EGFR-TKI全程管理課件

1、NSCLC患者治療全程管理EM-CN-100171 1/36目 錄CONTENTSEGFRALK 晚期NSCLC現(xiàn)實狀況驅(qū)動基因陽性NSCLC治療2/36肺癌，離每個人最近腫瘤Wanqing Chen, et al. CA CANCER J CLIN ;66:115132.；Allemani C, et al. Lancet. Jan 30. pii: S0140-6736(17)33326-3.肺癌患者死亡率居常見腫瘤首位，雖有下降趨勢，但依然較高EGFR，表皮生長因子受體；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；PFS，無進(jìn)展生存期；。肺癌發(fā)病率第一名！3/36.Dragani TA, et al. B

2、MC Med. Jul 28;14(1):110. 更多項選擇擇，更高要求厄洛替尼貝伐珠單抗培美曲塞克唑替尼阿法替尼色瑞替尼雷莫蘆單抗奧希替尼AlectinibNivolumabPembrolizumabNecitumumabBrigatinibCrizotinib(ROS1)AtezolizumabFDA同意晚期肺癌治療4/36晚期NSCLC整體治療策略當(dāng)前主要依據(jù)患者驅(qū)動基因來進(jìn)行治療方案選擇，靶向、化療以及免疫不一樣患者中各有分工。1st line2st line3st lineEGFR M+TKIsAfatinibErlortinibGefitinibOsimertinibT790MC

3、hemo DPembro/Nivo/AtezoOsimertinibTKIsALK M+AlectinibCrizotinibCeritinib2nd TKIEGFR-,AKL-,ROS1-PD-L1+(50%)Other non-s-NSCLCPembroBev or PemChemo DChemo D一線維持Chemo S Pembro/Nivo/AtezoChemo S Chemo DPembro/Nivo/AtezoChemo S Pembro/Nivo/Atezo-+Ceritinib(if not previously given) AlectinibFor brain MNCCN

4、 Guidelines V 2.,NSCLC.5/36目 錄CONTENTSEGFRALK 晚期NSCLC現(xiàn)實狀況驅(qū)動基因陽性NSCLC治療6/36吉非替尼厄洛替尼阿法替尼化療PFS(月)EGFR-TKI治療EGFR+NSCLC患者PFS靶向治療開創(chuàng)了驅(qū)動基因陽性NSCLC治療新時代Gou LY,et al. Lung Cancer (Auckl). Feb 12;5:1-9. Zer A , et al. J Thorac Oncol. Mar;11(3):312-23.Sequist LV, et al. J Clin Oncol.;31(27):3327-34. Chen G, et a

5、l. Ann Oncol ;24:161522; Gefitinib Summary of Product Characteristics ; Han JY, et al. J Clin Oncol.;30:11228; Maemondo M, et al. N Engl J Med.;362:23808; Mok T, et al. N Engl J Med.; 361:94757; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.;11:1218; Rosell R, et al.Lancet Oncol.;13:23946; Sequist LV, et al. J C

6、lin Oncol.;31:332734;Wu YL, et al. Lancet Oncol.;15:21322; Wu YL, et al. Ann Onc.; Ann Oncol.; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.; 8:73542.ALK-TKI治療ALK+NSCLC患者PFSPFS（月）靶向化療靶向化療7/36厄洛替尼吉非替尼*阿法替尼含鉑類化療PFS（月）奧希替尼不一樣TKI孰優(yōu)孰劣？9項臨床研究奠定了EGFR TKI為EGFR+NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位EURTAC ENSURE OPTIMAL WJTOG NEJ002 IPASS

7、 LL3 LL6 FLAURA EURTAC ENSURE OPTIMAL WJTOG NEJ002 IPASS LL3 LL6 * 對于僅含常見突變患者，未匯報PFS；EGFR，表皮生長因子受體；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；PFS，無進(jìn)展生存期；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。Chen G, et al. Ann Oncol ;24:161522; Gefitinib Summary of Product Characteristics ; Han JY, et al. J Clin Oncol.;30:11228; Maemondo M, et al. N Engl J Med.;362:2380

