兒童的藥物性肝損傷

1、兒童的藥物性肝損傷謝新寶 王建設(shè)與成人一樣，兒童藥物性肝損傷（ DILI ）的診斷也相當(dāng)復(fù)雜，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方法， 需要排除其他原因?qū)е碌母螕p傷并根據(jù)患者在應(yīng)用和停用可疑藥物時(shí)的臨床表現(xiàn)作出判斷。 嬰兒和兒童對(duì)肝毒性藥物的敏感程度與成人不同， 在某些情況下， 兒童中藥物代謝途徑發(fā)育尚未成熟會(huì)延緩有毒藥物的降解，從而更易發(fā)生肝毒性； 另外一些情況下， 兒童中藥物代謝途徑發(fā)育尚未成熟會(huì)抑制有毒代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而較少發(fā)生肝毒性。發(fā)育藥理學(xué)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的變化可顯著影響機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)。美國(guó)兒科學(xué)之父 AbrahamJacobi 早在十九世紀(jì) 80 年代就認(rèn)識(shí)到應(yīng)根據(jù)年齡調(diào)整藥物用量， 他說(shuō)：

2、“兒科所針對(duì)的不是成人的縮影，同樣疾病不是簡(jiǎn)單地縮小體積相應(yīng)減少劑量，兒童有其自身獨(dú)立的用藥范圍和閾值” 。考慮到生命早期獨(dú)特的藥效學(xué)和藥物反應(yīng)，成人的研究并不總適用于兒童。 發(fā)育藥理學(xué)的原則應(yīng)該應(yīng)用于我們臨床治療決策中，以往決定兒童用藥劑量的方法并不可靠， 有可能使不安全和無(wú)效的藥物治療應(yīng)用于兒童。兒童 DILI 特點(diǎn)兒童 DILI 相對(duì)少見(jiàn)，且大多肝損傷輕微， 一旦停用相應(yīng)藥物多可自然恢復(fù)。但仍有不少藥物可導(dǎo)致急性肝衰竭，如對(duì)乙酰氨基酚。 DILI 機(jī)制部分是兒童特有的因素，包括（ 1）藥物代謝機(jī)制發(fā)育不成熟（ 2）同時(shí)應(yīng)用多種藥物（ 3）基因多態(tài)性（ 4）“特殊的”兒童疾病及兒童自身因素

3、，如飲食、環(huán)境、反復(fù)病毒感染等。兒童帶給我們的教益兒童疾病的特殊性為我們提供了更好地認(rèn)識(shí)了 DILI 機(jī)制的獨(dú)特機(jī)會(huì)，如有關(guān)線粒體病變的先天缺陷（電子轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷和 / 或 氧化缺陷）可提供深入地認(rèn)識(shí)藥物誘導(dǎo)線粒體肝損傷的視角。 同樣地，毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷使人們認(rèn)識(shí)了一些少見(jiàn)的遺傳病，也拓展了對(duì) DILI 的機(jī)制的認(rèn)識(shí)。 包括對(duì) DILI 的遺傳易感性和分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，如致膽汁淤積藥物和雌激素代謝物能抑制毛細(xì)膽管膽鹽外運(yùn)泵（ BSEP）調(diào)節(jié)的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)從而導(dǎo)致 DILI 的發(fā)生。UNOS 資料器官共享網(wǎng)（ UNOS）中 1990 至 2002 年肝移植資料表明，兒童DILI 致急性肝衰竭 (ALF)

4、 行肝移植者占 15，共 41 例，可疑藥物分別是對(duì)乙酰氨基酚（ 15 例）、丙戊酸鈉（ 8 例）、丙基硫氧嘧啶（ 4 例）。評(píng)價(jià)與丙戊酸鈉有關(guān)的兒童急性肝衰竭時(shí)應(yīng)注意是否有潛在的線粒體肝病。自 PALF研究組資料兒童急性肝衰竭（ PALF）研究組的資料顯示， 348 例兒童急性肝衰竭病因中對(duì)乙酰氨基酚所導(dǎo)致的急性肝衰竭占 14，其他藥物性急性肝衰竭占 5。但該組患兒 49的 ALF原因不能確定，其中可能包括未被診斷的 DILI 。非對(duì)乙酰氨基酚相關(guān) ALF僅見(jiàn)于年長(zhǎng)兒。 不同亞組患者的預(yù)后不同， 20非對(duì)乙酰氨基酚相關(guān) ALF患兒死亡或進(jìn)行肝移植， 但均未表現(xiàn)出肝性腦病的癥狀。 盡管急性肝衰

5、竭罕見(jiàn)，但接受精神鎮(zhèn)靜藥物的患兒藥物相關(guān)的肝損傷相對(duì)常見(jiàn)。DILI 協(xié)作網(wǎng)研究資料DILI 協(xié)作網(wǎng)約積累了 450 例患者， 18 歲以下 25 例。10 歲以下 9 例（其中 6 例為女孩），均無(wú)其他肝病基礎(chǔ)。其中 8 例患者僅用過(guò)一種藥物：異煙肼 3 例，阿奇霉素、阿莫西林、鹽酸 atomexitine 、丙戊酸鈉、甲基多巴各 1 例。 1 例患者接受過(guò)三種藥物治療，包括苯妥英、左氧氟沙星、苯巴比妥。 8 例為肝細(xì)胞損傷型， 1 例為膽汁淤積性型。值得注意的是 8 例肝細(xì)胞損傷型患兒中 4 例 ANA陽(yáng)性，且專家認(rèn)為 3 例可以明確診斷 DILI ，4 例高度懷疑 DILI ，2 例為可疑

6、 DILI 。結(jié)論兒童 DILI 亟待統(tǒng)一定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)、命名及評(píng)估病因?qū)W的方法，并應(yīng)把兒童特殊的發(fā)育藥理學(xué)及年齡相關(guān)的特異質(zhì)統(tǒng)籌考慮。醫(yī)學(xué)參考報(bào)肝臟學(xué)頻道版權(quán)遇到失意傷心事，多想有一個(gè)懂你的人來(lái)指點(diǎn)迷津，因他懂你，會(huì)以我心，換你心，站在你的位置上思慮，為你排優(yōu)解難。一個(gè)人，來(lái)這世間，必須懂得一些人情事理，才能不斷成長(zhǎng)。就像躬耕于隴畝的農(nóng)人，必須懂得土地與種子的情懷，才能有所收獲。一個(gè)女子，一生所求，莫過(guò)于找到一個(gè)懂她的人，執(zhí)手白頭，相伴終老。即使蘆花暖鞋，菊花枕頭，也覺(jué)溫暖；即使粗食布衣，陋室簡(jiǎn)靜，也覺(jué)舒適，一句“懂你 ”,叫人無(wú)怨無(wú)悔，愿以自己的一生來(lái)交付。懂得是彼此的欣賞，是靈魂的輕喚，是惺惺相惜，是愛(ài)，是暖，是彼此的融化；是走一段很遠(yuǎn)的路，驀然回首卻發(fā)現(xiàn)，我依然在你的視線里；是回眸相視一笑的無(wú)言；是一條偏僻幽靜的小路，不顯山，不露水，路邊長(zhǎng)滿你喜愛(ài)的花草，靜默無(wú)語(yǔ)卻馨香盈懷，而路的盡頭，便是通達(dá)你心靈的小屋瑟瑟嚴(yán)冬，窗外雪飄，絮絮自語(yǔ)說(shuō)了這多，你可懂我了嗎？若你知曉，無(wú)需說(shuō)話，只報(bào)一聲心