《基于溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃原料》團體標準-編制說明

1、基于溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃原料團體標準編制說明1 工作簡況1.1 任務(wù)來源本標準的制定任務(wù)來源于中國生物材料學會2021年度第I批團體標準立項項目。由科技部重點研發(fā)計劃項目：基于微環(huán)境定向調(diào)控可抑制骨與皮膚腫瘤復發(fā)的生物活性材料研制（編號：2021YFC2400500）和納米生物活性玻璃新型骨重建材料及產(chǎn)品研發(fā)（編號：2018YFC1106300）；國家自然科學基金聯(lián)合重點項目：生物打印多級仿生骨修復體及微營養(yǎng)通道構(gòu)建（編號：U2001221）；國家自然科學基金國際(地區(qū))合作與交流項目：硼硅酸鹽生物活性玻璃介導骨再生微環(huán)境及其抑制骨腫瘤機制研究（編號：32161160327）

2、。1.2 起草工作組單位本標準起草單位：同濟大學，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院，大博醫(yī)療科技股份有限公司，深圳市中科海世御生物科技有限公司。本標準主要起草人：王德平、潘浩波、崔旭、曾達。1.3 主要工作過程和團體標準主要起草人及其所做工作在確定標準制定任務(wù)后，標準起草單位立刻依照國家有關(guān)規(guī)定及中國生物材料學會團體標準管理辦法，根據(jù)相關(guān)要求及進度安排組織實施。在標準草案編制工作過程中，標準制定工作組通過大量文獻查閱，參考了相關(guān)國家標準、行業(yè)標準，以對實驗室制備和市售的溶膠-凝膠法生物活性玻璃原料進行各項主要技術(shù)指標檢測和試驗方法驗證為依據(jù)，并在與本團體標準有關(guān)的科研、生產(chǎn)、使用、管理單位進行充分

3、溝通的基礎(chǔ)上，起草制定了本團體標準。2 確定學會團體標準主要技術(shù)內(nèi)容（如技術(shù)指標、參數(shù)等）2.1 本標準編制原則堅持適用性和有效性為準則，標準的編制不低于目前國內(nèi)相關(guān)行業(yè)標準規(guī)定的限量指標，嚴格遵循GB/T 1.1-2020的要求進行編制，并且結(jié)合當前行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與特點，提高標準貫徹實施的實用性和可操作性。2.2 本標準主要內(nèi)容本標準技術(shù)內(nèi)容主要涉及溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃原料的技術(shù)要求、試驗方法、檢驗規(guī)則及標志、包裝、運輸和貯存等要求。本標準4.2規(guī)定了溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃應(yīng)B2O3-SiO2-P2O5-CaO四元體系為主，其中B2O3含量應(yīng)控制在10-80 mol

4、%，SiO2含量應(yīng)控制在10-80 mol%，P2O5含量應(yīng)控制在0-10 mol%，CaO含量應(yīng)控制在5-40 mol%。在此基礎(chǔ)上可以添加其他元素以改善材料的理化及生物學性能，如添加：Na（不超過5 mol%），Sr（不超過10.0 mol%），Cu（不超過10.0 mol%），Zn（不超過10.0 mol%）等，但也不僅僅局限于上述Na、Sr、Cu和Zn等。本標準4.3規(guī)定了X射線衍射圖譜以彌散性較強的衍射峰為主：結(jié)合溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃原料的研究基礎(chǔ)，參考現(xiàn)行國標和行標，規(guī)定了應(yīng)按照JY/T 0587-2020 轉(zhuǎn)靶多晶體X射線衍射方法通則規(guī)定的實驗方法對溶膠-凝膠法生物活

5、性玻璃原料進行表征與分析。本標準4.4規(guī)定了溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃的比表面積：利用BET法測試溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃的比表面積，其值應(yīng)控制在50-300 m2/g范圍。本標準4.5規(guī)定了紅外吸收光譜特征峰：在X射線衍射圖譜的基礎(chǔ)上，增加了對紅外吸收光譜特征峰的界定，以佐證溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃原料物相的表征。本標準4.6規(guī)定了重金屬含量限值：為保證溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃原料的生物安全性，應(yīng)嚴格按照規(guī)定控制重金屬元素的殘留。本標準4.7對溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃的生物活性給出判斷方法：規(guī)定應(yīng)按照硼硅酸鹽生物活性玻璃原料的體外礦化方法對原