8、8; Mok T, et al. N Engl J Med.; 361:94757; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.;11:1218; Rosell R, et al. Lancet Oncol.;13:23946; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.;31:332734; Wu YL, et al. Lancet Oncol.;15:21322; Wu YL, et al. Ann Onc.; Ann Oncol.; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.; 8:73542.8/36臨床

9、試驗HR95% CIHR95% CI外顯子19Del外顯子21 L858RENSURE0.200.120.330.540.320.91EURTAC0.270.170.430.530.290.97NEJ0020.240.150.380.330.200.54OPTIMAL0.130.070.240.260.140.48WJTOG 34050.420.260.660.690.441.07LUX-Lung 30.280.180.440.730.461.16LUX-Lung 60.200.130.320.320.190.54匯總0.240.200.290.480.390.58TKI 化療TKI 化療Le

10、e CK, et al. J Clin Oncol ;33:195865. 不一樣TKI 對EGFR L858R/Del19突變PFS不一樣EGFR+ NSCLC中特定EGFR突變和臨床特征對各種 EGFR TKI 療效影響：一項薈萃分析CI，置信區(qū)間；EGFR，表皮生長因子受體；HR，風(fēng)險比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。9/36藥品研究風(fēng)險比 （95% CI）Del19風(fēng)險比 （95% CI）阿法替尼LUX-Lung 30.53 (0.360.79)1.30 (0.802.11)LUX-Lung 60.64 (0.440.94)1.22 (0.811.83)累計0.59 (0.450.77)1

11、.25 (0.911.71)厄洛替尼ENSURE0.79 (0.481.30)1.05 (0.601.84)EURTAC0.94 (0.571.54)1.00 (0.561.79)OPTIMAL1.52 (0.912.52)0.92 (0.551.54)累計1.04 (0.711.51)0.98 (0.721.35)吉非替尼IPASS0.86 (0.611.22)1.40 (0.912.15)NEJ0020.83 (0.521.34)0.82 (0.491.38)WJTOG34051.19 (0.652.18)1.11 (0.602.05)累計0.90 (0.701.17)1.11 (0.81

12、1.54)Kato T, et al. ISPOR ; PCN40.L858R0.011000.11100.011000.11100.011000.11100.011000.11101000.11100.011000.11100.01有利于化療有利于化療有利于化療有利于化療有利于化療有利于化療有利于阿法替尼有利于阿法替尼有利于厄洛替尼有利于厄洛替尼有利于吉非替尼有利于吉非替尼不一樣TKI對EGFR L858R/Del19突變OS不一樣CI，置信區(qū)間；EGFR，表皮生長因子受體；HR，風(fēng)險比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。10/36T790M（n=14）外顯子20插入（n=23）外顯子18-21多重

13、突變G719X（n=18）L861Q（n=16）S768I（n=8）緩解率（%）14.38.771.177.856.3100.0PFS（月）2.92.710.713.88.214.7OS（月）14.99.219.426.917.1NE注：患者可能會出現(xiàn)在一個以上分類中第3組（n=20）：外顯子20插入第2組（n=14）：T790M突變第1組(n=33)：外顯子18-21：G719、L861Q、S768I相對于基線最大改變（%）1201008060402002040608010005101520253035404550556065700510152025303540無進(jìn)展生存期（月）按最高%降幅

14、排列患者指數(shù)（降序）阿法替尼在攜帶不常見EGFR突變晚期NSCLC患者中臨床活性：LUX-Lung 2、3和6匯總分析Yang JC, et al. Lancet Oncol ;16:8308.阿法替尼可有效地治療不常見EGFR突變CI，置信區(qū)間；EGFR，表皮生長因子受體；HR，風(fēng)險比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。11/36一線頭對頭研究結(jié)果怎樣？GefitinibOR ErlotinibIcotinibErlotinibICOGEN All ComerCTONG0901WJOG 5108L All ComerARCHER1050DacomitinibLUX-Lung 7AfatinibARC

