溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題課件

1、溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題轉(zhuǎn) 籃 的 處 理 轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞，一般采用在陽光下觀察的方法。如有堵塞，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進行。轉(zhuǎn) 籃 的 處 理 轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙槳板法/加沉降藍的使用新版藥典規(guī)定： 只有品種項下明確注明，才可使用沉降藍或其他沉降裝置。 小杯法引入了“沉降裝置”！槳板法/加沉降藍的使用新版藥典規(guī)定： 只有品種項下明取樣位置的修訂 2019年版：距內(nèi)壁10mm的一個圓邊 2019年版：距內(nèi)壁10mm的一個圓內(nèi)任何一點 （可能是當(dāng)年引入溶出度時，英文誤翻所致）取樣位置的修訂 2019年版：距內(nèi)壁

2、10mm的一個圓邊微孔濾膜的修訂 不再規(guī)定孔徑 蓋因情況復(fù)雜，研究時自行確定即可 科學(xué)作法：研究時驗證采用何品牌、何孔徑后確定下來，今后一直沿用，不再更換！微孔濾膜的修訂 不再規(guī)定孔徑 蓋因情況復(fù)雜，研究時自 過濾時的損失 取樣過濾時，應(yīng)充分注意到有可能存在的損失。因為濾膜與主成分間存在著一個吸附飽和過程，這一過程是一絕對值的過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達到飽和、不再吸附。 過濾時的損失 取樣過濾時，應(yīng)充分注意到 判定吸附與否的方法可采用：(1) 取溶出液，分別過濾不同體積的初濾液后測定，觀察響應(yīng)值的變化情況，以知曉被測藥物與濾膜的吸附情況。(2) 取樣后一份不過濾，直接采用高速離心

3、，取上清液，與過濾掉一定體積后的另一份續(xù)濾液比較，觀察兩者間的測定數(shù)據(jù)是否存在顯著性差異。判定自動取樣溶出儀的固有濾膜是否存在吸附時，一般采用該法。(3) 對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾一定體積后，與原溶液進行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化情況。 判定吸附與否的方法可采用：(1) 取溶出液，分別過濾配制溶出介質(zhì)的試劑和試液 用到的無機鹽或有機溶劑（乙醇或異丙醇等），一般不會因為廠商的不同而產(chǎn)生顯著性差異。 水，有時會由于來源各異，pH值有所不同，從而導(dǎo)致測定結(jié)果的差異。（05年版藥典中水的pH值測定問題） 表面活性劑 十二烷基硫酸鈉（SDS）、吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，有時會因

4、生產(chǎn)廠商的不同測定結(jié)果有所差異。配制溶出介質(zhì)的試劑和試液 用到的無機鹽或有機溶劑（乙醇或 儀 器 外圍水浴高度 槳板厚度 轉(zhuǎn)速影響 不大于30轉(zhuǎn)的低轉(zhuǎn)速、有時差異明顯 注意轉(zhuǎn)動時是否在溶出杯的正中央 若沒通過溶出度標準片的校正，問題在哪里？ 溶出儀校正與校正片的使用 溶出儀的機械參數(shù)（如轉(zhuǎn)速、槳桿轉(zhuǎn)動時振幅、槳桿距溶出杯圓心的偏離程度等），均可通過溶出儀生產(chǎn)廠家自行設(shè)計的某些儀器予以校正與核準，唯獨溶出杯的形狀目前尚未有任何儀器能對其進行測試與評估。理論上要求溶出杯內(nèi)部底部為一圓整半球形，但由于玻璃杯幾乎皆為人工燒制，且厚度不易燒制均一，故有時會出現(xiàn)杯與杯之間差異較大的情況。 溶出儀校正與校正