6、料的生物活性進行判斷，48小時內(nèi)應(yīng)在材料表面有碳酸羥基磷灰石生成，隨著時間的延長，材料表面礦化形成的碳酸羥基磷灰石生成量逐漸增多。2.3 本標準制定參考的主要依據(jù)標準制定中參考引用了GB/T 6682-2008分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法、JY/T 0584-2020掃描電子顯微鏡分析方法通則、JY/T 0587-2020轉(zhuǎn)靶多晶體X射線衍射方法通則、GB/T 19587-2017氣體吸附BET法測定固態(tài)物質(zhì)比表面積、GB/T 6040-2019紅外光譜分析方法通則、中華人民共和國藥典2020版四部通則、GB/T 2828.1-2012計數(shù)抽樣檢驗程序第1部分：按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批

7、檢驗抽樣計劃等相關(guān)國家或行業(yè)標準。3 主要實驗（驗證）的分析、綜述報告，技術(shù)經(jīng)濟論證，預(yù)期經(jīng)濟效果3.1 主要結(jié)果分析對溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃原料技術(shù)要求進行了規(guī)范和量化，由于本標準的測試檢驗方法采用了GB/T 6682-2008、JY/T 0584-2020、JY/T 0587-2020、GB/T 19587-2017、GB/T 6040-2019和GB/T 2828.1-2012等國家標準及中華人民共和國藥典和相關(guān)行業(yè)標準的規(guī)定，因此，對測試檢驗方法可不再進行驗證。溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃原料的主要驗證試驗包括原料外觀、化學組成、晶相、比表面積、紅外特征峰、重金屬含量及生

8、物活性。所用的主要檢測手段有X射線衍射分析、紅外光譜分析、BET比表面積檢測法及體外礦化實驗等。溶膠-凝膠法硼硅酸鹽生物活性玻璃原料外觀上為白色、無臭、無味的非晶態(tài)無機顆?；蚍勰?，組成應(yīng)以B2O3-SiO2-P2O5-CaO四元體系為主，在此基礎(chǔ)上可以添加少量其他元素以改善材料的理化及生物學性能，如添加：Mg，Sr，Cu，B，F(xiàn)，K，Al等。X射線衍射譜應(yīng)以彌散性較強的衍射峰為主，峰寬較寬，具有無定形態(tài)無機材料的典型特征。紅外吸收光譜應(yīng)該在540440 cm-1有特征性Si-O-Si彎曲振動吸收峰，800600 cm-1處有B-O彎曲振動吸收峰，1100-900 cm-1處有P-O、B-O、S

9、i-O的伸縮振動吸收峰。此外，可以在1260-1050 cm-1處有C-O伸縮振動吸收峰，或在16001300 cm-1處有BO3三角體的不對稱伸縮振動吸收峰。當硼硅酸鹽生物活性玻璃在體外礦化液中浸泡一定時間后，材料樣品的FTIR光譜將發(fā)生一定的變化，其中以代表P-O彎曲振動的610-600和560-550 cm-1處的雙振動吸收峰出現(xiàn)最具有標志性。隨著浸泡時間增加，HCA層厚度逐漸增大，此雙峰高度也逐漸增加。同時代表Si-O彎曲振動的540-440 cm-1處的反射峰高度下降，表示原始的材料表面被HCA所覆蓋。這些標志性特征峰高度的變化可以作為判斷材料生物活性的基本數(shù)據(jù)。重金屬含量（以g/g

10、表示）要求：砷（As）3 g/g，鎘（Cd）5 g/g，汞（Hg）5 g/g，鉛（Pb）30 g/g，重金屬總含量（以Pb計）50 g/g。3.2. 綜述報告隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展和人們對健康要求的不斷增高，生物醫(yī)用材料逐漸被賦予了更高的要求。人們不僅希望其具備足夠的安全性、良好的功能性及對相關(guān)疾病的治療能力，甚至希望實現(xiàn)材料微環(huán)境與組織再生微環(huán)境的相互匹配。因此，研發(fā)具有主動調(diào)控及干預(yù)病理微環(huán)境的再生材料是下一代組織再生修復的臨床迫切需求，通過新理論、新概念、新方法是實現(xiàn)生物醫(yī)用材料跨越式發(fā)展的必然。上世紀末美國密蘇里大學Day院士和Rahaman教授嘗試設(shè)計新型玻璃組成，融合了硼和硅元素，開發(fā)

