硝酸酯類藥物在心力衰竭中的應用-劉俊-培訓幻燈課件

1、硝酸酯類藥物在心力衰竭中的應用大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 劉 俊1768年英國皇家醫(yī)學院醫(yī)師William Heberder 首次描述了心絞痛的癥狀1847年合成炸藥-硝酸甘油1867年首次應用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛1879年William Murrell首次應用硝酸甘油治療心絞痛,論文發(fā)表在Lancet雜志1950年增加了用于預防心絞痛發(fā)作的適應癥6. 1970年開始用于新的適應癥：心力衰竭、心肌梗死 硝酸酯簡史7.1980年發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常抑制血管平滑肌增生 8.1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細胞水平的作用機理：硝酸酯是EDRF的

2、前體藥物硝酸酯所產(chǎn)生的NO能替代EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子9. 1999年在德國柏林舉行“硝酸酯120年”大會,紀念其臨床應用120周年 硝酸酯簡史鳥苷環(huán)化酶三磷酸鳥苷GTP環(huán)磷鳥苷cGMP硝酸酯制劑血管平滑肌特異性硝酸酯受體巰基-SH激活Ca2+進入細胞內(nèi)減少肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+增加細胞Ca2+內(nèi)流減少血管擴張機制NO硝酸酯的血液動力學效應 平滑肌細胞舒張 擴張血管降低前負荷降低后負荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力PCP / PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈 容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2 消耗O2 供PCP = Pulmonar

3、y capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure硝酸酯類藥物的劑型速效類硝酸甘油、硝酸甘油口腔噴霧劑、 消心痛口腔噴霧劑等中效類消心痛、5-單硝酸異山梨醇酯等(欣康)長效類硝酸甘油軟膏、貼片、皮膚噴霧劑 5-單硝酸異山梨醇酯緩釋制劑(欣康. 異樂定等) 常用硝酸酯類藥物硝酸甘油-GTN二硝酸異山梨醇酯（消心痛）-ISDN 異舒吉單硝酸異山梨醇酯-ISMN 欣康常規(guī)硝酸酯靜脈給藥的優(yōu)點避免肝臟首過代謝效應迅速達到治療量的血藥濃度便于臨床調(diào)整劑量易于維持恒定的血漿藥物水平輸注停止后作用在短時間內(nèi)消失硝酸酯劑量血管效應 基線靜脈(容量血管)動

4、脈(傳導血管)小動脈(阻力血管)硝酸酯劑量Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85 小劑量可擴張容量血管，靜脈回流減少、 左室舒張末壓下降 中等劑量可擴張傳輸動脈（如心外膜下 的冠狀動脈）； 大劑量可擴張阻力動脈，降低血壓 當冠狀動脈狹窄90%時，通過擴張側(cè) 支增加缺血區(qū)血流量； 硝酸酯劑量血管效應在心力衰竭中的應用-3A-HeFT: 美國黑人心衰試驗在ACEI/BB/利尿劑/洋地黃治療的基礎上 2001年Taylor等隨機、雙盲研究 入選1050例黑人晚期心力衰竭患者 使用藥物：肼

5、苯達嗪硝酸異山梨酯，安慰劑 隨訪3年：發(fā)現(xiàn)與單用標準療法者相比 結(jié)果：硝酸異山梨酯和肼苯達嗪聯(lián)用患者的 總死亡率降低了43% 心力衰竭首次住院率減少了33% 顯著改善了患者的生活質(zhì)量 由于兩組患者很快就顯示出非常顯著的差異 因而該研究被提前終止A-HeFT: 美國黑人心衰試驗BiDi(硝酸酯肼苯噠嗪) vs 安慰劑臨床事件 BiDi安慰劑 RRR p所有原因死亡 6.2% 10.2% 43% 0.01 心衰住院 16.4% 24.4% 33% 0.0012004年11月美國AHA年會(n=518 ) (n=532)靜脈滴注異舒吉4 mg/h對肺動脈舒張壓作用Unverdorben et al.

6、, Z Kardiol, 78 (Suppl. 2); 88-94, 1989Placebo4 mg i.v. ISDN4030201000422.524hours肺動脈舒張末壓 (mmHg) 異舒吉4mg/h滴注24h，持續(xù)穩(wěn)定降低肺動脈舒張壓嚴重左心衰靜脈滴注異舒吉的劑量效應關系：Gwilt DJ et al., Eur Heart J, 4, 712-7, 1983滴 注 Isoket 的 速 度(50-800 g/min)453525155 壓 力 (mmHg)403020100050100200400600800 平 均 肺 動 脈 壓 肺 動 脈 舒 張 壓 平 均 右 房 壓異舒

