兒科遺傳代謝病培訓(xùn)教學(xué)課件

1、遺傳代謝病(Inborn errors of metabolism,IEM)遺傳代謝病概念 機(jī)體在新陳代謝途徑中，一些由多肽和/或蛋白組成的酶、受體、載體和膜通道等參與，當(dāng)編碼這些蛋白的基因發(fā)生突變，不能合成或合成無(wú)/低活性的多肽或蛋白產(chǎn)物時(shí)，代謝中斷出現(xiàn)臨床癥狀的一大類疾病。遺傳代謝病特征 1.底物儲(chǔ)積 2.產(chǎn)物缺乏 3.旁路代謝途徑開放-代謝產(chǎn)物 導(dǎo)致各種非特異性的代謝缺陷性綜合征。 正常生命活動(dòng)情況下：底物 酶（催化劑） 產(chǎn)物 （反應(yīng)物） （生成物） 異常情況下：ABCaEA遺傳代謝病理生理生成不需要的產(chǎn)物正常新陳代謝中斷遺傳代謝病所需代謝產(chǎn)物缺乏底物蓄積遺傳代謝病的類型氨基酸病PKU、

2、酪氨酸血癥脂肪酸氧化缺陷-肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙糖代謝病-糖原儲(chǔ)積病核酸、嘌呤代謝障礙-著色性干皮病金屬代謝障礙-肝豆?fàn)詈俗冃匀苊阁w儲(chǔ)積病-粘多糖病氨基酸代謝障礙氨基酸代謝障礙(也被稱為氨基酸病)是由氨基酸代謝途徑中的某種缺陷引起的。當(dāng)氨基酸在血漿中異常蓄積時(shí)稱為氨基酸血癥，當(dāng)氨基酸在尿液中異常排泄時(shí)稱為氨基酸尿癥。癥狀，通常是由不能被代謝的物質(zhì)蓄積而引起的。氨基酸代謝障礙的實(shí)例包括楓糖尿病和苯丙酮尿癥。 氨基酸代謝障礙氨基酸對(duì)于多種化合物的合成很重要，包括結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)、肽類激素，以及代謝途徑產(chǎn)生能量的過程所需的酶。20種氨基酸中有11種可在體內(nèi)合成，其余9種則不能。這9種不能在體內(nèi)合成的氨基酸被稱為“必

3、需氨基酸”；來(lái)源完全取決于膳食攝入。氨基酸代謝障礙特點(diǎn)最初狀況良好、但在蛋白質(zhì)喂養(yǎng)一段時(shí)間后出現(xiàn)急性癥狀(代謝失代償伴喂養(yǎng)困難及嗜睡)的新生兒中。不及時(shí)識(shí)別并迅速處理，這些癥狀則可能進(jìn)展為腦病、昏迷或死亡。在年長(zhǎng)兒，常會(huì)出現(xiàn)發(fā)育遲緩或倒退。很多氨基酸代謝障礙可通過采用串聯(lián)質(zhì)譜法在新生兒篩查檢測(cè)出來(lái)。苯丙酮尿癥( Phenylketonuria ，PKU )氨基酸代謝障礙病 常染色體隱性遺傳 發(fā)病率： 我國(guó)：1/11000 國(guó)外：1/6000 -25000 苯丙酮尿癥病 因 由于肝臟酶缺乏或不足 苯丙氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸及代謝產(chǎn)物相關(guān)主題詞苯丙氨酸 (Phenylalanine，Phe) 酪氨

4、酸 (Tyrosine )苯丙氨酸羥化酶 (Phenylalanine hydroxylase ，PAH)苯丙酮酸（phenylpyruvic acid）四氫生物呤（BH4）二氫生物蝶呤還原酶 （DHPR）苯丙酮酸 多 巴 苯乙酸 苯乳酸黑色素 多巴胺腎上腺素 去甲腎上腺素酪氨酸苯丙氨酸羥化酶（PAH）四氫生物蝶呤（PAH輔酶） 苯丙氨酸發(fā)病機(jī)理 （經(jīng)典型）-PAH缺乏尿排出臨床癥狀產(chǎn)生的機(jī)制高Phe血癥，當(dāng)濃度腎閾值時(shí)，由尿排出苯丙酮尿因酪氨酸生成減少及過量Phe抑制酪氨酸羥化酶，使酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏販p少。Phe 20倍，影響色氨酸及酪氨酸代謝，代謝產(chǎn)物積蓄在血液和腦脊液中，對(duì)酶抑制，多種神