5、片的使用 溶出儀的機械參數(shù)側(cè)面觀察到的不規(guī)則溶出杯形狀側(cè)面觀察到的不規(guī)則溶出杯形狀俯視觀察到的不規(guī)則與規(guī)則溶出杯形狀俯視觀察到的不規(guī)則與規(guī)則溶出杯形狀 溶出儀校正與校正片的使用 如此，便導(dǎo)致溶出杯內(nèi)部底部形狀為一不規(guī)則半球形，轉(zhuǎn)動時形成“亂流”，有時導(dǎo)致對樣品本身溶出度評估的偏差、甚至錯誤！ 為此，美國藥典引入了校正片（當(dāng)然還包括槳桿與溶出杯間的匹配性）。 溶出儀校正與校正片的使用 如此，便導(dǎo)致溶 溶出儀校正與校正片的使用 知曉以上原理后，如追求理想化，則最好在校正、符合要求后，按校正時的位置，固定每個槳桿和溶出杯置于溶出儀的位置，以避免因不同位置所產(chǎn)生的偏差（置于溶出杯在今后試驗中的磨損，可

6、忽略）。 溶出儀校正與校正片的使用 知曉以上原理后，如紫外法測定時常出見的問題 輔料干擾 為快速測定溶出度試驗數(shù)據(jù)，普遍樂于接受便捷的紫外法測定。但其中一定要注意輔料的干擾。由于測定波長的不同，輔料干擾也不同，特別是在短波長處，更應(yīng)注意輔料的干擾。紫外法測定時常出見的問題 輔料干擾 為快速測定輔料干擾通過多次過濾可排除，但不現(xiàn)實！輔料干擾通過多次過濾可排除，但不現(xiàn)實！輔料干擾如不超過2%，可勉強接受。輔料干擾如不超過2%，可勉強接受。解 決 辦 法 雙波長吸收度差值法 導(dǎo)數(shù)光譜法 HPLC法（這是最準確、最實效的一種方法）解 決 辦 法 雙波長吸收度差值法 導(dǎo)數(shù)光譜法 膠囊殼的干擾 尤其在短波

7、長處的測定，膠囊殼的干擾更需要注意。（取6?？瞻啄z囊殼、同樣品試驗后各取5ml，混合均勻，以空白溶劑為測定空白，測定其吸收度值） 溶液穩(wěn)定性 詳細講述不同降解速度時的處置辦法！ 測定結(jié)果對溶出儀的耐受性 膠囊殼的干擾 尤其在短波長處的測定，膠囊殼 紫外吸收值過低-采用長距離小池；過高-采用短距離小池，提高工作效率。 對于難溶性藥物，配制對照品溶液時，直接采用溶出介質(zhì)無法全部溶解，可先采用甲醇/乙醇溶解后，再用溶出介質(zhì)稀釋辦法。 只要最終溶劑中甲醇/乙醇量不超過2.0%，則無需驗證；若超出，需驗證（講述驗證方法） 紫外吸收值過低-采用長距離小池；過高-采用短距離小池，活學(xué)活用之處（解讀藥典） 溶

8、出介質(zhì)的脫氣 脫氣對轉(zhuǎn)籃法影響有時會較為顯著；對槳板法不大。故沒有必要為小概率事件，每次進行脫氣。 采用抽濾的脫氣方法（類似于過濾流動性）是最為簡便易行的。 實際量取體積與規(guī)定體積偏差不應(yīng)超過1% 是否有必要采用容量瓶？量筒足矣！活學(xué)活用之處（解讀藥典） 溶出介質(zhì)的脫氣 脫氣對轉(zhuǎn) 注意供試品表面上不要有氣泡 實在難以做到、也決不能樣品置入后施加外力。 至規(guī)定時間（實際取樣時間與規(guī)定時間差異不超過2%） 提前半分鐘開始取樣，便可從容不迫。 類似于三份樣品測定有關(guān)物質(zhì)，配制一份自身對照溶液（取樣品量最少的那份稀釋）的情況?；顚W(xué)活用之處（解讀藥典） 注意供試品表面上不要有氣泡 實在難以做到、也決不 自取樣至濾過應(yīng)在30秒內(nèi)完成 提前一分鐘取樣，便可從容不迫。 （溶出度數(shù)據(jù)是增函數(shù)、而非減函數(shù)） 槳板法：先投樣、后轉(zhuǎn)動 按規(guī)定操作。若發(fā)現(xiàn)與 “