15、HER1009 All ComerFLAURAOsimertinib12/36p=0.00273%56%69%42%75%66%p=0.150p=0.003吉非替尼阿法替尼Corral J, et al. Abstract 93PD, ELCC .無進(jìn)展生存率（%）100806040200時間（月）036912151821242730332639424548511601421139467473426201310843000015913210582512115107553330000阿法替尼吉非替尼阿法替尼（n=160）吉非替尼（n=159）中位數(shù)，月11.010.9HR（95% CI）p值0.

16、74（0.57-0.95）0.0178*27%16%16%8%與一代TKI相比，阿法替尼顯著改進(jìn)ORR/PFS阿法替尼和吉非替尼作為EGFR+非小細(xì)胞肺癌患者一線治療比較LUX-Lung 7：一項2b期、開放、隨機(jī)對照試驗EGFR，表皮生長因子受體。13/36Long-term responders，長久有多長？14/36PFS （%）1.00.80.60.40.2時間 (月)036912151821242730333639424548LUX-Lung 3LUX-Lung 6Wu Y-L, et al. ESMO . Poster 1251P阿法替尼連續(xù)治療3年長久應(yīng)答率(PFS）LUX-Lu

17、ng 3和LUX-Lung 6研究中，分別有24例和24例患者接收阿法替尼治療3年，進(jìn)入事后分析15/36*Percentages are based on the total number of patients who received treatment with afatinib or gefitinib (LL7 only)13病人百分比治療連續(xù)時間阿法替尼吉非替尼21%n=4715% n=3410% n=2419%n=4613% n=3210% n=2328%n=4516% n=2512%n=1913%n=216% n=104% n=7Schuler M et al., , ELC

18、C #92PD20% 患者一線使用阿法替尼連續(xù)2年10% 患者一線使用阿法替尼連續(xù)3年16/36ARCHER 1050：達(dá)克替尼對比吉非替尼（不包含CNS轉(zhuǎn)移）ClinicalTrials gov: /ct2/show/NCT01774721; Mok T, et al; Abstract LBA9007.ASCO 年年會。攜帶EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌既往未接收過全身性晚期NSCLC治療無CNS轉(zhuǎn)移既往未接收過EGFR TKI或其它TKI治療ECOG PS 0、1達(dá)克替尼45 mg PO QD（N=227）吉非替尼250 mg PO QD（N=225）主要終點經(jīng)過盲態(tài)獨立評審PFS25

19、6例PFS事件PFS HR 0.667（50%）90%統(tǒng)計把握度單側(cè)=0.025mPFS：14.3個月對比9.5個月R 1:1（N=452）次要終點PFS（研究者評定）、ORR、DOR、TTF、OS、安全性、PRO分層原因人種（包含亞裔vs非亞裔）EGFR突變類型（外顯子19對比21）Daco（N=227）Gef（N=225）事件數(shù)量，n（%）136 (59.9%)179 (79.6%)中位PFS（95% CI）14.7 (11.1, 16.6)9.2 (9.1, 11.0)HR（95% CI）0.59 (0.47 - 0.74)p0.0001 ARCHER 1050：研究設(shè)計III期隨機(jī)開放

20、研究，在攜帶EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中對達(dá)克替尼一線治療進(jìn)行評價PFS：盲態(tài)獨立閱片（ITT人群）Dacomitinib225227042363024181260.00.20.40.60.81.0155154691063473720160000PFS概率月刪失PFS率30.6% vs 9.6%吉非替尼存在風(fēng)險患者數(shù)二代TKI療效優(yōu)于一代TKICI，可信區(qū)間；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DOR，緩解連續(xù)時間；ECOG PS，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)；EGFR，表皮生長因子受體；HR，風(fēng)險比；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；(m)PFS，中位無進(jìn)展生存期；PO，口服

