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）APRI評(píng)分（）層黏蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns 指數(shù)（）血清型前膠原（PC）FibroTest 指數(shù)（）肝

6、纖維化診治進(jìn)展第11頁FIB-4指數(shù)1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2級(jí)3級(jí)注意：需要在未服降酶藥情況下計(jì)算FIB-4指數(shù)。肝纖維化診治進(jìn)展第12頁APRI評(píng)分APRI是美國Wai等于年提出用于慢性HCV患者肝纖維化無創(chuàng)診療模型。以后發(fā)覺，它對(duì)HBV感染者也含有很好準(zhǔn)確性。假如APRI評(píng)分2，則預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。肝纖維化診治進(jìn)展第13頁Forns指數(shù)Forns 指數(shù)是西班牙Forns等于年提出包含年紀(jì)、GGT、TCH和PLT等4個(gè)指標(biāo)肝纖維化無創(chuàng)診療模型。Forns指數(shù)=7.811-3.131lnPLT（109/L）+0.781logeGGT（U/L)+3.4

7、67ln年紀(jì)（歲)-0.014Tch（mmol/L)對(duì)預(yù)測(cè)有沒有顯著肝纖維化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）確定了2個(gè)臨界值：4.2和6.9。肝纖維化診治進(jìn)展第14頁影像學(xué)檢驗(yàn)1、超聲檢驗(yàn)特點(diǎn)： 最常見。 僅能做定性診療。經(jīng)過超聲直接觀察肝結(jié)構(gòu)及血流，直接判斷肝纖維化程度。經(jīng)過超聲觀察膽囊、脾及血流動(dòng)力學(xué)改變，輔助肝纖維化診療。肝纖維化診治進(jìn)展第15頁影像學(xué)檢驗(yàn)2、基于肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）肝切變彈性探測(cè)儀（Fibroscan） 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診療肝纖維化教授意見 年 中華肝臟病雜志肝纖維化診治進(jìn)展第16頁瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診療肝纖維化教授意見1TE 操作者應(yīng)接受相關(guān)規(guī)

8、范培訓(xùn)，且操作人員應(yīng)相對(duì)固定，不宜頻繁更換，以確保檢測(cè)結(jié)果可靠性。2TE 操作時(shí)，首先選擇M 型探頭檢測(cè)，對(duì)于無法取得可靠TE 檢測(cè)的超重或肥胖患者，可選擇XL 型探頭進(jìn)行檢測(cè):對(duì)肋間隙狹窄或未成年人，可選擇S 型探頭檢測(cè)。3檢測(cè)結(jié)果需滿足以下所有條件方可判斷為有效檢測(cè):至少成功檢測(cè)10 次、檢測(cè)成功率高于60%、檢測(cè)值四分位差距與中位值比值應(yīng)0.3 。 肝纖維化診治進(jìn)展第17頁瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診療肝纖維化教授意見4TE 應(yīng)空腹或餐后2h 檢測(cè)，需參照ALT、膽紅素水平作分層診斷，并排除肝外膽汁淤積、心力衰竭可能。 5LSM （肝臟硬度值）正常參考值范圍為：2.8-7.4kPa 。肝纖維化診治

9、進(jìn)展第18頁瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診療肝纖維化教授意見6膽紅素異常者：LSM 29.2 kPa 診斷肝硬化，LSM 17.0 kPa 診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM 9. 1 kPa 排除肝硬化可能,LSM 7.8 kPa 排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM 無法確定肝纖維化分期者待膽紅素正常后再次TE 檢查，應(yīng)用正常膽紅素界值診斷。 7膽紅素正常者：LSM 17.5 kPa 診斷肝硬化，：LSM 12.4 kPa (ALT 2 x 正常值上限時(shí)為10.6 kPa)診斷進(jìn)展性肝纖維化；LSM 10.6 kPa 排除肝硬化可能；LSM 9.4kPa 診斷顯著肝纖維化；LSM 7.4 kPa 排除進(jìn)展性肝纖維化；

