氨基的保護(hù)及脫保護(hù)策略

1、氨基的保護(hù)及脫保護(hù)策略-060226經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作氨基的保護(hù)及脫保護(hù)策略編者：彭憲藥明康德新藥開發(fā)有限公司化學(xué)合成部藥明康德內(nèi)部保密資料經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作一氨基的保護(hù)及脫保護(hù)藥明康德新藥開發(fā)有限公司目 錄2.氨基的保護(hù)及脫保護(hù)概要2烷氧瓶基類2-1.羊氧瘦基(Cbz) 42-2.叔丁氧鍍基(Boc) 16 2-3.笏甲氧叛基(Fmoc) 28 2-4.烯丙氧戮基(Alloc) 34 2-5.三甲基硅乙氧鐐基(Teoc) 362-6.甲(或乙)氧戮基403.?；?3 3-2.對甲苯3-1.鄰苯二甲酰基（Pht）磺?；═os）49 33.三氟乙?；?3 4.(Tfa)烷基類4-1.

2、三苯甲基(Trt) 574-2. 2,4-二甲氧基葦基(Dmb) 63 4-3.對甲氧基節(jié)基(PMB) 654-4.葦基(Bn) 70藥明康德內(nèi)部保密資料Page 1 of 77經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作一氨基的保護(hù)及脫保護(hù)藥明康德新藥開發(fā)有限公司.氨基的保護(hù)及脫保護(hù)概要選擇一個氨基保護(hù)基時，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計的反應(yīng)過 程中會涉及的所有官能團。首先，要對所有的反應(yīng)官能團作出評估，確定哪些在所設(shè)定的 反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，并在充分考慮保護(hù)基的性質(zhì)的基礎(chǔ)上，選擇能和 反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。其次，當(dāng)幾個保護(hù)基需要同時被除去時，用相同的保護(hù)基 來保護(hù)不同的官能團

3、是非常有效（如節(jié)基可保護(hù)羥基為酸，保護(hù)接酸為酯，保護(hù)氨基為氨 基甲酸酯）。要選擇性去除保護(hù)基時，就只能采用不同種類的保護(hù)基（如一個Cbz保護(hù)的 氨基可氫解除去，但對另一個Boc保護(hù)的氨基則是穩(wěn)定的）。此外，還要從電子和立體的 因素去考慮對保護(hù)的生成和去除速率的影響（如鏤酸叔醇酯遠(yuǎn)比伯醇酯難以生成或除去）。 最后，如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團不再需要保護(hù)或使原 來在反應(yīng)中會起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計路線，看是否有可能應(yīng)用前體官 能團（如硝基，亞胺等）：或者設(shè)計出新的不需要保護(hù)基的合成路線。在合成反應(yīng)中，伯胺、仲氨、咪理、毗咯、口引珠和其他芳香氮雜環(huán)中的氨基往

4、往是需 要進(jìn)行保護(hù)的。已經(jīng)使用過的氨基保護(hù)基很多，但歸納起來，可以分為烷氧皴基、?；?烷基三大類。烷氧鍍基使用最多，因為W烷氧城基保護(hù)的氨基酸在接肽時不易發(fā)生消旋化。 伯胺、仲氨、咪畦、I此咯、口引噪和其他芳香氮氫都可以選擇合適的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。下表 列舉了幾種代表性的常用的氨基保護(hù)基。藥明康德內(nèi)部保密資料Page 2 of 77經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作一氨基的保護(hù)及脫保護(hù)藥明康德新藥開發(fā)有限公司幾種代表性的常用的氨基保護(hù)基結(jié)構(gòu)00X縮寫 應(yīng)用引入條件 脫去條件H2/Pd-C,供氫體/Pd-c, BBr3/CH2C12 or TFA, HBr/HOAc 等 3MHCl/EtOAc, HCl/Me

5、OH or diox, TosOH/THF-CH2C12, Me3SiI/CHC13orCH3CN 20%哌咤/DMF, 50%哌咤/CH2c12 等 Ni (C0)4/W/H20;Pd(PPh3)4/Bu3SnH; Cbz 伯胺、仲氨、咪噗、Cbz-Cl/Na2c03/CHC13 毗咯、叫味等 /H20 Boc20/Na0H/diox/H20X0 Boc 伯胺、仲氨、咪喋、0, Boc20/ /MeOH,毗咯、口引噪等 Boc20/Me4N0H/CH3CN伯胺、仲氨等 伯胺、仲氨、咪嚏、毗咯、時噪等伯胺、仲氨、咪 噗、毗咯、呼I噪等 Fmoc-Cl/NaHC03, /diox/H20 Alo