11、了硼/氧和硅/氧雙網(wǎng)絡(luò)玻璃結(jié)構(gòu)，通過雙網(wǎng)絡(luò)組成配比可有效調(diào)控材料降解速率，實現(xiàn)多組成離子摻雜和功能調(diào)控。近期國內(nèi)相關(guān)研究團隊針對硼展開了生物學機制研究，發(fā)現(xiàn)硼是細胞代謝重要營養(yǎng)元素，可促進細胞早期活化，通過抑制FOXO信號通路，實現(xiàn)細胞抗凋亡，這對材料植入體內(nèi)初期細胞抗氧化應(yīng)激至關(guān)重要。進而，通過合理組成設(shè)計，可以形成理想的堿性微環(huán)境，調(diào)控成骨相關(guān)細胞活性，促進了干細胞成骨分化和血管形成，材料降解與再生適配，滿足臨床對新型功能材料的需求。產(chǎn)業(yè)方面，目前全球玻璃行業(yè)發(fā)展迅猛，我國的福耀玻璃在行業(yè)內(nèi)獨樹一幟，然而圍繞高端生物醫(yī)學應(yīng)用，國內(nèi)傳統(tǒng)玻璃企業(yè)尚缺乏認識，相關(guān)產(chǎn)品在國內(nèi)銷售少，產(chǎn)業(yè)認知度不高

12、，尚無成型的產(chǎn)業(yè)規(guī)模。而國外企業(yè)近年來在高端醫(yī)學產(chǎn)品布局具有高度前瞻性。以康寧、Mo-Sci等一批生物活性玻璃龍頭企業(yè)壟斷了生物活性玻璃行業(yè)發(fā)展。雖然生物活性玻璃供給量針對傳統(tǒng)玻璃和特種玻璃來講屬于小眾產(chǎn)業(yè)，但是產(chǎn)品精度及批次穩(wěn)定性要求極高，經(jīng)濟效益可觀。以Mo-Sci為例，由美國密蘇里大學Day院士創(chuàng)建，是美國中部一家不起眼的家族性小企業(yè)，員工人數(shù)100人不到，但是成為全球硼硅酸鹽最大生產(chǎn)基地，是當?shù)厥浊恢傅母咝录夹g(shù)企業(yè)，是當?shù)丶{稅大戶，超過很多有影響力的企業(yè)。所生產(chǎn)的硼硅酸鹽纖維為糖尿病足病人提供了修復材料，遠銷歐美，而在中國尚無一家企業(yè)能認識到生物活性玻璃所帶來的巨大經(jīng)濟效應(yīng)，不僅為創(chuàng)

13、面，同時為骨組織修復可提供重要的醫(yī)用原材料。且近年來生物活性玻璃已列入國家食藥總局醫(yī)療器械原材料目錄，因此，硼硅酸鹽生物活性玻璃的發(fā)展將在新產(chǎn)品體系開發(fā)中得到巨大的生機！然而，目前硼硅酸鹽生物活性玻璃在國內(nèi)尚未建立起相關(guān)原料和產(chǎn)品標準體系，對產(chǎn)業(yè)研究仍然集中在高校和科研院所。為促進其產(chǎn)業(yè)發(fā)展，建立基于溶膠凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃相關(guān)標準，對其原料/產(chǎn)品的要求和測試技術(shù)進行規(guī)定，亟待必行。4 經(jīng)濟效果目前基于溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃在國內(nèi)尚未建立起相關(guān)原料和產(chǎn)品標準體系，對產(chǎn)業(yè)研究仍然集中在高校和科研院所。為促進其產(chǎn)業(yè)發(fā)展，本標準擬建立溶膠-凝膠法制備的硼硅酸鹽生物活性玻璃相關(guān)標準，對其原料/產(chǎn)品的要求和測試技術(shù)進行規(guī)定。而基于近年來生物活性玻璃已列入國家食藥總局醫(yī)療器械原材料目錄，因此，溶膠-凝膠法的硼硅酸鹽生物活性玻璃的發(fā)展將在新產(chǎn)品體系開發(fā)中得到巨大的生機！5 采用國際標準的程度及水平的簡要說明下列標準所包含的條文，通過在本標準中引用而成為本標準的條文。（1）GB/T 2828.1-2012 計數(shù)抽樣檢驗程序 第1部分：按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗抽樣計劃（2）GB/T 6040-2019 紅外光譜分析方法通則（3）GB/T 6682-2008 分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法（4）JY/T 0