10、LSM 7.4 9.4 kPa 患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織、檢查8轉(zhuǎn)氨酶正常者：LSM 12.0 kPa 診斷肝硬化，LSM 9.0 kPa 診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM 9. 0 kPa 排除肝硬化， LSM 6.0kPa 排除進(jìn)展性肝纖維化， LSM 6.0 9. 0 kPa 者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。6、7、8慢性乙型病毒性肝炎診療界值肝纖維化診治進(jìn)展第19頁瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診療肝纖維化教授意見9LSM 14.6 kPa 診斷肝硬化，LSM 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM 9.3kPa 診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM 7.3 kPa 排除進(jìn)展性肝纖維化；

11、LSM 7.3 kPa 可診斷顯著肝纖維化。10LSM 9.8 kPa 者考慮進(jìn)展性肝纖維化而應(yīng)接受臨床干預(yù)，LSM 處于7.99.8kPa者需接受肝活組織檢查明確肝纖維化狀態(tài); LSM 7.9 kPa者接受定期LSM 監(jiān)測(cè)及減體質(zhì)量干預(yù)。11M 型探頭檢測(cè)失敗患者可考慮XL 型探頭檢測(cè)，診斷界值下調(diào)12 kPa。9慢性丙型病毒性肝炎界值 10、11非酒精性脂肪性肝病界值及提議肝纖維化診治進(jìn)展第20頁瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診療肝纖維化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性 脂肪肝ALT正常膽紅素正常膽紅素異常 肝硬化12.0 17.5 29.2 14.6 進(jìn)展性肝纖維化 9.012.012.417.517

12、.029.29.314.69.8 顯著性肝纖維化9.412.4待膽紅素正常后再判斷7.39.3活檢決定6.09.07.49.47.99.8定時(shí)隨訪6.07.47.9程度LSM kPa疾病肝纖維化診治進(jìn)展第21頁治療病因治療、抗炎保肝治療、中醫(yī)藥治療等仍是當(dāng)前抗纖維化治療主要策略。特異性抗纖維化治療（下調(diào)HSC活化、促進(jìn)HSC凋亡、增加細(xì)胞外基質(zhì)降解）藥品還處于研發(fā)階段。肝纖維化診治進(jìn)展第22頁治療一般治療清淡、富營養(yǎng)飲食作息規(guī)律心理疏導(dǎo)病因治療針對(duì)不同病因進(jìn)行相應(yīng)治療中醫(yī)藥治療扶正化瘀、安絡(luò)化纖、復(fù)方鱉甲軟肝片等保肝抗炎治療磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、水飛薊賓、干擾素、皮質(zhì)類固醇激素等肝纖維化診治

13、進(jìn)展第23頁治療針對(duì)HSC為靶標(biāo)治療策略新近究表明, 肝纖維化發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞自噬親密相關(guān), 這為肝纖維化治療提供了新思緒.Hidvegi等研究表明, 卡馬西平經(jīng)過細(xì)胞自噬方式促進(jìn)胰蛋白酶變異體降解, 降低肝纖維化發(fā)生。激活HSC病因復(fù)雜, 不論是病毒感染、免疫損傷, 還是毒物作用、淤膽刺激, 往往難以徹底或快速消除。經(jīng)過針對(duì)關(guān)鍵性信號(hào)靶點(diǎn)以控制HSC纖維化激活仍無實(shí)質(zhì)性突破。肝纖維化診治進(jìn)展第24頁治療臨床試驗(yàn)階段既往報(bào)道氯沙坦、羅格列酮、吡格列酮、奧貝膽酸、腺苷蛋氨酸、維生素E等對(duì)于非酒精性脂肪性肝炎治療有效, 他們深入用到了改進(jìn)肝纖維化臨床試驗(yàn)觀察。 F-351是一個(gè)非甾體類小分子抗纖維化藥品, 動(dòng)物試驗(yàn)顯示其能顯著降低肝纖維化, 當(dāng)前正在進(jìn)行b/期臨床試驗(yàn)。肝纖維化診治進(jìn)展第25頁P(yáng)PAR激動(dòng)劑ZYH-1、細(xì)胞凋亡信號(hào)Caspase廣譜抑制物IDN-6556、組織蛋白酶