6、cl/Py XOOFmoc X00 Alloc 0C10TMS Teoc Teoc-Cl/堿/diox/H20 TBAF： TEAF XOOMe( or Et)一伯胺、仲氨、咪喋、 R0C0Cl/NaHC03,/dio毗咯、呻喙等x/H20鄰苯二甲酸肝/CHC13/70C ;鄰苯二甲酰亞胺- NC02Et/aq. Na2C03 HBr/HOAc; Me3SiI; K0H/H20/乙二酸 H2NNH2/EtOH, NaBH4/i-PrOH- H20 (6： 1) HBr/HOAc, 48%HBr/苯酚(cat) K2CO3/MeOH/H2O; NH3/MeOH; HCl/MeOH HCl/MeO

7、H, H2/Pd/EtOH, TFA/CH2C12 HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(OH)2/EtOH; TFA; CAN/ CH3CN HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(0H)2/EtOH; CC13CH20C0C1/CH3CN Page 3 of 77OXNOOXSOPht Tos伯胺0伯胺、仲氨、咪唾、毗咯、吧跺等伯胺、仲氨、咪哇、 毗咯、弓I咪等 伯胺、仲氨、咪嗖、毗咯、時噪等Tos-Cl/Et3N TFAA/Py;苯二甲酰亞胺- NC02CF3/CH2C12 Trt-Cl/Et3N XCF3 Tfa X MeOOMeXTrt Dmb 伯胺、仲氨、咪H坐、 A

8、rCH0/NaCXBH3/Me 毗咯、|味等 OH PMB-Br/ 伯胺、仲氨、咪噗、K2c03/CH3CN;PhCH I此 咯、哼|噪等 0/NaCNBH3/Me0H Bn-Br/Et3N or 伯胺、仲氨、咪嗖、K2C03/CH3CN;PhCH 毗咯、 。引噪等0/NaCNBH3/Me0H OMeX PMB X Bn藥明康德內(nèi)部保密資料經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作一氨基的保護(hù)及脫保護(hù)藥明康德新藥開發(fā)有限公司.烷氧銀基類保護(hù)基烷氧鎂基類保護(hù)基可用于氨基酸，以在肽合成中減少外消旋化的程度。外消旋化發(fā)生 在堿催化的N-保護(hù)的鐐基活化的氨基酸的偶聯(lián)反應(yīng)中，也發(fā)生在易由W?；Ｗo(hù)的氨基 酸形成的中間體惡理酮

9、中。要使外消旋化程度減到最小，需使用非極性溶劑、最弱的堿、低的反應(yīng)溫度，并使用 烷氧股基類保護(hù)的氨基酸是有效的。其中常用的有易通過酸性水解去保護(hù)的Boc基、由催 化氫解去保護(hù)的Cbz基、用堿經(jīng)B-消除去保護(hù)的Fmoc基和易由把催化異構(gòu)化去保護(hù)的 Alloc 基1不氧股基(Cbz)葦氧默基(Cbz)是1932年Bergmann發(fā)現(xiàn)的一個很老的氨基保護(hù)基，但一直到今天 還在應(yīng)用。其優(yōu)點在于：試劑的制備和保護(hù)基的導(dǎo)入都比較容易；+節(jié)氧鉞基氨基酸和肽易于結(jié)晶而且比較穩(wěn)定；羊氧?；被嵩诨罨瘯r不易消旋；能用多種溫和的方法選擇性 地脫去。2. 1.1節(jié)氧鍍基的導(dǎo)入不氧默基的導(dǎo)入，一般都是用Cbz-CL游

10、離氨基在用NaOH或NaHC03控制的堿性條 件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到N-節(jié)氧瓶基氨基化合物。a, B-二胺可用該試劑在 pH= 3. 5-4. 5稍有選擇性地被保護(hù)，其選擇性隨碳鏈地增長而減弱，如H2N(CH2)nNH2, n=2時71與被單保護(hù)；7時29%被單保護(hù)1。氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機溶 劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HC1。此外，Cbz-ONB (4- 02NC6H40C00Bn)等羊氧液基活化酯也可用來作為羊氧銀基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比 仲胺易被保護(hù)，但苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)2。RlHNCbz-ClR2BaseRlR2NCbzNH2R200CRlCbz-