7、吉與多巴酚丁胺合用治療急性心力衰竭Verma SP et al., J Cardiol Pharmacol, 7; 943-7, 1985每搏輸出量 (ml/m)454035014182226異舒吉多巴酚丁胺Control*肺動脈鍥壓(mmHg)* p 0.01多巴酚丁胺合用異舒吉，既使每搏輸出量顯著增加，又使肺動脈鍥壓明顯下降異舒吉使平均動脈壓降低，心輸出量增加，而不影響心率HR：心率；MBP：平均動脈壓；CI：心臟指數(shù)；RA:平均右房壓；SVI：心搏指數(shù)異舒吉對AMI和PAWP升高患者的療效異舒吉顯著降低心臟前后負荷，減少肺動脈鍥壓，改善心肌缺血異舒吉對AMI和PAWP升高患者的療效MPA

8、：平均肺動脈壓；PAW：平均肺動脈鍥壓；SVR：外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；SWI：做功指數(shù)靜脈硝酸酯-劑量的調(diào)整對于急性心力衰竭的患者*：- 靜脈給藥： 二硝酸異山梨酯(ISDN)： 1-10mg/h，1mg/h起步，可逐步增加劑量至療效滿意 個別病例可高達50mg/h治療可持續(xù)3天(有時可更長) 硝酸甘油(GTN)：20g/min起步，可增加至200g/min 直至療效滿意-口腔黏膜或者吸入給藥 硝酸甘油(GTN)：400g/噴；間隔5-10分鐘 二硝酸異山梨酯(ISDN)：1-3mg * * ESC Guidelines 2005 靜脈硝酸酯-劑量的調(diào)整對于急性心力衰竭的患者*：-

9、 如果收縮壓降低至90-100mmHg時，須減少劑量- 如果血壓繼續(xù)下降，須停止用藥 - 但臨床應保證用藥后平均動脈壓下降10mmHg* * ESC Guidelines 2005 異 舒 吉 的 劑 量1)冠脈內(nèi)注射劑量 ： 2mg/次冠脈內(nèi)注射。主要用于PTCA或冠脈造影時 預防及治療冠脈痙攣2)靜脈內(nèi)推注劑量 ： 1020mg/次。主要用于處理急性心源性肺水腫時 開始時應用一次推注，劑量可根據(jù)病人的病情和體重調(diào)整 然后靜脈點滴610mg/h3)靜脈滴注的劑量： 初始劑量可以從2mg/h開始，然后根據(jù)病情需要 每隔20分鐘遞增2mg/h，直至達到最佳治療效果硝酸甘油靜脈應用注意點如左室充盈

10、壓或毛細血管楔較低或正常時可以5g/分作為起始劑量，如需要可每3-5分鐘以5g/分增加滴速，如20g/分尚未見效，可以大劑量10-20g/分增速但規(guī)定最大滴速應使最大血壓下降20%，心率最大增加應10%基線值，或最大輸注速率應40g/分硝酸酯(Nitrates)與硝普鈉(Nitroprusside)*NitratesNitroprusside急性心衰ClassI recommendation level of evidence B Class I recommendation level of evidence C 主要副作用低血壓，頭疼低血壓，氰化物和硫氰酸鹽 對于ACS引起的AHF，由于硝

11、普鈉可以造成冠狀動脈竊血綜合征而首選硝酸酯類* ESC Guidelines 2005 硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉 Isoket iv. ）珠海許瓦茲 規(guī)格: 10mg/10ml批號：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸異山梨酯注射劑（愛倍注射液）山東齊魯 規(guī)格: 10mg/10ml,5mg/5ml批號：01010112/00070272/01020102/01010121 單硝酸異山梨酯注射劑（魯南欣康注射液） 山東魯南 規(guī)格: 20mg/5ml批號000532/000910/001111/010310三種硝酸酯靜脈注射液的質(zhì)量分析中國新藥與臨床雜志，2002

12、；21：595598異舒吉魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595598異舒吉0.5ml愛倍 0.5ml魯南欣康 0.5ml5% Glucose4.5ml*260528 4930.9% NaCl4.5ml*286 543 510 *250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg 10倍稀釋后靜脈注射液的滲透壓中國新藥與臨床雜志，2002；21：595598異舒吉愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg) 28931912930助溶劑(丙二醇)未檢出 24-28%17-22%中國新藥與臨床雜志，2002；21：595598不同硝酸酯針劑的質(zhì)量比較滲透壓與助溶劑比較 高滲透壓 乳酸性酸中毒 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制 溶血 降低肝素的活性助溶劑丙二醇的不良反應 影響人體正常滲透壓 注射部位靜脈炎 操作煩瑣,必須稀釋給藥 難以控制輸液量丙二醇升高滲透壓可導致丙二醇的弊端還有主要經(jīng)腎臟代謝，即使腎功正常者也可能出現(xiàn)體內(nèi)丙二醇儲留，對腎功不全患者危險性更大研究表明，當丙二醇加入GTN中后，會與肝素相互作用使后者失去抗凝特性（Colal.,1985），所以含有丙二醇的制劑不能與肝素一同使用常與阻滯劑合用,療效優(yōu)于單用藥每天用藥應有68小時間歇時間,以減少或消除耐受性劑量應個體化,個別病例可用至100mg200mg/d禁忌與