21、；PRO，患者自評結(jié)果；QD，每日一次；TKI，酪氨酸激酶抑制劑；TTF，至治療失敗時間17/36Ramalingam S, et al. Abstract LBA2 ESMO .FLAURA研究中PFS三代TKI療效優(yōu)于一代TKI主要終點：PFS（研究者評定）27926223321017813971264027723919715210778371020距隨機(jī)分組時間（月）無進(jìn)展生存概率1.00.80.60.40.20.00369121518212427HR 0.46(95% CI 0.37, 0.57)P0.0001中位 PFS, 月(95% CI)18.9 (15.2, 21.4)10.2

22、 (3.6, 11.1)奧希替尼 厄洛替尼/吉非替尼奧希替尼厄洛替尼/吉非替尼存在風(fēng)險患者數(shù)數(shù)據(jù)截止日期年6月12日?？潭染€表示刪失數(shù)據(jù)?！皩τ诮y(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過OBrien規(guī)劃方法確定P值需小于0.0015。CI，置信區(qū)間；DCO，數(shù)據(jù)截??；HR，風(fēng)險比；NS，不含有統(tǒng)計學(xué)意義；PFS，無進(jìn)展生存期。18/36阿法替尼，160 N (%)吉非替尼，159 N (%)任何AE患者158 (98.8)159 (100.0)藥品相關(guān)性AE患者156 (97.5) 153 (96.2)造成劑量減量AE*67 (41.9)3 (1.9)*造成治療終止藥品相關(guān)性AE10 (6.3)10 (6.3)SAE7

23、1 (44.4) 59 (37.1)藥品相關(guān)SAEs17 (10.6)7 (4.4)藥品相關(guān)性致死性AE01 (0.6)*達(dá)可替尼，227N (%)吉非替尼，159 N (%)任何AE患者無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)藥品相關(guān)性AE患者無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)造成劑量減量AE*150(66.1)18(8.0)*造成治療終止藥品相關(guān)性AE22 (9.7)15 (6.7)SAE總發(fā)生率62 (27.3)50(22.3)治療相關(guān)SAE21(93) 10 (4.5)藥品相關(guān)性致死性AE2(0.9)1 (0.4)*安全性AE，任何原因*, n (%)SoC (n=277)任何AE273 (98)271 (98)級別3任何AE94 (

24、34)124 (45)造成死亡任何AE6 (2)10 (4)任何嚴(yán)重AE60 (22)70 (25)造成治療終止任何AE37 (13)49 (18)AE，可能因果相關(guān)#, n (%)任何AE253 (91)255 (92)級別3任何AE49 (18)78 (28)造成死亡任何AE01 (1)任何嚴(yán)重AE22 (8)23 (8)FLAURA安全性總結(jié)奧西奧希替尼 (n=279)LUX-Lung7安全性總結(jié)Archer1050安全性總結(jié)19/36晚期EGFR+ NSCLC患者最正確治療次序怎樣？Del19L858RUncommon or Dup mutation in exons 18-21Exo

25、n 20 Ins(exceptA763-Y764 insFQEA)1st lineErlotinibErlotinib for 20insFQEAChemo D BevClinical ttrialGefitinibGefitinib for 20insFQEAIcotinibAfatinibAfatinibDacomitinib?Osimertinib2nd lineOsimertinib for T790M + Chemo S BevChemo D Bev for T790M -3rd lineChemo S BevNCCN guide line V9，CSCO指南v1Dup: dupli