5、經(jīng)介質(zhì)的合成受阻 四氫生物蝶呤是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等芳香化酶的輔酶。發(fā)病機(jī)理 （非典型）-BH4缺乏苯丙酮酸 多 巴 苯乙酸 苯乳酸腎上腺素 去甲腎上腺素酪氨酸苯丙氨酸羥化酶（PAH）四氫生物蝶呤（PAH輔酶）苯丙氨酸黑色素 多巴胺鳥苷三磷酸(GPT) 三磷酸二氫新蝶呤6-丙酮酰四氫蝶呤四氫生物呤（BH4） 二氫生物蝶呤鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶6丙酮酰四氫蝶呤合成酶二氫生物蝶 呤還原酶 DHPR四氫生物呤（BH4）代謝途徑遺傳學(xué)基礎(chǔ)PHA的基因位于12染色體長(zhǎng)臂上（12q24.1），基因全長(zhǎng)90kb遺傳學(xué)基礎(chǔ)臨床表現(xiàn)(1) 出生時(shí)正常，36月出現(xiàn)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 （智力低下） 皮膚改變 特殊

6、氣味題：pku患者最突出的臨床表現(xiàn)：（驚厥、智力低下、肌張力高、毛發(fā)改變、尿汗鼠尿味）臨床表現(xiàn)(1) 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： 智力低下行為異常：多動(dòng)、興奮、孤僻癲癇 肌張力高 臨床表現(xiàn)(1)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： 臨床表現(xiàn)(1)皮膚改變：皮膚白皙頭發(fā)變黃皮膚濕疹臨床表現(xiàn)(1) 特殊氣味：汗液及尿液有鼠尿味 臨床表現(xiàn)(2) 典型和非典型癥狀 非典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出， 進(jìn)行性加重。成年P(guān)KU患者實(shí)驗(yàn)室檢查 （ 1 ） 1 尿三氯化鐵試驗(yàn)-綠色 2，4，二硝基苯肼試驗(yàn)-黃色 嬰兒篩查法 2. Guthrie抑制試驗(yàn)（過去） 新生兒篩查法 實(shí)驗(yàn)室檢查 （2） 3.血苯丙氨酸濃度測(cè)定： 確診依據(jù) 正常：2mg/dl（

7、120umol/L),目前用于新生兒篩查：出生37d采集足跟血送檢實(shí)驗(yàn)室檢查 （3）4.尿蝶呤分析：鑒別BH4缺乏， BH4缺乏時(shí)尿中新蝶呤增加，而生物蝶呤降低。 實(shí)驗(yàn)室檢查 （4） 5.酶學(xué)診斷：DHPR分析，臨床少用 6.基因診斷：DNA分析 產(chǎn)前診斷診 斷 1.臨床癥狀： 2.實(shí)驗(yàn)室檢查：新生兒篩查 1. 飲食控制 原則：低苯丙氨酸飲食 方法： (1) 需要量:限制苯丙氨酸攝入，給予正常生長(zhǎng)發(fā)育所需苯丙氨酸 （2） 定期測(cè)濃度，維持血苯丙氨酸0.120.36mmol/L （3） 終止飲食治療年齡: 持續(xù)到青春期后治療 （1）治療 （1）治療 （1） 非典型病例(BH4缺乏型PKU)： 加

8、用 四氫生物蝶呤 5-羥色胺 左旋多巴等治 療（2）PKU為少數(shù)可治療遺傳代謝病之一，年齡越小，效果越好，生后三周內(nèi)治療可有正常智力 1.男，4歲，因智力發(fā)育落后就診，頭發(fā)呈金黃色，皮膚白皙，是有抽搐，無(wú)發(fā)熱，無(wú)腹瀉，為協(xié)助診斷，應(yīng)首選：A.腦電圖B. Guthrie試驗(yàn)C.尿三氯化鐵試驗(yàn)D.尿蝶呤分析E.血鈣、磷檢查試 題1 1.男，4歲，因智力發(fā)育落后就診，頭發(fā)呈金黃色，皮膚白皙，是有抽搐，無(wú)發(fā)熱，無(wú)腹瀉，為協(xié)助診斷，應(yīng)首選：A.腦電圖B. Guthrie試驗(yàn)C.尿三氯化鐵試驗(yàn)D.尿蝶呤分析E.血鈣、磷檢查試 題1 1.鑒別非典型PKU，需進(jìn)行：A. Guthrie試驗(yàn)B. 尿蝶呤分析C. 尿三氯化鐵試驗(yàn)D. 尿有機(jī)酸分析E. 尿2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)試 題2 1.鑒別非典型PKU，需進(jìn)行：A. G