26、cation; D: doublet ; S: single agent20/36一代 vs 三代？一代EGFR TKIs奧希替尼8-11 months 10-12 monthsChemoT790M+16.5 months (FLAURA,亞洲人群)奧希替尼ChemoOS?Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. Jan 22;10:1758834017753338. Cho B-C et.al. ESMO Asia21/36Mok et al. NEJM ;376:629.一代EGFR TKI 取得性耐藥性T790M+ 標(biāo)準(zhǔn)治療奧希替尼 AURA-3 OS數(shù)據(jù)尚

27、不成熟PFS（月）ITT分析人群中位PFS（m, 95% CI）患者數(shù)10.1 (8.3-12.3)4.4 (4.2-5.6)279140奧希替尼卡鉑-培美曲塞疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險:0.3 (95% CI,0.23-0.41)P0.001奧希替尼卡鉑-培美曲塞月22/36一線使用奧希替尼FLAURA總生存期中期分析：OS數(shù)據(jù)尚不成熟DCO時556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度；奧希替尼 組58例死亡(21%)，SoC組83例死亡(30%)中位OSHR 0.63(95% CI 0.45,088)P=0.0068 奧希替尼 N=279未抵達(dá) SoC N=277未抵達(dá)0.000.20.40.

28、60.81.036912151821242730時間(月)在當(dāng)前成熟度下到達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異要求P4年CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。28/36最正確治療次序選擇一代EGFR TKIs奧希替尼8-11 months 10-12 monthsChemo1.3. 二代EGFR TKIs奧希替尼Chemo12-15 monthsT790M+T790M+2. 10 -12monthsHirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. Jan 22;10:1758834017753338. Cho B-C et.al. ESMO Asia16.5 months (F

29、LAURA,亞洲人群)奧希替尼Chemo29/36吉非替尼厄洛替尼阿法替尼化療PFS(月)EGFR-TKI治療EGFR+NSCLC患者PFS靶向治療開創(chuàng)了驅(qū)動基因陽性NSCLC治療新時代Gou LY,et al. Lung Cancer (Auckl). Feb 12;5:1-9. Zer A , et al. J Thorac Oncol. Mar;11(3):312-23.Sequist LV, et al. J Clin Oncol.;31(27):3327-34. Chen G, et al. Ann Oncol ;24:161522; Gefitinib Summary of Pro

30、duct Characteristics ; Han JY, et al. J Clin Oncol.;30:11228; Maemondo M, et al. N Engl J Med.;362:23808; Mok T, et al. N Engl J Med.; 361:94757; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.;11:1218; Rosell R, et al.Lancet Oncol.;13:23946; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.;31:332734;Wu YL, et al. Lancet Oncol.;

31、15:21322; Wu YL, et al. Ann Onc.; Ann Oncol.; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.; 8:73542.ALK-TKI治療ALK+NSCLC患者PFSPFS（月）30/36Solomon, et al.NEJM ;371:2167-77；Lu, et al. ASCO .；Soria JC, et al.Lancet.ALK-TKI主要臨床研究3個一線化療作對照3期研究顯示：與化療相比，克唑替尼或Ceritinib降低疾病進(jìn)展風(fēng)險相同，HR在0.5左右。與化療相比疾病進(jìn)展風(fēng)險降幅（%）PROFILE (一線)

32、克唑替尼化療HRORR74%45%0.45mPFS10.9月7.0月PROFILE 1029 (一線)克唑替尼化療HRORR88%46%0.40mPFS11.1月6.8月ASCEND 4 (一線)Ceritinib化療HRORR72.5%50%0.55mPFS16.6月8.1月31/36克唑替尼(n=151)Alectinib(n=152)PFS事件(%)6841中位PFS,月(95%CI)11.1(9.1-13.1)NR(17.7-NR)HR(95%CI); P值0.47(0.34-0.65); P0.0001Shaw A, et al. ASCO LBA 9008.02040608010013691215182124273011.1月PFS (%)月天克唑替尼 (n=151)Alectinib (n=152)NR02040608010013691215182124273010.4月PFS (%)月天克唑替尼 (n=151)Alectinib (